Nesteroidní antirevmatika Léčba revmatických onemocnění FT neuropatické bolesti Tomáš Doležal Ústav farmakologie 2. LF UK

opioidy – silné, slabé neopioidní (COX-inhibitory) NSA paracetamol tzv. adjuvancia (neuropatická bolest)

BOLEST NOCICEPTIVNÍ zánětlivá traumatická ischemická NEUROPATICKÁ NÁDOROVÁ COX-inhibitory analgetika-antipyretika opioidy antidepresiva antiepileptika antiarytmika opioidy lokální anestetika kapsaicin

Klasifikace bolesti Nociceptivní – sec. Zánětlivá – sec. – h. –Plastické změny, centrální senzitizace –Pravděpodobně ji již nemůžeme považovat za čistě nociceptivní Neuropatická – dny-měsíce Dysfunkční –IBS, fibromyalgië, tenzní bolesti hlavy b,k

Protizánětlivý účinek Analgetický účinek GIT toxicita Nefrotoxicita Kyselina arachidonová Cyklooxygenáza Prostaglandiny NSAID: X Zánětlivá reakce a bolest Podpora ledvinných a destičkových funkcí Ochrana žaludeční sliznice { Shorrock CJ et al. Am J Med 1988;84 (Suppl): Mechanismus účinku NSAID

Rozdíly mezi NSA  farmakodynamické  COX-selektivita  farmakokinetické  rychlost nástupů, délka trvání  účinnost/indikace  akutní/chronická bolest, revmatologická indikace  bezpečnost (GIT, KV)  cena

Klasifikace NSAID = inhibitorů COX COX-1 selektivní –nízké dávky ASA COX-neselektivní (smíšené) –piroxicam –naproxen –indomethacin –ibuprofen COX-2 preferenční –( 6-MNA ) –( etodolac ) –meloxicam –nimesulid COX-2 selektivní –celecoxib –rofecoxib COX-2/COX-1 0,3-12 0,4-9,5 0, ,1 0,7-3,6 0,1 0,08-0,09 0,08-0,2 0,007 0,004

SELEKTIVITA ke COX-2/1 Podle Warner 1999

9 Koncepce COX-1 / COX-2 Glukokortikoidy (snížení exprese mRNA) Kyselina arachidonová COX-1(Konstitutivní) COX-2(Indukovatelná) ŽaludekStřevoLedvinyTrombocyty Místo zánětu: n Makrofágy n Synoviocyty n Endotelie (–) (–) NSAID

NSA, ?paracetamol NSA, opioidy opioidy ? paracetamol Mechanismus účinku analgetik

Prostaglandiny a bolest Periferně –PGE 2 …………………….. hyperalgesie –anti PGE 2 -Ab ruší tento úč. na periferii Centrálně –postsynaptický mechanismus zvýšené vyplavování NMDA, SP inhibice glycinergní transmise SENZITIZACE: periferní x centrální –….hyperalgesie, alodynie

nežádoucí účinky NSA dominuje NSA gastropatie Užívání NSA % trpí dyspepsií 1 rok léčby….13/1000 (RA) a 7,3/1000 (OA) pacientů min. jednu GI závažnou příhodu (PUB) USA….každoročně hospitalizováno pacientů s NSA gastropatií (náklady 2 mld USD) … zemře osob Srovnatelný počet zemře v USA na AIDS ! V ČR (extrapolace)… hospitalizací a 800 úmrtí

J M Seager, C J Hawkey, BMJ, 2001;323: Hospitalizace pro nežádoucí účinky způsobené NSA:

Renální postižení po NSA ve věkových skupinách Dieppe

Rizikové faktory pro vznik gastropatie z NSA Vředová choroba v anamnéze (i rodinné) Věk nad 65 let Současná terapie: KAS (antiagregační terapie), kortikoidy, antikoagulancii NSA užívané ve vysokých dávkách Krvácení do horní části GIT v anamnéze Přítomnost Helicobacter pylori Nespecifické střevní záněty Kouření, alkoholismus

Riendeau: JPET 2001 podobně také Patrignani 2002 poměr COX-1/COX-2 selektivity vybraných NSA test z plné lidské krve (human whole-blood assay)

osud koxibů rofecoxib studie VIGOR….2001: 4x více IM > naproxen studie APROVe u FAP, po 18 měsících; 2x vyšší riziko trombotických příhod (IM, CMP) vs. placebo valdecoxib jaro 2005 – kožní NÚ, ? kardiotoxicita - stažen etoricoxib v ČR niky neuveden – studie MEDAL parecoxib jediný parenterální koxib, krátkodobá aplikace celecoxib poslední „mohykán“; ? selektivita

studie VIGOR 8076 pacientů; 9 měsíců komplikace vředů (perforace, krvácení, obstrukce) 0,6 vs. 1,4 / 100 pacientoroků; RR=0,4 (p=0,005) výskyt IM: 0,1 (naproxen) – 0,4 (rof) KV mortalita – stejná ! neužívali aspirin ! IM ve studii CLASS: 0,3% (cel i NSA) !

naproxen = kardioprotektivní ? Solomon 2002 case-control studie = retrospektivní

COX-1/2 v KV systému Hinz 2002

Whelton 2001, 2002; 6-týdenní studie, pacienti s OA > 65 let

preferenční COX-2 inhibitory v ČR Rychlost nástupu účinku –nimesulid……………do 30 min (t-max=1-3 h) –meloxikam………….do 90 min (t-max=4-11 h) Biologický poločas nimesulid…………..4-6 hod…….2x denně Meloxicam…………15-20 hod …1x denně ………..použití u akutních vs. chronických bolestí !!!!

gastrointestinální riziko (věk, anamnéza vředu, antikoagulancia, kortikosteroidy) - + Neselektivní NSA COX-2 nebo neselektivní NSA + PPI Neselektivní NSA + aspirin NSA (sel/nesel) + aspirin + PPI kardiovaskulární riziko (anamnéza IM, AP, CMP, TIA, bypass) - +

Akutní vs. chronická bolest  rozdílné požadavky na farmakokinetiku  AKUTNÍ rychlý nástup účinku...on demand... T-max  CHRONICKÁ dlouhé působení... podle hodin (around the clock)... T 1/2

FARMAKOKINETIKA

Akutní vs. Chronická bolest Rozdílné požadavky na farmakokinetiku AKUTNÍ rychlý nástup účinku...on demand... T-max CHRONICKÁ dlouhé působení... podle hodin (around the clock)... T 1/2

farmakokinetika ideálního analgetika k terapii akutní bolesti rychlá absorpce a vysoká biologická dostupnost nízký efekt prvního průchodu játry (first-pass effect) rychlý nástup účinku (krátký t max ) dobrá distribuce do periferních tkání a CNS nízký potenciál lékových interakcí…..kombinace

farmakokinetika ideálního analgetika k terapii akutní bolesti rychlá absorpce a vysoká biologická dostupnost nízký efekt prvního průchodu játry (first pass) rychlý nástup účinku (krátký t max ) dobrá distribuce do periferních tkání a CNS nízký potenciál lékových interakcí…..kombinace

Rychlost nástupu účinku Lékové formy: –efervescentní tablety, beta-cyklodextrin piroxicam Stereoizomery –dexketoprofen, dexibuprofen Soli –dexketoprofen tromethamol, ibuprofen arginat, ibuprofen lysinat, diclofenac K+ Kombinace –+ kofein (paracetamol, ibuprofen) –+ bikarbonát (paracetamol) –+ guaifenesin

NSA podle délky biol. poločasu KRÁTKÝ (  5 hodin) x denně –Aspirin, ibuprofen, diclofenak, indomethacin, flurbiprofen, kys. Tiaprofenová STŘEDNÍ (5-15 hodin) x denně –Nimesulid, naproxen, celecoxib, –Diclofenak DUO DLOUHÝ (> 15 hodin) x denně –Piroxixam, meloxicam, nabumeton, oxaprozin, rofecoxib –Diclofenak DR, Profenid SR

multimodální analgesie NSA + slabé opioidy …fixní komb. – (paracetamol + kodein, + tramadol, ibuprofen + oxycodon, …) NSA + silné opiody – „sparing effect“ – pooperační bolest NSA + NMDA antag. (ketamin, memantin) NSA + gabapentin u pooperační bolesti

Mortalita spojená s krátkodobým podáváním neopioidních analgetik Andrade 1998

roční mortalita standardizovaná na 1 mil. obyvatel Andrade 1998

NNT (terapie NSA > 2 měsíce = 1960 ( )

Řešení NSA gastropatie použití paracetamolu nebo paracetamol + kodein, tramadolu COX-2 specifické léky (koxiby-!renální, kardiovaskulární účinky, rychlost nástupu úč., kožní reakce) klasické NSA + IPP (omeprazol) lokální aplikace NSA

Nejčastější omyly při použití analgetik - I kodein a tramadol jsou silná analgetika –jsou slabší než NSA a paracetamol v analgetické dávce morfin 2 mg iv je dostatečná dávka –bolusová dávka by měla být 0,05-0,1 mg/kg krátkodobé použití opioidů vede ke vzniku závislosti –Boston pacientů…..jen 4 později závislost parenterální, příp. rektální aplikace NSA je méně gastrotoxická –! především systémový účinek NSA jsou analgeticky účinnější než paracetamol –4000 mg PAR = 1200 mg IBU

Nejčastější omyly při použití analgetik - II analgetický účinek NSA roste s dávkou –NSA mají stropový analgetický účinek………….protizánětlivé inhibitory COX-2 jsou analgeticky účinnější než neselektivní COX –jsou srovnatelné a mají pomalejší nástup účinku

hlavní zásady FT akutní bolesti individuální rozdílnost v účinnosti a bezpečnosti… anamnéza, brzká kontrola dostatečně silné analgetikum v dostatečné dávce přednost rychlému nástupu účinku pozor na některé mýty … riziko závislosti na opioátech při krátkodobé aplikaci, toxicita kombinací zásadní používání podle potřeby vs. chronické bolesti

P ODLE KLASIFIKACE BOLESTI

neuropatická bolest „bolest vyvolaná poškozením nebo dysfunkcí senzorických drah na periferii nebo v centrálním nervovém systému“

prevalence neuropatické bolesti Diabetická neuropatie – % diabetiků vyvine neuropatickou bolest Postherpetická neuralgie – prevalence PHN v jedné studii – 3,6 % u starších pacientů CMP – až 8% má centrální neuropatickou bolest Low-back pain – často neuropatická složka, radikulární bolest u 1,5 – 4,3 % populace Častý výskyt post-chirurgické bolesti, traumata nervů, aj. C. Woolf – IASP Sydney 2005 : „Neuropatická bolest je neurodegenerativní onemocnění“

46 Prevalence neuropatické bolesti v Evropě n= – telefonicky + lékař Patients with axial back pain with a neuropathic component included in the survey Data on file. Pfizer Inc. Neuropathic Pain Patient Flow Survey 7.5% 6.4% 6.0% 7.7%

LÉČBA NEUROPATICKÉ BOLESTI TCA (amytriptylin)  SNRI (venlafaxin, duloxetin) DNRI (bupropion) CBZ, PHT  gabapentin, pregabalin Morfin  oxycodon, tramadol ANTIDEPRESIVAANTIEPILEPTIKA OPIOIDY Lokální farmaka

Mechanismy účinku léčiv v terapii neuropatické bolesti podle Beydoun 2003 MÍCHA mozek descendentní inhibice NA/5-HT opioidní rec. TCA, SSRI, SNRI tramadol opioidy centrální senzitizace Ca 2+ : GBP, PGB, LTG, LVT NMDA: ketamin, dextromethorphan periferní senzitizace Na + : CBZ, PHT, TPM, LTG lidocain, mexiletin TCA

venlafaxin, bupropion venlafaxin….. Rowbotham 2004 –diabetická neuropatie, 6-týdnů, n=244, NNT = 4,5 bupropion……… Semenchuk 2001 různé neuropatie, n=41, 6 týdnů, vs. placebo NNT = 1,6 ?!

duloxetin – SNRI –studie u diabetické neuropatie –12-týdenní, n=457 Goldstein – PAIN 2005

NMDA antagonisté … smíšené výsledky Ketamin –silný NMDA blokátor –vysoký výskyt NÚ –možnost lokální aplikace Dextrometorfan –… + diabetická, posttraumatická neuropatie –… - trigeminální neuropatie Memantin –jen malé klinické studie se smíšenými výsledky

KALCIOVÉ KANÁLY V CNS Zadní rohy míšní – vyplavení neurotransmiterů (glu, sP) v první synapsi dráhy bolesti Gabapentin, pregabalin Ziconotid, leconotid – blokáda N-typu Ca2+ kanálů

53 I II III IV  11 Extracelulární prostor II-III  22 Pregabalin Pregabalin se váže na  2 -  podjednotku napětím řízených kalciových kanálů  Cytoplasma Arikkath and Campbell. Curr Opin Neurobiol. 2003;(3): Lipidová dvojvrstva vazba 3-10 x silnější > gabapentin

54 Pregabalin moduluje hyperexcitované neurony *Does not affect Ca ++ influx in normal neurons

Morfin + gabapentin gabapentin + morfin u diabetické neuropatie a postherpetické neuralgie n=57; cross-over design; 5-týdenní sledování Gilron – NEJM 2005

klasifikace farmak k terapii neuropatické bolesti membrány – stabilizující léčiva –antiepileptika carbamazepin, fenytoin, valproát –antiarytmika lidocain, mexiletin  inhibice v zadních rozích –antiepileptika clonazepam, gabapentin –antidepresiva amitriptylin, imipramin, fluoxetin –GABA-B agonisté…..baclofen

léky v terapii neuropatické bolesti léky 1. volby –antidepresiva –antiepileptika –opioidy –lokální léčiva (lidokainové náplasti) –Rowbotham 2000

TCA první léčiva s evidence (RCT) u neuropatické bolesti vs. SSRI: –diabetická neuropatie: imipramin > paroxetin –postherpetická neuralgie: AMI > zimelidin –!? venlafaxin, nefazodon – kombinované ovlivnění NA + 5-HT + blokáda Na+ kanálů a NMDA rec. ??? + sympatolytické účinky

TCA - NÚ –anticholinergní NÚ: sucho v ústech, zácpa –kognitivní fce !, sedace, ortostatická hypotenze –převodní poruchy – QT interval ! –sexuální dysfunkce –! suicidální chování - předávkování

AED, antiarytmika podobný mechanismus u neuropat. bolesti –blokáda Na+ kanálů (lidocain, mexiletin) –procain … zmiňován od 50. let v terapii neuropat. bolesti carbamazepin – nejúčinnější lék u neuralgie trigeminu, účinný u diabetické neuropatie, neúčinný u postherpetické neuralgie a centrální bolesti blokátory Na+ (CBZ, VLP, LTG) vs. non- blokátory Na+ (TPM, GBP)

8% K APSAICIN (QUTENZA) Agonista vaniloidních TRPV1 receptorů – desenzitizace Postherpetická neuropatie, HIV neuropatie Výhoda aplikace 1x za 3 měsíce Nízký výskyt systémových NÚ Možnost kombinované terapie

ÚČINNOST KAPSAICINU 8% Klinické studie fáze III (Backonja 2009) 44% respondérů (min. 30% pokles v NPRS)

5% LIDOKAIN (VERSATIS) FDA registrace již v roce 1999 Patologická exprese periferních Na+ kanálů jako podklad pro hyperalgesii a alodynii Lidokain je blokátorem těchto kanálů Postherpetická neuropatie, (diabetická neuropatie) Head-to-head studie vs. Pregabalin – Respondéři (min 2-stupňový pokles): 66,4 vs. 61,5% Zlepšení kvality života u 2/3 pacientů

BUDOUCNOST (…DOUFEJME, ŽE BLÍZKÁ) Kanabinoidní systém – CB – 1 receptory – neurony – CNS i periferie – CB – 2 receptory – imunitní buňky, mikroglie, keratinocyty – analgesie v mnoha modelech neuropatické bolesti po perifererní i centrální aplikaci (anandamid – AEA) – dalším cílem FAAH NGF (Nerve Growth Factor) – Antagonizace monoklonálními protilátkami – Tanezumab (Pfizer) – low back pain – očekáván 2012 Gliové buňky – Při chronických bolestech dochází k aktivaci zej. mikroglie – Ibudilast blokuje uvolnění zánětlivých faktorů (cytokinů)

MODERNÍ LÉČBA V REVMATOLOGII = BIOLOGICKÁ

ANTI TNF- 

INDIKACE Revmatoidní artritida (RA) Juvenilní idiopatická artritida (JIA) Psoriatická artritida (PsA) Ankylozující spondylitida (AS) Psoriáza Crohnova nemoc Ulcerativní kolitida

CONFIDENTIAL DAS28 Remission (Primary Endpoint) and DAS Remission at Week * *P< * 27.8

CONFIDENTIAL DAS28 remission (<2.6 LOCF) over time *   p<0.001; * p=0.002       

25%-75% kvantiles median 5 – 95 % kvantiles REMICADE HUMIRA ENBREL W0W10W22W38W54 Weeks DAS28 score EVALUATION OF TREATMENT EFFICACY: DAS28 SCORE Individual drugs (Remicade, Humira, Enbrel)

ANTI-TNF – ZABRÁNĚNÍ PROGRESE RA

Tuberculosis in ATTRA registry Median time to development of TBC: 18 months Incidence: 5/2269 = 220/ patients / years DrugDiagnosisMTXTime Locali- zacion DeathRTGTSTQuantiferon 1.Remicade RA 3 years Yes 16 months LungNonegat Not done 2.Remicade RA 21 years Yes 8 months Lung + disem Yesnegat Not done 3.Remicade RA 20 years Yes 46 months Lung + disem YesnegatNegat Not done 4.Remicade RA 9 years Yes 15 months LungYesnegatNegat Not done 5.Enbrel RA 34 years yes 6 months LungNonegatNegat Not done