Rizika a následky nepoznané gonadální dysgeneze MUDr Viera Bajčiová, CSc MUDr Z.Onderčová, prof. MUDr J.Štěrba,PhD Klinika dětské onkologie FN a LF MU Brno Sandro Boticelli

Kazuistika - Liduška RA: matka zdravotní sestra, VVCH dělohy (uterus duplex), otec zdravý, 2 sourozenci (bratr a sestra) zdraví OA: pac. z 1. rizikové gravidity pro VVCH matky, porod SC, poporodní adaptace v normě. PMV v normě. Vážněji nemocná nebyla, operace,úrazy 0. SA: studentka 1.ročníku gymnázia GA: primární amenorrhea (16 let), HAK nebere Onkologická anamnéza: - 3 týdny pobolívání v „pravé ledvině“,dysurické potíže - přeléčena s dg IMC - dysurie ustoupila, ale stolice pouze po větší námaze - při kontrole u PLDD zvětšení břicha, odeslána na gynekologii s dg susp.gravidita (dívka styk popírá), primární amenorrhea odhalena až na gynekologii

Vstupní CT vyšetření malé pánve

Klinické stadium, léčebná strategie CT plic: vícečetné metastázy CT mozku: metastáza O vlevo Nádorové markery: AFP beta HCG Ca 125 LDH Genetické vyš. 46,XY – dysgenetické gonády (PGD, Swyer syndrom)Genetické vyš. 46,XY – dysgenetické gonády (PGD, Swyer syndrom) Závěr: smíšený germinální nádor,Závěr: smíšený germinální nádor, IV.kl.st. – vysoké riziko IV.kl.st. – vysoké riziko 14 letá sestra – rovněž amenorrhea, potvrzen karyotyp 46,XY Absolvovala bilat. gonadektomii

CGH nádoru Karyotyp

Zahájena neoadjuvantní CHT dle protokolu AGCT 01P1 Po 3 blocích výrazná regrese velikosti nádoru, plánován operační zákrok

Operace - R0 resekce nádoru - bilat.gonadektomie Pokles nádorových markerů do normy Vymizení mozkových mts Pokračování adjuvantní CHT ( 3 x C-BEP) Reziduální plicní abnormita – operace 02/2008 Histologie – bez nálezu vitálních nádorových buněk 1.CR dosažena 02/2008 Primární nádor Plicní metastáza

3 měsíce od ukončení léčby – protrahovaná trombocytopenie KD – rozvoj MDS Červen 2008 (5 měsíců od ukončení léčby) rozvoj sekundární AML na podkladě MDS – AML M4 dle FAB klasifikace Rezistence na CHT 1.a 2.linie - AIE, FLAG - Daunoxom – FLAG pro relapsy AML - Clofarabine (Evoltra) Progredující počet blastů v KD Exitus OS 18 měsíců trvá 1.CR GCT Karyotyp z kostní dřeně Morfologie blastů v KD

Sexuální diferenciace Sexuální diferenciace Typ /úroveňznak pohlavíčasový vývoj Typ /úroveň znak pohlaví časový vývoj Chromosomální 46 XX = žena fertilizace 46 XY = muž Gonadální vývoj ovarií, varlat 9. – 16. týden gravidity Fenotypický vývoj interních a externích 8. týden gravidity reprodukčních orgánů v závislosti od hormonů Psychosociální vlastní cítění osobnosti od dětství, možná dřív vztah k opačnému pohlaví Poruchy sexuálního vývoje (DSD - disorders of sex development) - celý komplex kongenitálních anomálií - definovány poruchami vývoje chromozomálního, gonadálního nebo anatomického pohlaví

Klasifikace DSD Syndrom Hlavní skupina Podskupina Synonymum Hypervirilizační syndrom Hypervirilizační syndrom (ženský pseudohermafroditizmus – hypervirilizované ženy) CAH deficit CYP19 aromatázy exogenní androgeny Hypovirilizační syndrom Hypovirilizační syndrom (mužský pseudohermafroditizmus – hypovirilizovaní muži) rezistence orgánů na testosteron CAIS sy testikulární feminizace PAIS Reifensteinův syndrom poruchy syntézy testosteronu a dehydrotestosteronu testikulární rezistence na LH a hCG ageneze Leydigových bb. dysgenetický mužský PHP parciální, smíšená GD XO/XY mosaicism mutace WT1, SOX9 Denys-Drash sy, Frasier sy exogenní estrogeny/gestageny Gonadální dysgeneze Gonadální dysgeneze (GD) 47,XXY Klinefelter sy 45,X Turner sy 45,X/46 XY a varianty čistá GD kompletní 46,XY GD kompletní 46,XX GD CAH - kongenitální adrenální hyperplazie PHP - pseudohermafroditizmus CAIS – kompletní androgen insensivity syndrom PAIS – parciální androgen insensivity syndrom

Spektrum germinálních nádorů u DSD gonadoblastom, dysgerminom, smíšený germinální nádor Důležitá role v iniciaci Je širší než se myslelo Incidence neoplast.změn Stupeň závažnosti abnormální gonadální organogenezy Aberaci pohlavních chromozomů Přítomnost testikulární tkáně SRY – funkce onkogenu u DSD Histologické typy nádorů

Riziko vzniku nádoru u různých typů DSD Riziková skupina Onemocnění Riziko nádoru % Doporučený postup Vysoké riziko Vysoké riziko Gonadální dysgeneze(+Y) 15 – 35 gonadektomie Frasier syndrom 60 gonadektomie Denys–Drash syndrom (+Y) 40 gonadektomie PAIS non skrotální 50 gonadektomie Střední riziko Střední riziko Turner syndrom (+Y) 12 gonadektomie GD (+Y) skrotální neznámé biopsie v pubertě PAIS 15 gonadektomie Nízké riziko Nízké riziko CAIS biopsie v pubertě Ovostestikulární DSD 3 gonadektomie Turner syndrom (-Y) 1 žádný Žádné riziko Žádné riziko CAH 0 žádný CAIS = kompletní androgen insensivity syndrom PAIS = parciální androgen insensivity syndrom CAH = kongenitální adrenální hyperplazie

Vlastní soubor 1998 – 03/ (9.3%) Poruchy sexuálního vývoje 1x 45,X 1 x CAIS 1 x 45X/46,XY Věk: Průměrný věk : 14.8 roku Medián (min-max): 16 ( ) Onemocnění: lokalizované 4 pokročilé 5 Outcome: Všechny dívky dosáhly 1.CR Relapsy: 0 OS (měs): 18 až 216, medián 48 Exitus: 2x ( sekundární malignita) Nádory ovaria 96 6 x 46,XY

Swyerův syndrom, 46,XY smíšený germinální nádor ovarii l.sin dysgerminom ovarii l.dx Váha 1330gr

Borderline tumor ovaria Váha 1200 gramů

Ovariální cysta permagnum

Závěry DSD – vzácné vrozené poruchy sexuálního vývoje často klinicky němé a nepoznané až do období puberty pozdní diagnostika, často již s přítomným pokročilým nádorem pediatři věnují větší pozornost příznakům předčasné puberty, příznaky opožděného pohlavního dozrávání se neberou dostatečně vážně primární amenorrhea zůstává neodhalena při preventivní prohlídce v 15 letech nutné pečlivé hodnocení pohlavního dozrávání dle Tannera při operaci nutná bilat. gonadektomie, ale se zachováním dělohy nutná celoživotní hormonální substituce možná gravidita formou IVF s použitím darovaných oocytů nepoznaná gonadální dysgeneze - závažné, někdy až fatální následky pro mladou dívku

Děkuji za pozornost Picasso