Léčba chronických virových hepatitid na infekčním odd.za 2 roky Prim.MUDr.J.Škárek Infekční odd.Jihlava

Základní charakteristiky chron.virových hepatitid I. Zánět onem.jater trvající min.6 měsíců Histol.korelátem-chron.zánětlivě nekrotické změny v játrech Etiolog.agens: viry VHB,VHC,VHD asi i VHG Může být zcela bezpříznaková-průkaz jen pomocí laboratorních metod Někdy únava,ztráta psychické a fyzické výkonnosti,tlaky v obl.jater,dyspeptické obtíže

Základní charakteristiky chronických virových hepatitid II. Při fyzikálním vyš. často zvětšení jater, u pokroč.onemocnění i zvětšení sleziny Průběh i řadu let neměnný,nebo střídání období vzplanutí/akut.exacerbace/ a následného zklidnění/remise/jater.zánětu Ikterus hl. u pokroč.chron.hepatitidy-hl. u dekomp. Ci nebo HCC/koneč.st.jater.onem./

Základní charakteristiky chron.vir.hepatitid III. V biochem.nálezu:dominuje zvýšená aktivita sérových aminotransferáz/ALT, AST a hypergamaglobulinémie/,u pokroč. zvýšená hladina bili,snížená albuminu Změny hematologických parametrů hl. u fibrotizujících chron.hepatitid a hl. u Ci /trombocytopénie,leukopénie,později i anémie,prodloužený protrombinový čas/

Histologická klasifikace chron.hepatitid I. Dle KNODELLA z r.1981 doplněná semikvantitativním hodnocením dle DESMETA v r. 1994/ k čísel.hodnotám slovní popis-vyjádření závažnosti chron.H/ Nejnovější klasifikace dle ISHAKA z r.95 V Knodellově klasifikaci se sčítají všechny komponenty charakt.aktivitu i pokročilost jater.zánětu do jednoho indexu = INDEX HISTOL. AKTIVITY

Histologická klasifikace chronických hepatitid II. V Ishakově klasifikaci je zvlášť hodnocena aktivita – GRADING a zvlášť pokročilost- STADING jater. zánětu Číselné hodnocení zákl.parametrů jater. zánětu je výhodné hl. při sledování účinnosti antivirové terapie v klin.studiích /posouzení histol.zlepšení/

Knodellova histol.klasifikace chron.hepatitid Parametr:HAI/počet bodů/ : 1.periport.a přemosťující nekrózy intralobul.degenerace a fokální nekrózy Portální zánět.infiltrace fibróza 0-4

Desmetova histol.klasifikace chron.hepatitid HAI :Slovní popis chron.hep. 1-3Min.chron.hepatitida 4-8Mírná chron.hepatitida 9-12Střed.chron.hepatitida 13-18Těžká chron.hepatitida

Ishakova klasifikace chron.hepatitid- GRADING Parametr:Skóre Periport. či perisept.“interface“hepatitida /piecemeal nekrózy/ 0-4 Splývající nekróza0-6 Fokální lytická nekróza,apoptóza,fokální z.0-4 Portální zánětlivý infiltrát0-4 Max.možný grading/součet položek/18

Ishakova klasifikace - STADING Bez fibrozy 0 Vazivové rozšíření portál.prostorů bez n. s krátkými vaziv.septy 1 Vaziv.rozšíření většiny portál.prostorů bez n. s krátk.vazivovými septy 2 Vaziv.rozšíření port.prost.s příležitost.portoport. přemostěním 3 Vaziv.rozš.větš.port.prost.s výraz.přemostěním portoportálním i portocentrálním 4 Výraz.přemostění s oj.uzlíky/neúplná Ci/ 5 Cirhóza pravděpodobná nebo jistá 6 Max.možný stading/nejvyšší dosažená hodnota/ 6

Chronická virová hepatitida B V obl. s nízkou prevalencí VHB/včetně ČR/ má jen % pac. s chron. VHB v anam. klinicky manifestní akutní VHB U ostatních je onemocnění diagnostikováno až v chronickém stadiu Průběh může být zcela asymptomatický nebo jen s nespecif.symptomy/únava,mírné tlaky v pr.epig./ Poměrně časté akut.exacerbace chron.VHB se symptomy akut.H/dyspepsie,nechut.,kloubní potíže apod./, v lab.výraz.elevace ALT

Chronická virová hepatitida C I. Onem.se závaž.dlouhodobými dopady Je příčinou 70% chron.hepatitid,40% Ci a 60% HCC V ČR nových případů VHC/rok, asi vyžaduje léčbu Celosvětově nakažena asi 3% populace

Chronická virová hepatitida C II. Vysoká pravděpodobnost přechodu do chronicity 70-90%-dle literatury,dle prospektivních studií mezi uživateli drog 40-50% Většina pac. se z akut.hepatitidy nevyléčí a přejde do chronicity! Spontánní vymizení virové replikace u chron.VHC je krajně nepravděp.-onem.velmi pozvolna progreduje do stadia jater.Ci /během 10-20let Ci u 20% pac. s chron.VHC/

Chronická virová hepatitida C III. Rychlost progrese do Ci ovlivňuje věk, abúzus alkoholu a koinfekce s HBV či HIV HCC vzniká ročně u 1-4% pac. s jater.Ci /u pac.bez Ci je výskyt HCC vyjímečný/ Infekce HCV je obv.diagnostikována až ve stadiu chron.HCV,event. až Ci či HCC Teprve dekomp.Ci a HCC se výrazněji klin. manifestují

Chron.virová hepatitida C IV. Poměrně často jsou v průběhu chron. HCV extrahepatální projevy: u 36-45% pac. lze v séru prokázat kryoglobuliny,ale u méně než 10% z nich vzniká klin.manifestní vaskulitida-tato smíšená kryoglobulinémie se projevuje purpurou,slabostí,artralgiemi, neuropatiemi Často je uváděn i vztah chron.HCV a porphyria cutanea tarda,lichen planus a membranoproliferat. glomerulonefritidy

Chron.virová hepatitida C V. U chron.HCV přetrvávají v séru anti HCV protil. a je pozit. HCV RNA Asi 30% pac. s chron.HCV má trvale norm. aktivitu ALT a dalších 40% má ALT do max. dvojnásobku horní hranice normy Elevace ALT nad 5-10 násobek jen u malé části pac.

Vstupní kritéria k th.chron.HCV I Chron. HCV s prokazatelnou HCV RNA v séru Ženy a muži od 18 let Pac. s komp.jater. onemocněním včetně komp. Ci jater/Child-Pugh skóre A/ U pac. s Ci či přechodem do Ci musí být vyloučena přít.HCC/CT,MRI,sono/, vyš. hladiny AFP do 100 ug/l -2 měsíce před th.

Vstupní kritéria th.chron.HCV II. Ženy ve fertil.věku informovány o nutnosti adekvátní antikoncepce bránící otěhotnění během th. a 6 měsíců po th.ribavirinem! Muži žijící pohl.životem s ženou ve fertil. věku- rovněž poučeni! Předpoklad dobré spolupráce pacienta Podepsaný informovaný souhlas pacienta

Vylučovací kritéria k th.chron.HCV I. Pacient nedosáhl plnoletosti Těhotné,kojící ženy,ženy plánující graviditu Přítomnost jiného onem.spojeného s chron.jater. onem./hemochromatóza,autoimunit.hepatitida, ethyl.,toxické a metabolické poškození jater Sérová hladina krea více než 176 umol/l nebo clearence krea méně než 50ml/min

Vylučovací kritéria k th.chron.HCV II. Přít.či anam.krvácení z jíc.varixů nebo jiné příznaky dekompenzace jater. onem. Současná systémová antivir.th./ s výjimkou antiretrovirové th.pac. s HIV/,cytostatická th. nebo imunomodulač.th. v posledních 6 měsících Hb méně než 120 g/l u žen,méně než 130 g/l u mužů /2 týdny před th./ Trombocyty méně než 90x10 E9/l,neutrofily méně než 1,5x 10 E9/litr

Vylučovací kritéria th.chron.HCV III. Pac.se zvýšeným rizikem anémie nebo pac., u nichž by vznik anémie mohl vést k závaž.zdravot.komplikacím/závaž.kardiovaskul. a cerebrovaskulární onem./ Přít.či anam.závažného psychiatr.onem.- hl. deprese,kt.dle názoru lékaře neumožní th.IFN Přít.či anam.onem.způsobeného poruchou imunity /zánět.střev.onem.,idiop.trombocytopenická purpura,systémový lupus erythematodes,RA/

Vylučovací kritéria th.chron.HCV IV. Přít.či anam.závažného kardiovaskul.onem. Přít. fčního transplantovaného orgánu s výjimkou jater. transplantátu Přítomnost malig.nádoru libovolné lokalizace Nedostatečně komp.porucha štítné žlázy Závažná retinopatie/CMV retinitida, makulární degenerace,diabet. nebo hypertenzní retinopatie/

Chronická hepatitida C-terapie Z dostupných th.možností je dnes nejúč. kombinovaná th. pegyl.INF alfa 2a+ ribavirin Úspěšnost th.závisí na genotypu/u gen.2,3 trvalá vir.odpověď 70-80%,ostatní 50-60%/ Ribavirin samotný nemá při th.chron.H žádný protivir.efekt,ale v komb. s IFN významně zlepšuje výsedky th. Hl. nežád.úč.ribivirinu-anémie/ovliv.průběh th./ - výskyt u 15% pac. s th mg,800mg-jen 3% /

Cíle terapie chron. HCV Primárním cílem-setrvalá virolog.odpověď V průběhu th.je možno upravit dávky léků U pac.,u kt. se neobjeví žádná th.odpověď /vymizení či snížení vir.nálože o 2 dekad. log./ ve l2.týdnu th.-ukončení th. Pokud lze očekávat prospěch z další th./zabránění progrese Ci/může th.pokračovat Ukončení th.při objevení se nežádoucích účinků Zhodnocení setrvalé vir.odpovědi:24 týdnů po th.

Dávkování kombin.th.chron.HCV HCV genotypDávkování Pegasys Dávkování Ribavirin/2/ Délka terapie Gen.1,4,5,6180ug s.c. 1x týdně Do 75kg- 1000mg p.o Nad 75kg- 1200mgp.o. 48 týdnů Gen.2,318O ug s.c. 1x týdně 800mg p.o. /den-2 dáv. 24 týdnů Součas.HIV18Oug s.c. 1x týdně 800mg p.o.denně 48 týdnů

Předčasné ukončení th.chron.HCV Nedostatečná časná léčebná odpověď Objevení se nežádoucích úč.th.ribavirinem- - možno pokračovat v monoth. INF Nespolupráce pacienta

Kritéria pro předčasné ukončení th.chron.HCV Při výskytu alespoň 1 z uvedených kritérií: 1. život ohrožující nežádoucí úč.ribavirinu či pegyl.INF 2.Odmítnutí pokračování th.pacientem 3.Gravidita či kojení 4.Jiné závaž.důvody,pro kt. dle názoru lékaře bude v zájmu pac. terapii ukončit

Hodnocení účinnosti th.chron.HCV Časná léčebná odpověď: vymizení HCV virové nálože nebo její pokles o 2 dekad. logaritmy po 12 týdnech terapie Léčebná odpověď při ukončení terapie: vymizení HCV vir.nálože při ukončení terapie Setrvalá virolog.léčebná odpověď:vymizení HCV vir.nálože 24 týdnů po ukončení th.

Kontrolní vyš.během terapie Fyzikální vyš. Hematolog.vyš.periferní krve/Hb,ery,leu,Tr/ Biochem. vyš.-sérová hladina:krea, gluk, celk.bili,ALTAST,GMT,ALP,TG,chol, kymo,TSH,albumin Vyšetření genotypu/kdykoliv v minulosti/ Kvant.vyš.vir.náložeHCV-RNA:před th a po l2.týdnu th. Kvalit.vyš.vir.nálože HCV-RNA: ukončení th., předčas.ukončení th.,24 týdnů po ukončení th. Těhotesnký test - jen u žen ve fertilním věku Jakákoli další doplňující vyš.k objasnění nežád.příhod

Úprava dávkování INF při hematolog.toxicitě Granulocyty x 10 E9 Trombocyty X 10 E9 Modifikace dávky Méně než O, Snížení dávky Peg.INF na 135/9O/45 ug Méně než O,5Méně než 25Přerušení terapie

Úprava dávkování ribavirinu při anémii Hladina Hb g/lModifikace dávky Pacient bez srdečního onemocnění Méně než 85 Sníž. na 600 mg Přerušení th. Pac.se stabiliz. srdečním onemocněním Méně o 20g/l za 4 týdny Méně než 120 za 4 t. i při 600mg Snížení dávky na 600 mg Přerušení th.

Souběžná terapie Zakázaná th.:systémová antivir.th./s výjimkou u HIVpac./,chemoterapie, imunomodulační terapie Kortikoidy v substituční th.jsou povoleny Celková dávka Paracetamolu do 4g/den Užívání alkoholu není doporučeno IFN zpomaluje metab.theophyllinů-event. monitorování a úprava jejich hladiny

Hodnocení účinnosti th. chron.HCV Primární parametr: setrvalá virolog.odpověď Sekundární parametr: léčebná odpověď při ukončení terapie Terciální parametr: časná léčebná odpověď

Preparáty používané v terapii chron.hepatitidy INF alfa Nukleosidová a nukleotidová analoga pro HVB: Lamivudin,ADV Ribavirin Konsenzuální IFN/CIFN/: syntetický INF Pegylovaný IFN - dnes nejčastější

Chron.virová hepatitida B-terapie Dnes 4 možnosti: 1. Konvenční INF 2. Pegylovaný INF 3. Lamivudin 4. Adefovir dipivoxil / ADV/

Faktory ovliv.výsledek th. IFN u pac. s chron. VHB Příznivé faktory:Nepříznivé faktory: infekce v dospělosti infekce v dětství absence cirhózy přítomnost cirhózy HBeAg pozitivita HBeAg - mutanta bez současné hepatitidy D současná hepatitida D nízká hladina HBV DNA vysoká hladina HBV DNA vysoká aktivita ALT nízká aktivita ALT vysoká histologická aktivita nízká histologická aktivita imunokompetentní osoba imunosuprimovaná osoba žena muž

Osoby s chron. VHC, které se nemají léčit/ dle konference EASL/ Těžcí alkoholici Aktivní narkomani Dekompenzovaní cirhotici Pacienti s kontraindikací IFN-alfa nebo ribavirinu

Vlastní zkušenosti s th.HCV kombinací pegINF+ribavirin I. PacientPohlavíVěkNaivníRelab.Non-re P.V.muž30ANONE M.G.muž25ANONE Z.L.žena39ANONE M.S.muž32ANONE V.M.Žena23ANONE M.K.muž23ANONE R.K.muž41ANONE S.H.žena18ANONE M.L.muž40NE ANO J.D.muž25ANONE

Vlastní zkušenosti –th.chron. HCV II. Pacient:vst.ALT ukat/l ALT po 12 týdn. ALT na konci th. ALT po 6. měsíci Způsob nákazy? P.V.2,65v normě i.v.drogy M.G.1,660,92v normě i.v.drogy Z.L.v normě V normě ? M.S.1,370,943,571,67transfuze V.M.42!..neg.v normě ?pohl.styk M.K.1,92v normě ?i.v.drogy R.K.3,23 ? ? ?i.v.drogy S.H.12…2,81 ? ? ?i.v.drogy M.L.2,95 ? ? ??,tetováž J.D.2,1 ? ? ?i.v.drogy

Vlastní zkušenosti s terapií chron.HCV III. Pacient: / IU/ml / HCV RNA počátek Časná virolog. odpověď Virolog. odpověď konec th Virolog. setrvalá odpověď Genotyp P.V.1,88 E5NEG. 1 a M.G.1,5 E5NEG. 1 b Z.L.1,6 E5NEG. ?1 b M.S.1,31 E53,0 E2NEG. ?1 b V.M.3,3 E4NEG. ?1 b M.K.4,95 E4NEG. ?3 a R.K.3,75 E5 ? ? ?1 a S.H.1,1 E3 ? ? ?1 a M.L.4,8 E6 ? ? ?1 a J.D.6,2 E4 ? ? ?1 b

Vlastní zkušenosti s th.chron.VHB pegyl.IFN Pac.:pohlavívěknaivní pacient relabu- jící pac non- respon. přenos M.Mo.muž27NE ANO?/sex?/ M.Mí.muž25ANONE drogy J.S.žena46ANONE ?

Vlastní zkušenosti s th.chron.VHB pegyl.IFN PacientDávka pegIFN / ug/ Délka terapie Poč.vir. nálož Virémi po 12 t./ALT Vir.po terapii ALT po th. M.Mo týd.2,3 E11 1,57 1,3 E7 1,36 E72,38 M.Mí t. /konec/ 6,4 E72,6 E7 1,71 ? 0,76 J.S t. /konec/ 5,3 E5 0,93 NEG. 0,48

Závěr Dnes je první volbou v terapii chron.vir. hepatitid pegylovaný interferon /jako monoterapie u VHB,v kombinaci s ribavirinem u VHC/- léčba časově omezená, proti konvenčnímu IFN větší účinnost, menší vedl.úč.,větší komfort pro pac./ Úspěšnost th. i u pac. léčených na našem oddělení je prozatím vysoká!