Hormonální prostředí muže Václav Hána III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Mikulov,

-Hlavní hráči a řízení gonadotropní osy -Změny gonadotropní osy s věkem a vlivem dalších faktorů -Hypogonadismus – definice, formy a jeho příčiny -"Hypogonadismus starších mužů" - LOH -Diagnostika LOH – klinická a laboratorní -Problematika lab. diagnostiky, metody, normy -Terapie, monitorování terapie a hodnocení efektu -Rizika terapie Hormonální prostředí muže a hypogonadismus - osnova:

Gonadotropní osa: od GnRH až po účinky ve tkáních HYPOTALAMUS: GnRH (pod vlivem vyšších center) HYPOFÝZA:LH, FSH VARLATA:testosteron (DHT,estradiol) inhibin CIRKULACE:SHBG (50%), albumin, (transkortin) TKÁNĚ:volný testosteron(0.5-3%), DHT, estradiol androgenní receptor – různá senzitivita - “CAG repeats”

Gonadotropní osa - regulace

Fyziologické zdroje androgenů Greenspan FS, Gardner DG. Basic & Clinical Endocrinology. Lange, NY, 2004:482.

Účinky testosteronu jsou společným účinkem T, DHT, E2 E, DHT,

Změny SHBG Snížení SHBG Střední obezita* Nefrotický syndrom* Hypotyreóza Léčba glukokortikoidy, progestiny a androgeny* Akromegalie Diabetes mellitus* Zvýšení SHBG Stárnutí Jaterní cirhoza a hepatitis* Hypertyreóza Léčba antikonvulsivy* Léčba estrogeny HIV * časté situace Bhasin et al. Testosterone Therapy in Men with ADS. JCEM, 2010, 536

Citlivost tkání k androgenům androgenní receptor na X(q11-12) chromozomu, 919 AMK – v exonu 1 DNA opakující se triplet CAG “CAG repeats” - <10-38x - různá senzitivita AR – čím kratší, tím senzitivnější androgen + AR aktivita androgen responzivních genů

Testosteron a věk a obezita... - pokles T - vzestup SHBG –větší pokles fT EMAS – Europ.Male Aging S., Wu et al., JCEM, 2008

Obezita a hypogonadismus -Obezita – zvýšená konverze T na E2 (aromatáza v tukové tkáni) - suprese Gn – pokles T a fT -zvýšený leptin tlumí Gn osu i odpověď Leydig.bb. -zvýšené parametry zánětu TNFalfa, IL-1b – útlum Gn osy -BMI>40 -30% syndrom spánkové apnoe – útlum LH -obézní (z nich 37% DM2) – 58% nízký TT a 36% fT (Hofstra 2008) -nízký fT- obézní 40%, obézní + DM2 – 50% (Dhindsa 2010) Aftab, Clin.endo, 2013

Prevalence nízkého testosteronu s věkem NEJM 2004;350: 483

snížená funkce varlat nebo vaječníků, která zahrnuje : - poruchu produkce anebo funkce gamet - poruchu tvorby anebo účinku hormonů - nebo obojího Hypogonadismus definice

Typy hypogonadismu 1. Permanentní- Vrozený (Kallmannův sy, Klinefelterův sy...) Získaný (periferní - orchiektomie, centrální – hypot.-hypofyzární léze, kombinovaný - LOH) 2. Potenciálně reverzibilní – ve spojení s obezitou/DM2, chronickými zánětlivými onemocněními (CHOPN, střevní záněty, nefropatie), psychol. stavy (deprese, stress), hyperPRL, hypotyreoza, stres, léky, alkohol, LOH

Typy hypogonadismu 1. Permanentní- Vrozený (Kallmannův sy, Klinefelterův sy...) Získaný (periferní - orchiektomie, centrální – hypot.-hypofyzární léze, kombinovaný - LOH ) 2. Potenciálně reverzibilní – ve spojení s obezitou/DM2, chronickými zánětlivými onemocněními (CHOPN, střevní záněty, nefropatie), psychol. stavy (deprese, stress), hyperPRL, hypotyreoza, stres, léky, alkohol, LOH

"Late - onset" hypogonadismus - definice -klinický a biochemický syndrom spojený s nízkou koncentrací testosteronu, která může negativně ovlivnit funkce více orgánů a kvalitu života -prevalence 2.1 – 12.8% ve středním až vyšším věku v Evropě i USA ( Zarotsky et al., J.Hormones 2014) -velmi pravděpodobně velké množství mužů není diagnostikováno (Trinick et al., Aging male, 2011, 10-15) Lunenfeld et al., Recommendations on the diagnosis, treatment and monitoring of hypogonadism in men, Aging Male, 2015

"Late - onset" hypogonadismus European Male Aging Study (EMAS) -Kriteria LOH: současně reprodukovatelně nízký TT < 11 a FT< 220 pmol/l a tři klinické sex. symptomy (pokles libida, zhoršení ranních erekcí a erektilní dysfunkce) -prevalence LOH u 2 % mužů neselektované populace ve věku let Biochemický hypogonadismus 23.3% ( let) (obezita, chron. komorbidity, metabol. syndrom, deprese) Wang et al. Int.J.Androl, 2009, 1; Tajar et al. JCEM, 2012, 1508

Klinické projevy hypogonadismu obecně 1.Specifičtější symptomy a projevy opožděný sex. vývoj, pokles libida a aktivity, úbytek ranních erekcí, ED, gynekomastie, ztráta ochlupení, malá nebo zmenšující se varlata, infertilita, snadná zlomenina, nízká BMD, návaly horka a potu 2. Méně specifické pokles energie, aktivity, sebevědomí, depresivita, zhoršení koncentrace a paměti, poruchy spánku- spavost, mírná anemie, pokles svalové hmoty a síly, nárůst tuku, obezita, pokles výkonnosti 3.Dotazníky - málo specifické (30%) Bhasin et al. Testosterone Therapy in Men with ADS. JCEM, 2010, 2536

Symptomy LOH a testosteron v EMAS Wu et al, N Engl J Med 2010; 363: z 32 symptomů signifikantně korelovalo s TT nebo fT 9 Libido, ranní erekce, erektilní dysfunkce - syndrom. asociace s nízkým T

Vzestup prevalence symptomů pod určitou koncentraci testosteronu Zitzmann et al., Association of Specific Symptoms and Metabolic Risks with Serum Testosterone in Older Men, JCEM, 2006, 4335

Laboratorní diagnostika LOH I. Samotné symptomy nestačí !!! Musí být nízký testosteron !!! Co můžeme stanovit: Celkový testosteron TT = T-SHBG + T-albumin + FT Volný testosteron - FT Biologicky dostupný testosteron –nonSHBG (volný + T- albumin) free androgen index - FAI = poměr 100xT/iSHBG

Laboratorní diagnostika LOH II. Celkový testosteron – ráno, alespoň 2x, mimo akutní onemocnění Hranice – Není konsensus pro hranici TD- Endocrine Society 2010 – podle norem laboratoře, 9.8 – 10.4 nmol/l dolní hranice pro mladé zdravé ISSAM doporučuje dolní hranici 12 nmol/l EMAS- LOH– TT 11 nmol/l, fT 220 pmol/l Wu et al. NEJM 2010 Austrálie – TT – 6.4 nmol/l, fT – pmol/l Yeap JCEM 2012

Laboratorní diagnostika LOH III. Volný testosteron – mnoho způsobů, liší se, nespolehlivé; ekvilibrační dialýza +LCMS/MS– zlatý standard- spolehlivá ale drahá metoda Vypočtený volný T – Vermeulen et al. JCEM 84: 3666–3672, 1999 FT = ([T] - (N x [FT]))/(Kt {SHBG - [T] + N[FT]}) EMAS – fT zpřesní diagnostiku LOH v šedé zóně TT 8-11 nmol/l, FT< 220 pmol/l ISSAM dopor. fT a biologicky dostupný T, kde je diskrepance mezi klinikou a TT

Dg. Syndromu deficitu androgenů– pouze u mužů s kozistentními příznaky a nepochybně nízkým testosteronem Měřit –2x ranní celkový testosteron spoleh. metodou. Neměřit v době akutního nebo subakutního onemocnění. Kde hraniční TT, očekávaná změna SHBG – volný T nebo biologicky dostupný T ověřenou metodou (obézní). Další vyšetření: LH, FSH primární hypogon.-karyotyp sekundární hypogon.- prolaktin, Fe sat., hypof.testy, MR I.I. Bhasin et al. Testosterone Therapy in Men with ADS. JCEM, 2010, 2536 Syndrom deficitu androgenů u mužů – Doporučení Endocrine Society 2010

Léčba – Testost. u symptomatických mužů - s cílem zachovat sek. pohlavní znaky, zlepšit pohl. funkce, pocit spokojenosti, svalovou hmotu a sílu a kostní denzitu. Hodnotit za 3-6 měsíců a pak ročně – efekt a negat. účinky. Testosteron držet uprostřed norm. rozmezí u klasického hypogonadismu a u LOH v dolním pásmu mladých zdravých. Vyšetřit za 3-6 měsíců po zahájení. Monitorovat – hematokrit – nad 54% STOP. (4x častěji nad 50% proti placebu) Hypoxie, SAS. BMD za 1-2 roky. Monitorovat prostatu. II. Bhasin et al. Testosterone Therapy in Men with ADS. JCEM, 2010, 2536 Syndrom deficitu androgenů u mužů – Doporučení Endocrine Society 2010

Algorytmus LOH z dat EMAS - Wu a Huhtaniemi, 2014

Léčba hypogonadismu Úroveň léze Preparát Hypotalamus GnRH LH,FSH androgeny pulsatilně Hypofýza LH,FSH androgeny GnRH receptor Varlata androgeny v pubertě – androgeny – Gn až k indukci fertility - hCG – větší testes+ QoL, (ev. zamrazit) – pak testosteron a Gn až k indukci fertility

Substituce mužského hypogonadismu testosteronem 1.Perorální - testosteron undekanoát (Undestor,Org.) (- mesterolon (Proviron) 2.Muskulární - směs esterů testosteronu (Sustanon, Org.) - testosteron isobutyrát (Agovirin depot) - testosteron undekanoát (Nebido, Sch.) - testosteron buciklát (á 4 měsíce) 3. Bukální - mukoadhesivní polymer s T (Striant, Mipharm) 4. Transdermální - náplasti a gely - náplasti - Androderm, Andropatch - gely – AndroGel 1% (Besins Health),Testogel (Sch.), Testim (Auxilium-Ipsen), 2% do axily 5. Implantace testosteronových kapslí á 6 měsíců

Testosteron undekanoát 1000 mg im.(Nebido, Schering) Schubert et al., JCEM, 2004, 5429 á týdnů Testo. enantát á 3 týdny TU v ricinovém oleji - 2. inj. za 6 týdnů, dále á 12 týdnů

AndroGel 1% (Besins Healthcare) 9-14 % steroidu se vstřebá (z 10g gelu 10 mg T/den) nežádoucí účinky - iritace pokožky Wang et al., JCEM,89, 2004, 2085 podobně DHT, E2, SHBG v normě

Příznivý vliv substituce testosteronem na: -libido, erekce (při nízkém T) -tělesné složení-tuk,sval; sval. sílu ? -metabolické parametry, DM2, CVD ? -kostní denzitu v L páteři mírně zvyšuje -krvetvorbu -psychiku – paměť?,QoL?, deprese? Jasnější benefit při velmi nízkém T - ale chybí velké randomizované kontrolované studie Yassin et al., Clin. endo. 2015

-Hypogonadismus obecně má závažné orgánové a psychické důsledky a je nutné ho léčit -LOH je specifický (2-6% vyššího věku) – Definice: klinická kriteria (nízká specificita) + nízký testosteron (meze?) -Nutné individuální posouzení a diskuse s pacientem – redukce, životní styl, léčba komorbidit -U indikovaných pacientů s LOH je možná terapie testosteronem s hodnocením efektu a vedlejších účinků -K posouzení efektu a rizik dlouhodobé terapie T u LOH chybí velké randomizované, kontrolované studie Závěr:

Děkuji za pozornost. tel

Effects of intermission and resumption of long-term testosterone replacement therapy on body weight and metabolic parameters in hypogonadal middle aged and elderly men. Yassin et al., Clin. endo observační studie -262 mužů (prům. 62 let) s hypogonadismem s erektilní dysfunkcí až 11 let (147 s přerušením) -115 léčeno kontin. TU (Nebido) – kontinuální zlepšování hmotnosti, lipidů, glukozy, HbA1c, TK a CRP -147 léčeno TU s přerušením – při přerušení zhoršení parametrů, po obnovení léčby opět zlepšení Závěr: T zlepšuje hmotnost a metabol.parametry

Kontraindikace léčby: -karcinom prostaty a prsu -uzel/indurace prostaty, PSA nad 4 ng/ml nebo nad 3 ng/ml u rizikových (RA, afroameričani) -hematokrit přes 50% -neléčený těžký SAS -těžký LUTS s Int. Prostate Symptom Score nad 19 -nekontrolovaná srdeční nedostatečnost III. Bhasin et al. Testosterone Therapy in Men with ADS. JCEM, 2010, 2536 Syndrom deficitu androgenů u mužů – Doporučení Endocrine Society 2010

-polyglobulie – zvláště u starších mužů -prostata ?– observační neprokázaly vztah T a caP a mezi TRT a caP/biopsií při TRT sice vzestup Hct a PSA, ale ne caP Chybí velké dost. dlouhé kontrolované studie a bez nich nelze defin. vyloučit riziko vztahu TRT k caP -kardiovaskulární riziko (nejsou jasné důkazy pro riziko) -infertilita -lipidy ? -syndrom spánkové apnoe ? -nekontrolovaná srdeční nedostatečnost - opatrnost Rizika léčby:

Substituce testosteronem v ČR

Děkuji za pozornost. tel

-polyglobulie -prostata ?– z Lunenfelda str 11 -observační studie neprokázaly záv. mezi konc. T a výskytem/rizikem pCA, mezi TRT a incidenci caP/biopsií - prospektivně při TRT sice vzestup Hct a PSA, ale ne caP -nicméně chybí velké kontrolované studie a bez nich nelze defin. vyloučit riziko TRT k caP -sledovatPSA -kardiovaskulární riziko (nejsou jasné důkazy) -infertilita -lipidy ? -syndrom spánkové apnoe ? -nekontrolovaná srdeční nedostatečnost Rizika léčby: III.

Onemocnění s vysokým výskytem hypogonadismu -selární tumory, ozáření -léčba glukokortikoidy nebo opiáty, (psychof.) -hubnutí při HIV infekci -terminální renální selhání a dialýza -středně těžká a těžká CHOPN -neplodnost -osteoporoza, snadná fraktura zvláště u mladých -diabetes mellitus 2. typu, Obezita

Jak vyšetřovat ? 1. dotazníky – senzitivní, ale nespecifické (ADAM – 97% / 30%) 2. anamneza 3. fyzikální vyšetření -ochlupení (vousy,pubické), gynekomastie -velikost a konzistence testes -svalová masa a síla, nárůst abdomin.tuku -ztráta výšky, fraktura při minim.síle

Vliv substituce testosteronem na metabolické parametry -úbytek tuku -nárůst netukové tělesné hmoty -zvýšená svalová síla (ne všechny studie) -efekt mírný -zlepšení DM 2 (glukoza, HbA1c, triglyceridy) -metabol.sy – glukoza, HOMA, pas, triglyc. Basaria. Lancet 2014 Endo Society 2010, Corona et al. Best Practice 2013

DM2 a hypogonadismus - Jones -léčba diabetiků 2. typu testosteronem – zmenšení obv. pasu, zlepšení IS Závěr: T zlepšuje hmotnost a metabol.parametry

Substituce testosteronem a kostní denzita -hypogonární mají sníženou denzitu a zvýšené riziko fraktur – koreluje nejlépe s estrogenem -léčba T - vzestup BMD – vzestup v L páteři a ne v krčku (potřeba lepších studií) -- vliv na fraktury? – chybí studie Meier et al. Arch Int Med, 2008, 47

Substituce testosteronem a psychologické symptomy Nějaké důkazy zlepšení, ale nekonstantní -kvalita života -nálada -depresivita -paměť

Souhrn léčby Existují důkazy pro zlepšení různých symptomů a nálezů a komorbidit. -s velmi nízkým T jasnější benefit -chybí velké randomizované studie

Koncentrace testosteronu neodliší symptomatické muže  Není jedna hranice testosteronu, která by odlišila symptomatické od asymptomatických mužů a odlišila ty, kteří budou profitovat z léčby  Symptomy mohou být způsobeny i jinými příčinami než jen nízkým testosteronem  Hladiny testosteronu, při kterých se symptomy objeví se liší podle -symptomu – různý symptom – různá hranice -pacienta

Laboratorní diagnostika – problematika norem při rozdílné senzitivitě Liší se senzitivita androgenního receptoru: CAG repeats – takže různá koncentrace T může vyvolávat různou biol. odpověď a tím dán i problém jednotných hranic Diskrepance mezi koncentrací T a klinickým obrazem – stanovit CAG repeats

Koho a jak vyšetřovat ? Vyšší výskyt symptomatického hypogonadismu u starších mužů s: -diabetes mellitus 2. typu -obezitou -benigní hyperplazií prostaty -LUTS – symptomy z dolních močových cest

Onemocnění vyskytující se s hypogonadismem -obezita -diabetes mellitus 2. typu -arteriální hypertenze -CHOPN -renální selhání -snížená kostní denzita -HIV -metabolický syndrom

Komorbidity: příčina nebo asociace? Je nízký testosteron příčinou nebo následkem ? Zlepší léčba testosteronem základní onemocnění ?

Tvorba testosteronu ve vývoji muže E, DHT, hCG

- plod - diferenciace vnitřního a zevního mužského genitálu plodu - puberta – mužský somatický vývoj – sek. pohlavní znaky, růst, svaly, larynx, ochlupení, dospělost -metabolické účinky – proteo a osteoanabolické, erytropoeza libido, sex. funkce, sociální chování Biologické účinky androgenů

Patogeneze hypogonadismu Permanentní – trvalé poškození periferní nebo centrální Potenciálně reverzibilní – porucha osy na různých úrovních v souvislosti s celkovými onemocněními – například: chron. onemocnění (obezita, HIV, CHOPN, střevní zánět, RA, DM2, psychiatrická onem, hemochromatoza), hyperprolaktinémie, hypotyreoza, nefropatie, stress, léky, alkoholismus “Začarovaný kruh” vzájemně se potencující symptomatologie chronického onemocnění a hypogonadismu

Laboratorní diagnostika – problematika norem u vyšších věk. skupin Není jednotná norma Rozdíly v klin. projevech při různých hodnotách TT Navíc může být různá citlivost andro. receptoru Normy (Austrálie): dolní hranice pro 70 – 90 let TT – 6.4 nmol/l (2.5 percentil, u 400 zdravých, nekuřáků, bez DM a ICHS, ca, deprese, demence) Yeap et al, JCEM, 2012, 4030 –4039

-Anatomické fyziologické podklady -Hlavní hráči a řízení Gn osy -Formy hypogonadismu – defin. a jeho příčiny -Diagnostika – lab a klinická... anemie, osteoporoza -Problematika lab. diagnostiky, metody, normy -Senzitivita tkání, A receptory, stanovení -Terapie, monitorování terapie a hodnocení efektu -Rizika terapie – prostata, polyglobulie, gynekomastie Diagnostika= laboratorní + klinika, potenciálně transit. stavy, komorbidity Hormonáln prostředí muže a mužský hypogonadimsus – Mikulov - OSNOVA:

Klinické projevy hypogonadismu 1. Pohlavní pokles libida, erektilní dysfunkce, úbytek ranních erekcí, zhoršení orgasmu 2. Nepohlavní únava, deprese, zhoršení koncentrace, pokles životní spokojenosti úbytek svalové hmoty a síly, nárůst tuku celkově i viscerálně osteoporoza, anemie, obezita, metabolický syndrom Lunenfeld et al., Recommendations on the diagnosis, treatment and monitoring of hypogonadism in men, Aging Male, 2015

Testosteron a věk - pokles T - vzestup SHBG – větší pokles fT FHS – Framigham Heart S. EMAS – Europ.Male Aging S. MrOS- Osteoporotic Fr. S.