Metabolismus alkoholu a jeho vliv na člověka Tomáš Zima Praha 15. března 2011

Preference alkoholických nápojů v Evropě

Vzestup konzumace alkoholu Německo, Holandsko x Československo - ČR l per capita l per capita l per capita l per capita l per capita 2010cca 10 l per capita

Spotřeba alkoholu u dospělých 2007 – data EU

Metabolismus etanolu v hepatocytu

Metabolismus etanolu Každý systém se spolupodílí na toxickém účinku Alkohol dehydrogenasa MEOS Katalasa Neoxidativní metabolismus

Metabolismus etanolu základní mechanismy Odlišná rychlost mezi pohlavími Oxidace etanolu –92-96 % ADH Není inducibilní Nasycení enzymu při koncentraci 1 %o –2-6 % MEOS Inducibilní Při chronickém abúsu indukce až na 30%

Metabolismus etanolu Alkohol dehydrogenasa –Dimerický protein, 2 aktivní místa –Třídy I-V –Geny ADH 1-7 –Proteiny – α β γ μ σ χ –Chromosom 4 –U primátů neinducibilní –Pohlavní rozdíl v aktivitě –Vyskytuje se ve všech tkáních –Význam pro oxidaci EtOH v GIT MEOS - CYP2E1 –Inducibilní systém

Metabolické změny I Via přímý účinek etanolu Alterace membrán Malnutrice Via oxidace ADH a AlDH Zvýšení NADH Změny redoxního prostředí

Oxidace ADH a AlDH Zvýšení –Laktátsyntéza kolagenu –Kyselina močová –Ketolátky Snížení –Glukoneogeneza –Citrátový cyklussyntéza lipidů –Glukuronidace Acidóza Oxidační stres

Metabolické změny II Via acetaldehyd Toxické a reaktivní sloučeniny Vazba na proteiny a DNA Narušení mitochondriálního transportu elektronů Tvorba antigenních aduktů

Acetaldehyd Imunologické změny a stimulace Indukce syntézy kolagenufibróza Oxidační stres Změny proteinů a DNA Inhibice reparace DNA kancerogeneze Porušení mikrotubulů

Metabolické změny III Via MEOS Aktivace hepatotoxinů a kancerogenů Změny oxidace – retinol, aceton, léky, etc. Ztráty energie Zvýšení beta-oxidace a esterifikace mastných kyselin

MEOS Perivenulární hypoxie nekróza Deficit retinolufibróza Kancerogeneze Oxidační stres

Poškození jater a rizikové faktory pro jeho vznik Steatóza – cirhóza – hepatocelulární karcinom Množství a typ alkoholického nápoje Způsob pití – denní - kvartální Kouření Malnutrice Hepatitida C Ženy Genetická výbava

Základní mechanismy poškození jater při abúsu alkoholu Centrilobulární hypoxie Infiltrace neutrofily a aktivace IL-8 a leukotrienu B4 Infiltrace a aktivace buněk zánětlivé reakce Tvorba antigenních aduktů Genetické faktory

Enzymový polymorfismus ADH2*2 –Asociováno s malou spotřebou alkoholu –Nižší riziko vzniku jaterní cirhózy (některé práce neprokazují) ADH3*2 –Chronická jaterní onemocnění ALDH2*2 – homozygoti –Rozvoj flush ALDH2*1,2 a ADH1C*1 –Silně rizikový faktor pro vznika nádoru horní části GIT a kolorekta P4502E1 c2 alela –Vyšší prevalence u jaterních alkoholových onemocnění

Další významné působení alkoholu a rozvoj nemocí I Rozvoj hypertenze –Odhady hovoří až o 10 % hyperteneze vyvolané alkoholem Alkohol snižuje incidenci kardiovaskulárních nemocí při „mírné nebo bezpečné konzumaci“ Vztah dávky etanolu a kardiovaskulárního rizika má tvar J – dnes již neplatí Těžký abúsus > 300 g/týden Těžký abúsus > 300 g/týden Riziko CMP je 4x vyšší než u abstinentů

Závislost množství etanolu a kardiovaskulárního rizika g EtOH/d Kardiovaskulární riziko 1.0

Možné mechanismy protekce kardiovaskulárního systému Změna lipidového spektra krve Antitrombotický účinek Pozitivní změny metabolismu glukózy a insulinu

Další významné působení alkoholu a rozvoj nemocí II Poškození CNS Podíl na vzniku osteoporózy Poškození pankreatu Fetální alkoholový syndrom –1.3 živě narozených dětí na 1000 dětí –Různý stupeň poškození plodu Hypotrofie plodu Poruchy intelektu Myopatie a kardiomyopatie

Alkohol a riziko maligního bujení Horní gastrointestinální trakt –80-90% rizikový faktor alkohol a kouření Játra – vznik cirhózy a následně ca Prsa – kontroversní údaje Kolorektum – WHO koncensus konference - více než 20 g EtOH/denně zvyšuje riziko (více muži)

Alkohol - přícina úmrtí mladých osob (15-29 let) svět – 5%, muži - Evropa 25% východní Evropa 33%

OXIDATIVE STRESS AND ETHANOL METABOLISM

Změny nNOS v mozku potkana Snížená aktivita ( %, p<0.001) v neuronech a vláknech - Cerebelární cortex - superior colliculus (stratum griseum superficiale a intermedium) Může se spolupodílet na okulomotorické a motorické dyskoordinaci vyvolané abusem alkoholu Zima et al.

Kontroly Působení alkoholu Řez – superior colliculus

Kontroly Působení alkoholu NADPH-diaphorasa positivní neurony – stratum griseum superficiale

Celková antioxidační kapacita vybraných nápojů

Kandidátní geny ve vztahu k jaternímu alkoholovému poškození Mechanismus Alkoholová toxicita ROS Imunitní odpověď/ zánět Aktivace stelátových buněk Kolagen - syntéza /degradace Kandidátní geny ADH, AlDH, CYP2E1 CYP2E1, GST, MPO, MnSOD TNFα, INFγ, IL-10, IL- 1β, CD14 TGFβ, leptin, CTGF, angiotensinogen TIMP-1, MMP-3,9

Hlavní dráhy signální transdukce při poškození organismu alkoholem Zima 2005

Laboratorní průkaz abúzu alkoholu GGT AST/ALT poměr. mean erythrocytes corpuscular volume (MCV) – střední objem erytrocytu sensitivita27-52% specificita85-90% CDT Velmi senzitivní a specifický marker poločas - 12 dní cut-off : 2.5% – 3%

Nové markery abúzu alkoholu CDT – karbohydrátdeficientní transferin Enzymatické systémy fosfatidylcholin hydroperoxid (PCOOH) Metabolity etanolu - etylestery mastných kyselin - ethyl glucuronid - fosfatidyl ethanol - ethyl sulfat

Rychlost metabolismu alkoholu –Distribuční prostor etanolu 70% hmotnosti - muž - 60% žena Doba resorpce závislost –Vliv habitu –obsah žaludku (čím menší naplnění žaludku, tím je rychlejší resorpce) –Při průměrně naplněném žaludku doba resorpce trvá asi 1,5 hod Vstřebávání etanolu do krve (koncentrované nápoje) – nalačno do 30 minut –při lehké náplni žaludku do 60 ti minut, –při vydatné náplni žaludku do 90 ti minut

Výpočet koncentrace etanolu Pokles hladiny alkoholu v krvi za 1 hod zdravý člověk 0,12 až 0,20 g.kg-1 –Při koncentraci alkoholu v krvi nad 2 g.kg-1 až 0,24 g.kg-1. –Neovlivňuje - fyzická námaha, farmaka, kofein či jiné tzv. „zázračné pilulky“. Vzorec Množství etanolu (g) Hmotnost (kg) x 0.68 (ženy x 0.55)

Odpovědná konzumace alkoholu??!! Neexistuje ??!! Pouze malá dávka cca g denně u dospělého zdravého člověka snad nevyvolá poškození organismu Pro řízení vozidla dávka vyšší než 0.2%o (g/l) vyvolává snížení rozpoznávacích schopností a prodloužení reakční doby, toto se zhoršuje s výší dávky

Si nimium bibis, non diu eris in vivis. Walthers Compendium