Autoimunitní procesy  Jana Švarcová, Tomáš Kučera

Autoimunitní (AI) choroby  na jejich mechanismu se podílí autoimunitní odpověď  (proti jednomu či více autoantigenům)  primární patologický proces – poškození tkáně imunitní odpovědí  autoprotilátky  autoreaktivní buňky (většinou CD4 T-buňky, také CD8 a B-buňky)  infiltrace postižených tkání imunitními buňkami např. Hašimotova thyroiditida – protilátky proti thyreoglobulinu, popř. dalším proteinům thyroidu a následná infiltrace lymfocytů a monocytů  sekundární patologický proces – špatná funkce postižené tkáně např. Hašimotova thyroiditida – postižení funkce všech orgánů závislých na thyroidních hormonech (hypothyroidismus)

AI choroby vyvolané protilátkami  různé třídy autoprotilátek vedou k různým mechanismům poškození  lýze způsobená komplementem (např. AI hemolytická anémie – protilátky proti erythrocytům a jejich následné napadení komplementem => lýze – anémie)  opsonizace (např. AI thrombocytopenie – protilátky proti destičkám a jejich následná opsonizace fagocyty v játrech a slezině => špatná srážlivost)  inhibice funkce receptoru (např. myasthenia gravis – protilátky proti svalovým receptorům acetylcholinu => slabý přenos signálu v nervosvalovém zakončení)  stimulace funkce receptoru (např. Gravesova-Basedowova choroba – protilátka proti thyroidnímu receptoru TSH ho svou vazbou aktivuje => hyperthyroidismus)  blokace jiné biologické funkce (např. maligní anémie – protilátky proti vnitřnímu faktoru => špatné vstřebávání vitaminu B12)  ukládání imunokomplexů (např. systémový lupus erythematodes – vadné odstraňování imunokomplexů z krve => ukládání v kapilárách ledvin, kůže, kloubů)

AI choroby s neznámou příčinou  primární patologický krok nelze přiřadit protilátce  nelze určit, který z imunitních mechanismů je primární (může jich být i více)  např. HT, RA, DM I  primárním patol. krokem je poškození odpovídající tkáně  přesnou příčinu nelze určit

Etiologie AI chorob  rizikové faktory  genetické – náchylnost  vnější – spouštěcí faktory  genetické  dány strukturním a nestrukturním polymorfismem genů  různé alely jsou spojeny s různým rizikem vzniku určitých AI chorob  MHC geny (hlavně MHC II) MHC II proteiny prezentují antigeny CD4 T-buňkám většina AI chorob spojena s CD4 T-buňkami alely MHC genů rizikovým faktorem u asi 50 % AI chorob  ostatní geny geny spojené s pohlavím (mnoho AICh častější (někdy mnohem) u žen) zřejmě vliv pohlavních hormonů na imunitu gen AIRE – řídí orgánově specifickou expresi v dřeni brzlíku => defektní klonální delece T-buněk gen CTLA4 – negativní regulátor aktivity T-buněk gen pro insulin (DM I) a thyreoglobulin (HT) geny spojené s cytokiny a jejich receptory, geny spojené s apoptózou a geny některých autoantigenů

Etiologie AI chorob  vnější faktory  infekční agens (např. revmatická horečka – protilátky proti streptokokovému antigenu reagují také se složkami srdečního svalu, kloubů a ledvin)  léky a jejich metabolity – vazba na autoantigen, který se pak „jeví jako cizí“  xenobiotika z prostředí – různá poškození vedoucí k zpřístupnění některých tkání případným autoprotilátkám (např. plicní krvácení kuřáků – zpřístupnění bazální membrány)  některé běžné složky potravy – zatím neprokázáno

Autoimunitní onemocnění Systémové autoimunitní choroby  Revmatoidní artritida - postižení kloubů, méně často plic nebo kůže  Systémový lupus erythematodes – multio-rgánové postižením včetně orgánů pro život nezbytných (zvláště ledviny a mozek) postižení kůže, kloubů, ledvin, srdce, mozku, červených krvinek aj.  Sklerodermie - pojivové tkáně (kolagenóza); chronický progredující charakter. Nejprve postihuje kůži a pohybový systém, později vnitřní orgány.  Sjögrenův syndrom - postižení slinných žláz, slzných žláz, kloubů  Goodpastureův syndrom - postižení plic a ledvin  Wegenerova granulomatóza - nekrotizující vaskulitida, která se projevuje postižením dýchacího ústrojí s tvorbou granulomů a glomerulonefritidou  Polymyalgia rheumatica - je zánětlivé revmatické onemocnění; především starší populace. - bolest ramenních a pánevních pletenců a šíjových svalů, spojená s výraznou ztuhlostí  Temporální arteritida/velkobuněčná arteritida - postižení tepen hlavy a krku Orgánově specifické autoimunitní choroby  Diabetes mellitus 1.typu - postižení ostrůvků slinivky břišní  Hashimotova thyreoiditida a Graves- Basedowova nemoc - štítná žlázy  Celiakie, Crohnova nemoc, ulcerózní kolitida - zažívací ústrojí  Roztroušená skleróza, Guillain-Barrého syndrom - CNS  Addisonova nemoc -nadledviny  Primární biliární cirhóza, sklerozující cholangitida, autoimunitní hepatitida – játra

Revmatoidní artritida  systémové autoimunitní onemocnění charakterizované zánětlivou polyartritidou (chronický zánět - synoviální hypertrofie s infiltrací zánětlivých b., destrukce kloubní chrupavky a dekalcifikace kosti)  výskyt – převážně mladí nemocní (20-40 let) a premenopauzální ženy  převaha žen k mužům (2-3 : 1)  přibližně 1 % populace

Revmatoidní artritida (RA)  etiologie – příčina vzniku a rozvoje RA stále neznámá. Na vzniku se podílí více faktorů (genet. predispozice, virové a bakteriální Ag), které aktivují imunitní systém. U 80 % pacientů – přítomny revmatoidní faktory (Ab proti Fc fragmentu IgG).  hlavním příznakem RA – symetrický otok a bolestivost řady kloubů; zejména drobné klouby rukou a nohou, doprovázeny ranní ztuhlostí trvající déle než 1 hod., který postupně vede k rozvoji kloubních destrukcí a deformit

Účinek cytokinů na patogenezi RA  autoantigen – aktivace a proliferace T-buněk → produkce prozánětlivých cytokinů → vznik autoimunitní rce  postižené ložisko – lymfocyty, neutrofily, makrofágy  klíčová úloha – T-lymfocyty, které poté aktivují B-buňky produkující Ab v postiženém kloubu  zánětlivé buňky produkují reaktivní formy kyslíku (původně určené pro likvidaci Ag) → nadbytek radikálů → destrukce chrupavky (chondrocyty) a kostních buněk

Diagnostika - Laboratorní nálezy  zánětlivé markery – reaktanty akutní fáze zánětu (CRP), ↑↑ FW  elektroforéza sérových bílkovin – akutní/chronický stav ( α 2 -globuliny/ γ -globuliny), ↓ Alb  autoprotilátky:  revmatoidní faktory (RF) – Ab reagují s Fc částí molekuly IgG 70 – 80 % pacientů s RA (tzv. séropozitivni) ∼ 20 % pacientů – test negativní (tzv. séronegativní)  antinukleární protilátky (ANA) - pozitivní 33 – 52 % případů  protilátky proti citrulinovanému cyklickému peptidu (ACPA) – velká specifičnost ∼ 80 % pacientů (×1 % populace)  antiperinukleární faktory (APF)  synoviální tekutina – žlutá, zakalená a má sníženou viskozitu

Diagnostika RA – II.  anamnéza se zaměřením na revmatologickou symptomatologii  artrosonografie (časná stádia RA)  RTG vyšetření kloubů  MR

Léčba u RA  farmakoterapie RA – 3 kategorie léků:  nesteroidní antirevmatika – protizánětlivý účinek (potlačují tvorbu cyklooxygenázy – jeden z klíčových enzymů vzniku lokálních mediátorů zánětu) + analgetický účinek  léky modifikující nemoc (DMARD´s = disease modifying drugs) - chemicky i farmakodynamicky různorodá skupina látek (dosud nejasným způsobem příznivě modifikující projevy a průběh nemoci) - nástup účinku léků s určitým zpožděním (týdny, měsíce), po jejich vysazení však může přetrvávat - nežádoucí účinky – zvláště hepatotoxické, hematotoxické a imunosupresivní Např.: antimalarika (Plaquenil, Delagil), soli zlata (Tauredon), sulfasalazin (Sulfasalazin, Salazopyrin), metotrexat (Methotrexate), penicilamin (Metalcaptase), azathioprin (Azamun, Imuran), cyklofosfamid (Cyclophosphamid), nověji cyklosporin A (Consupren, Sandimmun-Neoral)  kortikoidy - protizánětlivý a imunosupresivní účinek - nástup - obvykle rychlý a silný (pouze jen dočasný účinek na symptomy nemoci) V poslední době se rozvíjí nový typ terapie – tzv. biologická léčba - látky zasahující klíčová místa imunitních reakcí (např. proti nejdůležitějším cytokinům) - princip působení – monoklonální Ab nebo antagonisté receptorů pro tyto cytokiny

Roztroušená skleróza (RS)  chronické zánětlivé onemocnění CNS, při kterém dochází k poškození nervové tkáně odbouráváním myelinu a následně k rozpadu axonů  cílovými antigeny autoimunitního útoku - antigeny myelinové pochvy obalující nervová vlákna

Epidemiologie RS  vliv zeměpisné šířky (u nás nejčastější invalidizující onemocnění z neurologických příčin u mladších pacientů); výskyt onemocnění se zvyšuje se vzdáleností od rovníku, nejhojnější je v mírném pásu severní polokoule  počátek onemocnění – mezi let  převaha žen k mužům, přibližně 2:1  prevalence v ČR cca 100/ obyvatel (ve skutečnosti nepochybně preval. vyšší)  genetická dispozice

 iniciátory nemoci –T-lymfocyty (autoagresivní)  charakteristika onemocnění - vznik mnohočetných zánětlivých ložisek (tzv. plaků) v bílé hmotě mozku a míchy  velikost plaky – nejčastěji několik milimetrů až centimetr Patogeneze RS

Průběh onemocnění RS  charakteristické střídání období ataky a remise (= období bez klinických projevů)  ∼ % pacientů – začátek onemocnění - první ataka = akutně vzniklé příznaky trvající nejméně 24 hod. → zánětlivé demyelinizační ložisko (jedna či více oblastí CNS) - první relapsy - tzv. klinicky izolovaný syndrom (CIS) - onemocnění se nemusí rozvinout u všech pacientů s CIS remise - nepředvídatelně různě dlouhá (1 měsíc – několik let)  relaps-remitentní (RR) RS – počáteční fáze RS (ataky a remise) - protizánětlivá léčba je nejefektivnější (hl. úlohu hraje autoimunitní zánět); z toho 70 % pacientů (během 5-10 let) přechod - sekundárně progresivní fáze (SP) - ataky mizí a pozvolný nárůst nevratného neurologického postižení  primární chronická progrese (PP) –pozvolný nárůst neurolog. deficitu od počátku příznaků; (10-15 % pacientů; muži+pozdější věk vzniku RS)  relativně benigní x maligní průběh (relabující-progredující RS – těžké ataky rychlý nárůst deficitu i mezi relapsy)

Projevy nemoci RS  příznaky ložiskové i celkové  neurologické příznaky - dány dráhou, v jejímž průběhu se demyelinizace a axonální ztráta odehrávají → rozmanitost příznaků – různé lokality mozku, míchy a zrakových nervů  nejčastější příznaky začátku onemocnění - poruchy zraku (tzv. optická neuritida) a poruchy citlivosti, poruchy rovnováhy ∼ 30 % nemocných - poruchy učení, pozornosti, rychlosti zpracování informací a paměti  nejzávažnějšími příznaky - poruchy hybnosti (postiženo - jednu až všechny čtyři končetiny v různých kombinacích). Reverzibilita těchto poruch - větší na počátku onemocnění.  příznaky celkové – únava, poruchy spánku, změny nálad (poruchy nálad - až 55 % pacientů s RS; velmi často je pozorována deprese)

Diagnostika RS  dg cíl - je prokázat diseminaci zánětlivého procesu v prostoru CNS a čase; definitivní diagnóza - stanovena až podle charakteru průběhu onemocnění  podezření na toto onemocnění – abnormální výsledky tří pomocných vyšetření:  MR, vyšetření MMM a evokované potenciály (EP)  definitivní stanovení diagnózy RS - McDonaldova kritéria; zásadní přínos těchto kritérií - začlenění MR nálezů (tzn. zahrnují klinický, laboratorní a radiologický nález)

MR – mozková atrofie u RS

 vyšetření MMM - intratekální syntéza IgG  kvalitativně – přítomnost oligoklonálních IgG pásů  kvantitativně – zvýšená produkce IgG v CNS Diagnostika - Laboratorní nálezy Typ 1 – v séru i v moku pouze polyklonální IgG – normální nález Typ 2 – oligoklonální proužky pouze v moku – lokální syntéza IgG (např. RS) Typ 3 – oligoklonální proužky v moku a další oligoklonální proužky v likvoru i v séru – lokální syntéza IgG a produkce protilátek v organizmu (např. chronická infekce CNS, RS)

Léčba u RS  terapie akutního stavu – ataky (kortikosteroidy)  dlouhodobá terapie k ovlivnění přirozeného průběhu choroby – snížení počtu atak a celkové zpomalení progrese onemocnění (interferon-beta či glatiramer acetát)  léčba chronické progrese či maligního průběhu onemocnění (IVIG, Natalizumab)  symptomatická terapie – usnadnění společenského života (bolest, křeče, únava, deprese)

Humorální imunita u RS Hlavní proteiny autoimunitní imunopatologické reakce: MBP - myelinový bazický protein PLP - proteolipidový protein MOG - myelinový oligodendrocytární glykoprotein MAG - glykoprotein asociovaný s myelinem  antigeny u RS:  cizorodé (viry – spalniček, zarděnek, herpes)  vlastní – autoantigeny neuronů (myelin)  MBP - AMK sekvence tohoto proteinu obdobná u většiny živočichů (Mr ∼ Da) - lokalizace – cytoplazmatická strana myelinové vrstvy - shoda v AMK sekvenci – pozice např. se sekvencemi hemaglutininu viru chřipky, polymerázou HBV, proteiny virů spalniček a EBV  !! k indukci onemocnění stačí shoda pouze v několika AMK proteinu MBP

Autoimunitní postižení endokrinního systému  Hashimotova thyreoiditida  Graves-Basedowova choroba  Diabetes mellitus I. typu  Addisonova choroba  Autoimunitní polyglandulární syndrom

Graves-Basedowova choroba  hyperfunkce thyroidu (thyreotoxikóza)  projevy  hyperthyroidismus  thyreotoxikóza  často exoftalmus

Graves-Basedowova choroba  imunogenetika  ženy/muži 7/1  rodinná zátěž – asociace s HLA-A1 B8 DR3 (ne příliš silná) HLA-Bw35 a Bw46 u Asiatů HLA-DR3 (silná asociace exoftalmu)  imunopatologie  infiltrace CD4 ⁺ T-buněk  exoftalmus – protilátky na neznámý Ag (společný s thyroidem?) v retroorbitálním vazivu  autoprotilátky proti  MHC  TPO (thyroidní peroxidasa) – v 50–80 %  thyreoglobulin – ve 20–40 %  TGSI (autoprotilátky stimulující (růst) thyroidu; proti IGF1-R – „insulin-like growth factor 1 receptor“) – v 20–50 %  TSI (autoprotilátky stimulující thyroid) – vazba na receptor TSH a jeho aktivace – v 50–90 %  TBII (TSH-binding inhibitor immunoglobulin) – v 50–80 % (znemožňují vazbu TSH na receptor)  přítomnost TSI a TBII – pravděpodobný relaps či výskyt u novorozence  léčba  oční symptomy steroidy, cyklosporin, ozáření (omezení zánětlivého procesu) Rituximab – monoklonální protilátka proti CD20 (antigenu B-lymfocytů k omezení jejich aktivity) chirurgický zákrok  ablace thyroidu izotopem 125 I

Systémová sklerodermie  systémové autoimunitní onemocnění  cévní změny  produkce vaziva a sklerotizace (tvrdnutí)  kůže  některých vnitřních orgánů  postižení kůže  difúzní – difúzní forma  oblast končetin, obličeje, krku – omezená forma, CREST syndrom (calcinosis, Raynaud’s phenomenon, esophageal dysmotility, sclerodactyly, telangiectasia)  postižení vnitřních orgánů – nejčastěji  plíce  zažívací trakt  ledviny  častěji ženy spíše středního či staršího věku, ale i mladší

Průběh  začátek často (90 %) Raynaudovým fenoménem  předstih i roky  pak difúzní, tuhý otok kůže rukou, obličeje a krku  kůže zůstává tuhá, vyhlazená, lesklá (sklerodaktylie)  teleangiektasie, podkožní kalcifikace  kůže sklerotická a atrofická → omezuje hybnost  u těžkých RF později ragády, ulcerace, suchá gangréna → amputace či spontánní ztráta → riziko infekce  kalcifikace v kůži – možnost provalení a infekce

Průběh  sklerodermie v obličeji →  maskovitý obličej  zobákovitý nos  mikrostomie s radiálními vráskami  omezené otvírání úst  v jícnu  dysfagie → aspirace sousta → aspirační pneumonie  reflux  tenké střevo  obraz malabsorpčního syndromu

Sklerodermie - postižení různých orgánů  plíce  intersticiální plicní proces → fibrosa  progredující námahová dušnost  suchý kašel  plicní arteriální hypertenze – špatná prognóza  srdce  arytmie  kardiomyopatie  ledviny  snížení funkcí  akutní komplikace – renální hypertenzní sklerodermická krize vysoký krevní tlak akutní selhání ledvin rozvoj nových příznaků bolest hlavy, nové otoky končetin nebo okolí očí, anurie apod.

Sklerodermie  autoAb  anti-Scl-70 (topoisomerasa) – špatná prognóza  anti-CENP (centromerní protein) – dobrá prognóza, spíše CREST syndrom  abnormálně zvýšená tvorba kolagenu, který se ukládá a způsobuje  dysfunkci endotelových buněk  fibrotické změny orgánů a tkání – kůže, plíce, ledviny, trávicí trakt  tkáně infiltrovány Th2  léčba – symptomatická

Systémový lupus erythematodes (SLE)  chronické onemocnění, které může postihnout všechny tkáně a orgány v těle  genetická dispozice – HLA DR2, HLA DR3  převážně ženy (9:1), prevalence 1:4000  imunopatogeneze – ukládání imunokomplexů ve tkáních:  glomeruly – nefritida  kůže „motýlovitý“ erytém ve tváři diskoidní lupus (horní část trupu, paže, krk, hlava) fotosenzitivita

SLE perikard – výpotky cNS – psychotické stavy, křeče hematologické projevy – hemolytická anémie, leukopenie, lymfopenie, snížení C4, C3, hypergamaglobulinémie  autoprotilátky proti jaderným Ag (ANA)  dsDNA ~ 70 % nemocných  RNP ~ 60 %  Sm (small nuclear riboproteins) ~ 25 % (ale ~99 % lidí s AntiSm má lupus)  RF (Fc IGG) ~ 25 %  histony, APLA  ukládání imunokomplexů v tkáních  léčba  prevence vzplanutí, jejich zmírnění a zkrácení  kortikosteroidy, antimalarika  u některých orgánových projevů (progresivní glomerulonefritida) periodicky cytostatika (cyklofosfamid)  N-acetylcystein (antioxidant)  mírné formy někdy bez léků

[Dermato/poly]myositis  systémové zánětlivé onemocnění příčně pruhovaného svalstva a kůže  2–10 :  ženy : muži = 5 : 2  v každém věku  autoprotilátky – anti-Jo-1 (histidyl-tRNA sythetasa)  infiltrace svalů T lymfocyty, makrofágy, plasmatickými buňkami, granulocyty a eosinofily, destrukce svalových vláken

Postižení kůže u dermatomyositidy  heliotropní exanthem (růžovočervený až nafialovělý otok kolem očí)  tmavě červená vyrážka na obličeji, krku (šálový příznak) a ve výstřihu tvaru písmene „V“, na zádech, na zevní straně stehen  Gottronovy skvrny (červenofialové skvrny nad drobnými ručními klouby)  ruce mechanika (zhrubělá kůže na radiální straně prstů rukou se sklonem k ragádám)  hyperemie a teleangiektasie kolem nehtových lůžek  kalcifikace

[Dermato/poly]myositis  jiné než kožní projevy  bolesti ve svalech, symetrická proximální svalová slabost  dysfagie, postižení dýchacích svalů  myokarditida, srdeční arytmie  léčba  symptomatická  rehabilitace