Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Léčba HCV infekce a transplantace jater, specifika léčby před a po transplantaci Jan Šperl Klinika hepatogastroenterologie Institut klinické a experimentální.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Léčba HCV infekce a transplantace jater, specifika léčby před a po transplantaci Jan Šperl Klinika hepatogastroenterologie Institut klinické a experimentální."— Transkript prezentace:

1 Léčba HCV infekce a transplantace jater, specifika léčby před a po transplantaci Jan Šperl Klinika hepatogastroenterologie Institut klinické a experimentální medicíny Praha

2 HCV infekce  V západních zemích vedoucí příčina –Jaterní cirhózy –Chronického jaterního selhání  Nezávislý rizikový faktor HCC  Hlavní indikace k OLTx CDC. Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm.

3 Pokročilé onemocnění jater při HCV infekci, USA, 2009-2028  V budoucích 20 letech se předpokládá 4-násobný nárůst počtu pacientů s pokročilou jaterní cirhózou při HCV infekci The Milliman Report. Consequences of Hepatitis C Virus (HCV): May 2009. Full report available at:: http://www.milliman.com/expertise/healthcare/publications/rr/pdfs/consequences-hepatitis-c-virus-RR05-18- 09.pdf. Pokud předpokládáme léčbu PEG-IFN + RIBA 0 50,000 100,000 150,000 200,000 250,000 Počet jedinců 2009201220152018202120242027 Rok Hepatocelulární karcinom Dekompenzovaná cirhóza Tx jater

4 Komplikace pokročilého jaterního onemocnění  Klinické –Portální hypertenze –Trombocytopenie, jícnové varixy –Porucha syntetické jaterní funkce –Albumin, bilirubin, INR  Dekompenzace –Ascites, spontánní bakteriální peritonitida –Encefalopatie –Krvácení z jícnových varixů –Ikterus Sangiovanni A, et al. Hepatology. 2006;43:1303-1310.

5 Přežití pacientů s verifikovanou cirhózou při HCV infekci Kompenzovaná Po první závažné komplikaci Pravděpodobnost přežití 100 Pacienti (%) 80 60 40 20 0 12001224364860728496108 Měsíce Sangiovanni A, et al. Hepatology. 2006;43:1303-1310.

6 Sérová kvantita HCV RNA nekoreluje se stupněm fibrózy Genotyp Bez fibrózy Periport. fibróza Přemosť. fibróza Cirhóza 0 2 4 6 8 Log HCV RNA (kopie/mL) 1 2 3 4 Ferreira-Gonzalez A, et al. Use of Diagnostic Testing for Managing Hepatitis C Virus Infection. Semin Liver Dis. 2004;24(Suppl 2):9-18. Reprinted by permission.

7 Aktivita ALT: nepřesný ukazatel pokročilosti jaterního onemocnění  Distribuce stupňů fibrózy u 95 HCV RNA pozitivních pacientů 0 20 40 60 80 100 Bez fibrózyMírná Přemosťující Portoportální Pokočilost fibrózy % pacientů Normální ALT Vyšší ALT 23 19 39 19 26 24 6 16 Cirhóza 6 22 Shiffman ML, et al. J Infect Dis. 2000;182:1595-1601.

8 Cíle léčby  Kompenzovaná cirhóza –Eradikace viru –Stabilizace stavu, parciální regrese fibrózy –Oddálení transplantace  Dekompenzovaná cirhóza –Eradikace viru –Zabránění reinfekce štěpu

9 Kompenzovaná cirhóza v praxi klinických studií ve stejné skupině jako přemosťující nebo pokročilá fibróza. Z hlediska hodnocení léčby a rizik je nutno považovat oba termíny synonyma. Cave: patolog by s tím jistě nesouhlasil

10 Benefit ze SVR u pacientů s pokročilou fibrózou: výsledky  479 pacientů s pokročilou fibrózou léčeno v období 1990 až 2003  142 dosáhlo SVR  V následném srovnání pacienti, kteří dosáhli SVR, měli: –Nižší mortalitu v souvislosti s onemocněním jater –Nižší incidenci jaterního selhání Veldt BJ, et al. Ann Intern Med. 2007;147:677-684.

11 At risk33726119216012495794931 Events0511162024252830 At risk1427648352514865 Events000001111 At risk33725618315512192744427 Events0821242729313535 At risk1427648352514865 Events000001111 Osud pacentů s pokročilou fibrózou v závislosti na dosažení SVR Jaterní selhání Úmrtí na jat. onem. Úmrtí na jat. onem. % Roky 50 5-yr occurrence SVR: 4.4% (CI: 0% to 12.9%) No SVR:12.9% (CI: 7.7% to 18.0%) P =.024 (log likelihood) Roky 5-yr occurrence SVR: 0% No SVR:13.3% (CI: 8.4% to 18.2%) P =.001 (log likelihood) 081234567 Jaterní selhání Jaterní selhání (%) 50 40 30 20 10 0 012345678 No SVR SVR 40 30 20 10 0 Veldt BJ, et al. Ann Intern Med. 2007;147:677-684.

12 Regrese fibrózy u HCV + pacientů léčených protivirovou terapií  Meta-analýza 3 velkých studií porovnávajících konvenční IFN vs PegIFN v léčbě HCV  U 198 pacientů byla prokázána cirhóza v biopsii před terapií  Zlepšení fibrózy bylo zaznamenáno v 33.8% případů u pacientů s cirhózou před léčbou v kontroloní biopsii po ukončení terapie  Zlepšení bylo zaznamenáno u pacientů, kteří dosáhli SVR Camma C, et al. Hepatology. 2004;39:333-342.

13 Regrese fibrózy v týdnu 72 po zahájení protivirové terapie Pacienti se zlepšením stupně fibrózy ≥ 1 Stage,% Průměrná změna fibrózy (METAVIR Skóre) Everson GT, et al. Aliment Pharm Ther. 2008;27:542-551. Dle odpovědi na léčbu -1.2 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 SVRRelapsNR 0 10 20 30 40 50 60 SVRRelapsNR 70 80 90 100

14 Vliv stupně fibrózy na dosažení SVR při léčbě PegIFN/RBV Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004;140:346-355. 41 75 57 87 100 80 60 40 20 0 Počet pacientů (%) Pokročilá fibrózaMinimální fibróza Genotyp 1Genotyp 2/3 Pokročilá fibrózaMinimální fibróza 24 tý pegIFN alfa-2a + RBV 800 mg/den 48 tý pegIFN alfa-2a + RBV 1000-1200 mg/den n =781932076

15 ADVANCE: SVR při léčbě telaprevirem- dle stupně fibrózy před léčbou  Fáze III: genotyp 1, naivní pacienti T12PR T8PR PR48 Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 78 62 73 53 47 33 0 20 40 60 80 100 Bez, Minimální, Portální fibróza Přemosťující fibróza nebo cirhóza SVR (%) Doporučený postup u cirhotiků: T12PR (PR 24 nebo 48 týdnů dle RGT, mohou profitovat ze 48-týdenní léčby) 288279n = 290738573

16 REALIZE: SVR při léčbě telaprevirem- při přemosťující fibróze / cirhóze Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5. *Doporučené schéma pro všechny již léčené cirhotiky. SVR, %Spolu T12/PR48*PR48 Relapséři  žádná, minimální, periportální fibróza8632  Přemosťující fibróza8513  Cirhóza8413 Parciální respondenti  žádná, minimální, periportální fibróza7218  Přemosťující fibróza560  Cirhóza3420 Null respondenti  žádná, minimální, periportální fibróza416  Přemosťující fibróza390  Cirhóza1410

17 CUPIC: Interim analýza léčby telaprevirem a boceprevirem u cirhotiků  CUPIC: NPP ve Francii, program časné dostupnosti BOC a TVR po dokončení studií fáze III před registrací obou léků –Pacienti zařazováni v 55 centrech od února 2011 –Genotyp 1, kompenzovaná cirhóza (Child-Pugh A), parciální respondent nebo relapsér v předchozí léčbě pegIFN/RBV –15% -16% pacientů mělo jícnové varixy, což vylučovalo účast ve studiích fáze III  Interim analýza pacientů kteří byli léčeni alespoň 16 týdnů jedním z následujících schémat –TVR/PEG-IFN/RBV: TVR 750 mg 3xd + pegIFN alfa-2a 180 µg/tý + RBV 1000-1200 mg/den 12 tý, následně pegIFN/RBV 36 tý –Celkem TVR/PEG-IFN/RBV: 140 dní; medián délky léčby v době analýzy: 84 dní –BOC/PEG-IFN/RBV: 4-tý pegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/tý + RBV 800-1400 mg/den lead-in fáze, následně BOC 800 mg 3xd + pegIFN/RBV 44 tý –Celkem BOC/PEG-IFN/RBV: 168 dní; medián délky léčby v době analýzy : 140 dní Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

18 CUPIC: Účinnost léčby TVR u pacientů s cirhózou  ~ 80% pacientů léčených TVR/PEG-IFN/RBV mělo nedetekovatelnou HCV RNS na konci 12. týdne trojkombinační léčby Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8. 0 20 40 80 100 Nedetekovatelná HCV RNA (%) 60 145/ 276 53 T 4T 8T 12T 16 145/ 285 224/ 265 224/ 282 219/ 254 219/ 281 177/ 205 177/ 251 51 85 79 86 78 86 71 Dle protokolu ITT n/ N =

19 CUPIC: Bezpečnost TVR u pacientů s cirhózou Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8. Bezpečnost %Telaprevir/PEG-IFN/RBV (n = 296) SAE48.6 Předčasné ukončení léčby26.0  Na základě SAE14.5 Úmrtí 2.0 (sepse [n = 2], pneumonie [n = 1], variceální krvácení [n = 1], encefalopatie [n = 1], Ca plic[n = 1]) Grade 3/4 nehematologické AE  Infekce8.8  Vyrážka7.5  Dekompenzace cirhózy4.4 Hematologické AE a léčba  Anémie Grade 219.6 Grade 3/410.1 Léčba EPO56.8 Podání transfuse15.2  Trombocytopenie Grade 3/413.1 Léčba trombopoetinem1.7  Neutropenie Grade 3/44.7 Léčba G-CSF2.4

20 Závěr pro kompenzovanou cirhózu  Přidání telapreviru ke standardní dvojkombinaci peginterferonu alfa-2b s ribavirinem významně zvyšuje účinnost léčby (SVR) u pacientů s genotypem 1 a s pokročilou fibrózou/cirhózou (nejobtížněji léčitelní pacienti)  Účinek je patrný při inciální i při opakované léčbě  Je nutno počítat s vyšší frekvecí nežádoucích účinků a pečlivě se věnovat jejich léčbě

21 Dekompenzovaná cirhóza

22 Low Accelerating Dose Regimen (LADR)  Léčebná strategie pro vysoce rizikové pacienty s HCV a dekompenzovanou cirhózou  Protokol –Zahájit IFN alfa-2b nebo PegIFN alfa-2b a RBV 50% obvyklé dávky –Zvýšit dávku na 75 % po 2 týdnech při dobré toleranci –Zvýšit dávku na 100 % po 4 týdnech při dobré toleranci Everson GT, et al. Hepatology. 2005;42:255-262.

23 LADR: dosažení SVR dle genotypu Everson GT, et al. Hepatology. 2005;42:255-262. 19/38 11/86 GT Non-1 GT 1 0 40 80 100 13 50 60 20 Celkem SVR 24%

24 Léčba HCV u cirhotiků v čekací listině k transplantaci Everson GT. Clin Gastro Hepatol. 2005;3:S106-S112. Pacienti (%) HCV negat po OLTx* EVR 0 20 40 60 80 100 10 30 50 70 90 SVROLTx Everson Forns Thomas Crippin *Nezávisle na dosažení SVR před OLTx

25 Rizika při užití protokolu LADR  V Crippinově studii léčeno 15 pacientů s pokročilou cirhózou (průměrné Childovo skóre 11.9 bodů) –33% EVR, 0% SVR –13/15 SAE: encefalopatie, sepse, úmrtí- SAE vedly k předčasnému ukončení studie z důvodu vysokého počtu komplikací Crippin JS, et al. Liver Transpl. 2002;8:350-355.

26 Ponaučení z protokolu LADR  SVR můžeme docílit u velice dobře vybraných pacientů (genotyp non-1, Child Pugh A, plná dávka IFN)  Pokud dosáhneme SVR před OLTx, pak nedojde k rekurenci HCV ve štěpu  Rizika: sepse, jaterní selhání, úmrtí  Rizika obvykle převažují nad přínosem u cirhotiků Child C  Předtransplantační vyšetření by mělo být dokončeno před léčbou pro riziko rychlé dekompenzace při terapii

27 Léčba trojkombinací u dekompenzovaných cirhotiků - - dosud nejsou dostupná data

28 Rekurentní hepatitida C po transplantaci jater

29 Rekurence HCV zhoršuje přežití po OLTx  HCV infekce zhoršuje signifikantně přežití pacientů po OLTx (~8%) Shiffman ML, et al. Am J Transplant. 2006;6:1170-1187. Survival (%) 100 80 40 60 HCV negativní HCV pozitivní 20 0 5-leté přežití po OLTx 68% 76%

30 Úspěšnost léčby HCV po OLTx  Metaanalýza 19 studií (611 pacientů) s rekurencí HCV po OLTx  Dosažení SVR –Genotyp non-1: 72% (66% - 100%) –Genotyp 1: 29% (12% - 40%)  Incidence rejekce: 0% - 25%  Často nutnost snížení dávky – PegIFN 39%; RBV 54%  Nutnost podávání růstových faktorů Berenguer M. J Hepatol. 2008;49:274-287.

31 Léčba PegIFN + RBV rekurentní HCV infekce po OLTx 1. Mukherjee S. Transplant Proc. 2005;37:4403-4405. 2. Dumortier J, et al. J Hepatol. 2004;40:669-674. 3. Castells L, et al. J Hepatol. 2005;43:53-59. 4. Neumann U, et al. Transplantation. 2006;82:43-47. 5. Oton E, et al. Am J Transplant. 2006;6:2348-2355. 6. Sharma P, et al. Liver Transpl. 2007;13:1100- 1108. Pacienti (%) 34 45 35 36 44 37 16 20 13 4 7 43 SVR Předčasné ukončení Mukherjee et al [1] Dumortier et al [2] Castells et al [3] Neuman et al [4] Oton et al [5] Sharma et al [6] 0 20 40 60 80 100

32 Boceprevir nebo Telaprevir v kombinaci s PegIFN/RBV zlepšuje odpověď na léčbu u pacientů s těžkou rekurencí HCV (genotyp 1) po transplantaci jater ve srovnání s léčbou PegIFN/RBV Coilly A, Roche B, Botta-Fridlund D, et al. Efficacy and safety of protease inhibitors for severe hepatitis C recurrence after liver transplantation: a first multicentric experience. Program and abstracts of the 47th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 18-22, 2012; Barcelona, Spain. Abstract 47.

33 Interakce s imunosupresivy  Je potřebná redukce dávky kalcineurinových inhibitorů při léčbě –Boceprevir –Dávka cyklosporinuredukována 1.3x –Dávka tacrolimu redukována 5x –Telaprevir –Dávka cyklosporinu redukována 4x –Dávka tacrolimu redukována 35x

34 Závěry pro dekompenzovanou cirhózu a transplantace  Dekompenzovaný cirhotik má být léčen jen v souvislosti s přípravou na transplantaci, trojkombinace zde není ověřena  Rekurentní hepatitida C po transplantaci zatím není standardní indikací trojkombinace. Její schválení se očekává po detailním popsání interkací s imunosupresivy.


Stáhnout ppt "Léčba HCV infekce a transplantace jater, specifika léčby před a po transplantaci Jan Šperl Klinika hepatogastroenterologie Institut klinické a experimentální."

Podobné prezentace


Reklamy Google