Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Prezentace se nahrává, počkejte prosím

Klinické a molekulární aspekty poruch metabolismu železa seminář Martin Vokurka duben 2005 Zkrácená internetová verze.

Podobné prezentace


Prezentace na téma: "Klinické a molekulární aspekty poruch metabolismu železa seminář Martin Vokurka duben 2005 Zkrácená internetová verze."— Transkript prezentace:

1 Klinické a molekulární aspekty poruch metabolismu železa seminář Martin Vokurka duben 2005 Zkrácená internetová verze

2 Železo je 4. nejhojnější prvek kůry zemské Využívají ho všechny živé organismy

3 Železo Jako součást hemových i nehemových proteinů plní důležité funkce: Proces tvorby energie * transport kyslíku (hemoglobin) * transport elektronů (cytochromy) Transformace a detoxikace látek (cyt. P450) Množení buněk, proliferace tkání Imunitní děje, likvidace patogenů

4 Schopnost železa existovat ve 2 redoxních stavech (Fe 2+, Fe 3+ ) umožňuje jeho využití v katalytických centrech základních biochemických reakcí. I během transportních dějů prodělává železo přechod mezi oběma stavy: ferrireduktáza (Fe 3+  Fe 2+ ) ferroxidáza (Fe 2+  Fe 3+ )

5 Musí disponovat mechanismy, jak železo získat * anorganicky * „organické“ – jeden z druhého Mohou o železo kompetovat průběh infekce je trochu i „bojem o železo“ Musí se před železem chránit * regulovat jeho příjem a distribuci * neponechávat jej ve „volné“ formě

6 Stejné vlastnosti, pro které je železo užitečné v každé z těchto reakcí, z něj dělají i potenciálně toxický prvek. Fentonova reakce: Fe 2+ + H 2 O 2  Fe 3+ + OH * + OH -

7 Železo Katalyzuje tvorbu kyslíkových radikálů – poškození orgánů Nadbytek železa, zejména volného, je pro buňky toxický + likvidace patogenů...

8 Železo - hlavní orgány Kostní dřeň – erytropoeza Játra – zásobárna + regulace Makrofágy (RES) – zpracování hemu a zásoby Duodenum – resorpce

9 LABORATORNÍ VYŠETŘENÍ - KO - S-Fe - saturace Tf - TIBC (celková vazebná kapacita) - sérový feritin - solubilní sérový transferinový receptor (sTfR) - protoporfyrin v erytrocytech - vyšetření kostní dřeně

10 Množství železa v organismu i buňkách a jeho distribuce jsou regulovány. Poruchy těchto regulací jsou spojeny s některými chorobnými stavy.

11 Hlavní poruchy - snížené množství železa v organismu – sideropenie * ztráty (krvácení) * špatná výživa a resorpce (GIT onemocnění) * zvýšená potřeba (těhotenství…) - zvýšené množství 1) primárně – hereditární hemochromatóza (HH) 2) sekundárně – hemosideróza (např. opakované transfuze u útlumu kostní dřeně) - porušená distribuce a kinetika anémie chronických chorob

12 Sideropenie sideropenie a sideropenická anemie: mikrocytární, hypochromní další projevy - únava, změny na sliznicích, kůži, nehtech atd. Resorpce Fe se zvyšuje

13 anémie Manifestní Latentní iron deficiency erythropoiesis Prelatentní vyčerpání zásob sérové železo saturace Tf protoporf. v ery sérový feritin TIBC železo v kost. dřeni

14 Těhotenství potřeba cca 1000 mg železa -300 mg plod mg placenta -450 mg zvýšená erytropoeza -200 mg porod Ženy mají nižší zásoby železa než muži

15 Železo - kinetika 62,5 % erytron 25 % zásobárny 0,1 % plasma Denní obrat několikanásobek množství v plasmě mg 1)resorpce železa 2)recyklace železa

16 Železo - vstřebávání 3 “typy” železa + 3 cesty resorpce - dvojmocné železo nehemové * DMT1 * ferrireduktáza (Dcytb) - hemové železo (endosomální proces ??) - trojmocné železo  3 integrin-mobilferrin - 1/3 ž. v potravě, ale 2/3 ž. vstřebaného - v buňce uvolněno hemoxygenázou - značnou část v potravě (až 2/3), nevstřebatelné při pH>3 - vliv ostat. složek potravy na solubilitu - následná redukce v cytosolu komplexem tzv. paraferritinu enterocyty v duodenu

17 DMT1 (divalent metal transporter, též DCT1 či Nramp2), může transportovat i jiné divalentní kationy (kovy) exprese se zvyšuje při nedostatku železa – má 3’IRE uvnitř buněk se podílí i na endosomálním transportu jednořetězcový transmembránový glykoprotein (90,000, 12q13) Redukce trojmocného železa 1) potrava - např. askorbová kyselina 2) Dcytb (ferrireduktáza) – duodenální cytochrom redukuje železo, v apikální membráně enterocytů, je indukovatelná hypoxií a nedostatkem železa;

18 Výstup železa z enterocytů/buněk Ferroportin1 (Ireg1, MTP1) – transportní molekula přenášející železo z buňky (enterocytů, hepatocytů, makrofágů, Kupfferových buněk aj.) jednořetězcový transmembránový glykoprotein (62,000, 2. chromozom), regulován 5’IRE a reaguje na hypoxii Hephaestin – transmembránový protein blízký ceruloplasminu (155,000, Xq11-12), druh ferroxidázy (oxidace Fe při výstupu z enterocytu) Ceruloplasmin –slouží k oxidaci železa (ferroxidáza), jednořetězcový glykoprotein (132,000, 3q21-24) s 6 atomy mědi

19 Železo - transport Transferin – jednořetězový glykoprotein (79,500,  1 globulin) s dvěma homologními vazebnými místy pro železo v trojmocné formě za fyziol. podmínek je saturován asi z 30 %

20 Železo - vstup do buněk Transferinový receptor (TfR) – vazba Tf se železem dva typy - TfR1 a TfR2 TfR1 (CD71, 3q21) hojnější v orgánech s výj. jater, regulován prostřednictvím IRE na 3’ konci, transmembr. glykoprotein, tvořen 2 identickými řetězci; 185,000 TfR2 (7q22) je hojnější v játrech, nemá IRE a jeho přesná regulace není dosud známa; 215,000

21 DMT1 – transport z endosomu Feritin – sférický protein (440,000), heteropolymer 24 podjednotek 2 typů – H a L s rozdílou lokalizací na chromozomech, váže a skladuje trojmocné železo (až 4500 atomů), H podjednotka oxiduje železo, regulován 5’ IRE Ferrochelatáza – mitochondriální enzym katalyzující vložení Fe 2+ do tetrapyrolu – protoporfyrinu IX (vzniká hem) Železo - využití v buňce

22 Železo - regulace ORGANISMUS buňky molekuly resorpce železa enterocyty posttranskripční: IRE/IRP transferinový receptor (TfR) feritin aj. (dle typu buňky) transkripční: hypoxie * vázána na obsah železa * vázána na potřebu železa

23 Málo Fe Hodně Fe IRP1 IRP2degradován c-akonitáza vazba na IRE IRP – iron responsive proteins IRE – iron responsive elements: vlásenkové struktury na UTR regionech mRNA

24 syntéza TfR1 Málo Fe 3’ stabilizace (TfR1) 5’ není translace (feritin) IRP1 IRP2 vazba na IRE

25 3’ degradace (TfR1) 5’ stabilizace – translace není vazba na IRE Hodně Fe IRP1 IRP2 Málo Fe degradován c-akonitáza syntéza feritinu

26 Regulační molekuly v kinetice železa hepcidin HFE transferinový receptor 2 (TfR2) hemojuvelin Hlavní orgány *játra *střevo

27 Hepcidin (HAMP = hepatic antimicrobial peptide) * peptid 20, 22, 25 aminokyselin se 4 cystinovými můstky * produkovaný v játrech (hepatocytech) * antimikrobiální účinky

28 Ovlivnění kinetiky železa: - snižuje resorpci železa enterocyty - působí sekvestraci železa v makrofázích Předpokládá se i účast v regulaci transplacentárního transportu

29 Exprese hepcidinu je regulována/zvýšena: - železem - zánětem (LPS, IL-6)

30 snížená resorpce v GIT nedostatek železa sekvestrace k makrofázích zvýšená resorpce v GIT nadbytek železa v makrofázích málo železa hereditární anémie chronických hemochromatóza (HH) chorob Důsledky nedostatku a nadbytku hepcidinu

31 Shrnutí významu hepcidinu v patologii lidských onemocnění 1. mutace hepcidinu jako vzácná příčina juvenilní hemochromatózy 2. dysregulace hepcidinu jako patogenetický faktor u ostatních forem hereditární hemochromatózy 3. nadprodukce hepcidinu jako patogenetický mechanismus změny kinetiky železa při anémii chronických chorob

32 HEPCIDIN JE PRAVDĚPODOBNĚ HORMONEM REGULACE ŽELEZA V ORGANISMU

33 HFE membránový protein MHC třídy I (dř. HLA-H), 6p21, váže  2 - mikroglobulin. Kontaktem s TfR1 ovlivňuje (snižuje) resorpci železa (v jakém bodu?). Ovlivňuje celkovou regulace železa v organismu. Mutace HFE způsobuje většinu případů HH.

34 AR dědičné onemocnění (až 0,3%ní výskyt, ale s neúplnou penetrancí) nadměrná resorpce železa ve střevě hromadění železa v játrech, pankreatu, srdci, hypofýze, gonádách a dalších orgánech  pestré klinické příznaky Hereditární (genetická) hemochromatóza (HH)

35 Hlavní typy HH a regulační proteiny HFE Hemojuvelin (HJV) Hepcidin , 2001 TfR Ferroportin – 1999, 2001 Jejich mutace jsou zodpovědné za jednotlivé typy hereditární hemochromatózy typ 1 juven. HH – typ 2A juven. HH – typ 2B typ 3 typ 4 Nepřiměřeně nízká exprese hepcidinu byla prokázána u typů 1-3 HH

36 Hepcidin – předpokládaná regulace Současné hypotézy předpokládají, že exprese hepcidinu by mohla být regulována přes saturaci transferinu a stabilizaci TfR2 na úrovni proteinu v kooperaci s HFE a modifikována pomocí HJV (zatím zcela neznámým mechanismem). Tyto regulační závislosti nejsou zřetelné na úrovni změn množství mRNA těchto genů

37 HEPCIDIN HEPATOCYT TfR2 hemojuvelinHFE TfR1 Tf-Fe HEREDITÁRNÍ HEMOCHROMATÓZA

38 Anémie chronických chorob (ACD) Anémie provázející zánětlivá a nádorová onemocnění Druhá nejčastější anemie chronické infekce chronické neinfekční záněty autoimunitní choroby malignity traumata, pooperační stavy obv. normocytární, normochromní, později může být hypochromní až mikrocytární

39 Anémie chronických chorob * Produkce zánětových cytokinů ovlivňujících erytropoezu * Typické změny kinetiky železa: - snížená sérová koncentrace Fe - nesnížená saturace transferinu - zvýšený obsah železa v Mo-Ma systému - zvýšená sérová koncentrace feritinu V kostní dřeni úbytek sideroblastů a současně je dost železa v makrofázích

40 sTfR hepcidin ?? stav tkáňových zásob + reaktant akutní fáze

41 ŽELEZO A INFEKCE 1. Nezbytné pro bakterie 2. Nezbytné pro imunitní děje * likvidace bakterií (kyslíkové radikály) * stav sliznic apod. * množení imunitních buněk

42 Kompetice o železo mezi bakteriemi a organismem Lidský organismus i bakterie Fe potřebují Získat Fe je pro organismy relativně složitý proces Bakterie mají siderofory – sloučeniny s vysokou afinitou k železu Organismus má mechanismy, jak železo před bakteriemi sekvestrovat

43 Fe siderofory laktoferin siderocalin/NGAL hepcidin – změna distribuce Fe (snížení resorpce, sekvestrace v M  )

44 Hepcidin Předpokládá se, že hraje roli v patogenezi ACD, resp. ve změně kinetiky železa tuto anémii provázející

45 ZÁVĚRY Železo plní v organismu klíčové role nutné pro metabolismus, buněčnou proliferaci, hojení detoxikaci aj. Železo je důležité pro správný průběh imunitních dějů a likvidaci patogenů Nedostatek železa je spojen s poruchami těhotenství a vývoje plodu Nadbytek železa je pro organismus toxický, zvyšuje riziko některých infekcí Železo je důležité i pro invadující mikroorganismy

46 ZÁVĚRY Některé infekce probíhají v přítomnosti (většího množství) železa snadněji. Těžší nedostatek železa však obranyschopnost rovněž snižuje.

47 ZÁVĚRY V metabolismus železa se uplatňuje řada nových proteinů a transportérů Hlavní regulátorem metabolismu železa v organismu (hormonem) je peptid hepcidin Organismus disponuje různými mechanismy, jimiž se snaží železo před bakteriemi sekvestrovat Některé děje v metabolismu železa, jeho regulaci a patogenezi jeho poruch nejsou dosud zcela objasněny

48 KONEC


Stáhnout ppt "Klinické a molekulární aspekty poruch metabolismu železa seminář Martin Vokurka duben 2005 Zkrácená internetová verze."

Podobné prezentace


Reklamy Google