Antimykotika.

Prezentace na téma: "Antimykotika."— Transkript prezentace:

1 Antimykotika

2 Antimykotika Použití Mykotické infekce kožní a slizniční
Systémové infekce – oslabení jedinci

3 Místa zásahu antimykotik
houbová buňka Buněčná membrána a stěna 1,3-β-D-glukan 1,6-β-D-glukan fosfolipidová dvojvrstva buněčné membrány syntéza 1,3-β-D-glukanu Inhibice syntézy ergosterolu Inhibice syntézy b-glukanu Inhibice syntézy DNA/RNA

4 Místa zásahu inhibitorů syntézy ergosterolu
D14-reduktáza, D8-D7-izomeráza C14 a-demetyláza skvalen epoxidáza

5 Antimykotika Antimykotika – rozdělení podle místa zásahu
Stěna/membrána Inhibitory ergosterolu Azoly inhibitory lanosterol 14 alfa-demetylázy Imidazoly Triazoly Thiazoly Polyeny vazba ergosterolu Allylaminy inhybitory squalen monooxidázy terbinafin Echinokandiny inhibitory syntézy beta glukanu kaspofungin Intracelulárně Antimetabolity analogy pyrimidinu Inhibitory mitózy griseofulvin Ostatní Např. ciklopirox

6 Inhibitory syntézy ergosterolu
Azoly systémová Triazoly: itrakonazol, flukonazol, vorikonazol, posakonazol lokální Imidazoly: ekonazol, ketokonazol, klotrimazol, mikonazol, oxikonazol, tiokonazol, fentikonazol Polyenová Amfotericin B Nystatin, natamycin Allylaminy – Systémové i lokální – Terbinafin Morfoliny – Lokálni – Amorolfin

7 Ostatní Echinokandiny (inhibitory beta glukanu) Intracelulární Ostatní
Kaspofungin, mikafungin, anidulafungin Intracelulární Antimetabolity Flucytosin Inhibitory mitózy Griseofulvin Ostatní Lokální Ciklopiroxolamin

8 Azoly – systémové Inhibitory enzymů (P450) v konečné fázi syntézy fungálních lipidů – ergosterolu (přeměny lanosterolu na ergosterol) membrány hub = porušení buněčných membrán Reverzibilní inhibitor syntézy steroidních hormonů v nadlevinách

9 Mechanizmus účinku azolů
buněčná membrána Syntéza ergosterolu kumulace toxického a-metylsterolu toxický 14 a-metylsterol Inhibice C14 a-demetylázy

10 Azoly – systémové Indikace: Interakce: s CYP 3A4
Itrakonazol (Sporanox): kandidóza, aspergilóza, kryptokokóza, histoplazmóza Flukonazol (Diflucan, generika): kandidóza, kryptokokóza, kokcidioidomykózy Vorikonazol (Vfend): širokoslektré antymykotikum, kandidóza, aspergilóza Interakce: s CYP 3A4 Zvýšení efektu: warfarin, sulfonylurea PAD, cyklosporin A Snížení efektu: rifampicin Inhibice steroidogeneze

11 Závažné lékové interakce  KI
Itrakonazol Astemizol, cisaprid, terfenadin… – maligní komorové arytmie, prodloužení QT Statiny – rhabdomyolýza Midazolam – intoxikace Digoxin –  hladin o 50% – intoxikace Flukonazol Vorikonazol NNRTI, PI, námel. alkaloidy, sirolimus –  hladin

12 Azoly – lokální Indikace dermatologika, gynekologika
Econazol (Pevaril): vulvovaginální mykózy a balanitidy (dermatofyty, kvasinky a plísně) Ketokonazol (Nizoral): kvasinkové infekce (pityriasis versicolor seboroická dermatitis a lupovitost) Klotrimazol (Canesten): kandidózy

13 Polyeny – systémové Amfotericin B
Mechanizmus účinku - vazba na ergosterol buněčné stěny mikromycetů vede k její poškození Širokospektré antimykotikum Četné nežádoucí účinky a interakce Indikace – závažné systémové mykózy u neutropenií a imunosuprimovaných – parenterální infúze kandidózy, aspergilózy, mukormykózy, kryptokokové infekce Tukové a lipozomální nosiče zlepšují kinetiku a snižují nefrotoxicitu

14 Mechanizmus účinku amfotericinu B
buněčná membrána Vazba na ergosterol, vestavba do buněčné membrány Únik intracelulárních kationtů

15 Amfotericin B (Abelcet)
Relativně špatný průnik do tkání a tekutin (lépe u infikovaných) Špatně proniká do CNS a CSF, lépe liposomální Nevstřebává se z GIT Vazba na bílkovinu 90-95%, t0,5 = 173 h Vylučován nezměněn žlučí, není metabolizován

16 Amfotericin B – NÚ (toxicita)
Akutní projevy: horečka, třesavka, rigor, nauzea, zvracení, bolesti hlavy, svalstva, kloubů v.s. produkcí PGE2, TNF a IL-1 Chronické projevy: nefrotoxicita (reverzibilní dle celkové dávky) v.s. porucha cholesterolu membrány + vasokonstrikce Normocytární normochromní anemie ( erytropoetinu) Tromboflebitidy

17 Polyeny – lokální Nystatin, natamycin
Fungistatické až fungicidní působení Indikace – povrchové a slizniční kandidózy Nystatin: (Fungididin) Natamycin: (Pimafucin)

18 Allylaminy Systémové a lokální: Terbinafin (Lamisil)
Blokuje syntézu ergosterolu (na úrovni přeměny squalen – lanosterol) inhibicí squalen monooxidázy neinhibuje procesy závislé na cytochromu P450 Koncentrace v kůži a adnexech Spektrum: dermatofyty, kvasinky, dimorfní houby, paraziti (Tripanozoma cruzi = Chagasova nemoc) Indikace: Tinea pedis, corporis, capitis…

19 Morfoliny Amorolfin Fungicidní a fungistatický
Blok demethyl lanosterol – ergosterol Lokální (lak na nehty)

20 Echinokandiny Mechanizmus účinku
Inhibice syntézy 1,3-β-D-glukanu, hlavní složky fungální buněčné stěny 1,3-β-D-glukan není přítomen v buňkách savců To vede k inhibici tvorby 1,3- β-D-glukanu

21 Mechanizmus účinku echinokandinů
1,3-β-D-glukan 1,6-β-D-glukan fosfolipidová dvojvrstva buněčné membrány syntéza 1,3-β-D-glukanu inhibitory syntézy glukanu deplece 1,3-β-D-glukanu v buněčné stěně inhibice 1,3-β-D-glukan syntetázy

22 Echinokandiny Caspofungin (Cancidas) Micafungin (Mycamine)
Invazivní kandidóza, aspergilóza Micafungin (Mycamine) Invazivní kandidóza Anidulafungin (Ecalta)

23 Antimetabolity Flucytosin Fluorovaná pyrimidinová báze
Aktivně transportován do b., metabolizován na 5-FU – inhibice syntézy DNA Antimykotikum úzkého spektra – kandidy, kryptokoky Synergizmus s amfotericinem B a azoly Granulocytopénie, GIT intolerance

24 Mechanizmus účinku flucytosinu

25 Ostatní Lokální Ciklopiroxolamin (Batrafen) a tolnaftát Magistraliter
Genciánová violeť Kyselina undecylenová Kyselina benzoová Peruánský balzám …

26 Ostatní Griseofulvin (systémové) Obsolentní
Mechanizmus účinku: denaturace mikrotubulárního aparátu (mikrotubulární jed), inhibice proteosyntézy Spektrum: Epidermophyton, Trichophyton, Microsporon Indikace: Tinea pedis, corporis, capitis… Cave: zkřížená alergie s penicilinem, není vhodný u porfyrií a těžších poškození jater Interakce Snížení efektu: warfarin, hormonální kontraceptiva Potencuje účinek alkoholu Barbituráty snižují účinek griseofulvinu