VÁPNÍK A JEHO VÝZNAM V METABOLISMU KOSTÍ

Prezentace na téma: "VÁPNÍK A JEHO VÝZNAM V METABOLISMU KOSTÍ"— Transkript prezentace:

1 VÁPNÍK A JEHO VÝZNAM V METABOLISMU KOSTÍ
Doc. Ing. Jana Jurčovičová, CSc. Ústav normální, patologické a klinické fyziologie 3. lékařská fakulta UK

2 VÁPNÍK 2% hmotnosti organismu 99% v kostech 1% v tělních tekutinách
Plasma (ECT) 2,25 – 2,75 mmol/L Buňka (ICT) cytozol 10-5 – 10-4 mmol/L endoplasmatické retikulum mmol/L

3 VÁPNÍK V PLASMĚ Rozpustný - difuzibilní 48% (50%) Ca2+ ionizovaný
6% (10%) v kombinaci s ionty (citrát, fosfáty) – nedisociovaný Nerozpustný - nedifuzibilní 46% (40%) v kombinaci s plasmtickými proteiny Vazba s proteiny závisí na pH. Zvyšuje se při alkalóze – vyšší nabídka záporně nabitých proteinů Guyton and Hall, 1996

4 ZASTOUPENÍ IONTŮ V ICT A ECT
mmol/T ICF Na+ 20 K+ 150 Ca2+ c. 10-4 ER 0.8 Cl- 97-109 3 HCO3- A- 22-26 155 10

5 ÚLOHA VÁPNÍKU uvolňování transmitrů ze synapse
neuromuskulární transmise a svalová kontrakce skládání proteinů v endoplasmatickém retikuku systém druhých poslů stimulace sekreční aktivity endokrinních a exokrinních žláz koagulace krve aktivace kadherinů mineralizace kostí

6 UVOLNĚNÍ TRANSMITRŮ ZE SYNAPSE Ligand-gated ion channels
Napětím aktivované iontové kanály

7 SYNAPSE Synapse Chemické – secernují neurotransmitry
Elektrické - přímé otevírání kanálů, které předávají elektrický náboj z buňky do buňky (gap junction)

8

9 DĚJE NA NERVOSVALOVÉ PLOTÉNCE
1. Akční potenciál 2. Napěťové Ca++ kanály 3. Exocytoza Ach vesiklů 4. Navázání Ach na receptor 5. Vtok Na+ do svalové buňky vyvolá ploténkový potenciál 6. Dodatečné otevření napěťových Na+ kan.

10

11 REGULACE INTRACELULÁRNÍHO VÁPNÍKU
kalciová pumpa konc mM mM store operated Ca2+ entry sensor protein 0.8mM kalciová pumpa

12 DRUHÝ POSEL Signální dráhy aktivované fosfolipázou C.
Aktivovaná fosfolipáza C hydrolyzuje membránový inositolfosfolipid, vzniká inositol1,4,5,-trifosfát. Ten difunduje do ER, naváže sa na Ca2+ kanály a uvolňuje Ca2+ Vazba na kalmodulin (CaBP). Kalmodulim mění konformaci, váže se k řadě cílových proteinů a mění jejich aktivitu. CaM-kinázy – po navázání Ca-kalmodulínu spouštějí kaskádu fosforylací vybraných proteinů

13 REGULACE SEKRECE Exokrinní buňky Endokrinní buňky
Uvolňování neurotransmiterů Spouštěcí mechanismus na regulaci exocytózy Ca2+ do buňky Uvolnění Ca2+ z enoplasmatického retikula

14 KOAGULACE KRVE Agregace destiček se mění na definitivní sraženimu díky fibrinu. Fibrinogen se mění na nerozpustný fibrin Tato reakce je katalyzována za přítomností Ca2+ AKTIVACE KADHERINŮ Molekuly KADHERINU v epiteliálních buňkách jsou vázány za přítomnosti extracelulárního Ca2+

15 MINERALIZACE KOSTÍ Ukládání krystalických solí do organické matrice kosti ve formě hydroxy apatitu Ca10(PO4)6 (OH)2 Iniciální ukládání kalciových solí není ve formě krystalů hydroxyapatitu, ale amorfních solí, CaHPO4 x 2H2O, Ca3(HPO4)2 x 3H2O. Tyto se přebudují na hydroxyapatit v průběhu týdnů. Amorfní soli představují rychle směnitelný pool vápníku.

16 METABOLISMUS VÁPNÍKU Ganong, Přehled lékařské fyziologie

17 METABOLISMUS VÁPNÍKU Guyton a Hall

18 FOSFÁTY 80% v kostech a zubech 10% v krvi a svalech
10% jako součást dalších látek Plazma (ECT) 0,65 – 1,62 mmol/lL Buňka (ICT) 65 mmol/L (včetně organických fosfátů) Fosfát vápenatý (kosti) Anorganické ionty: HPO32-, H2PO3- Organické:DNA, fosfolipidy ATP, cAMP, kreatinfosfát Ca, P příjem denně 1g

19 SLOŽENÍ KOSTI Skeletální vápník 99% skeletálního vápníku je stabilní (neúčastní se výměny mezi kostí a ECT) 1% tvoří aktivní pool vápníku Organická matrice 95 – 95 %kolagen typu I, 5% ECT, proteoglykány (chondroitin sulfát, heparan sulfát),kyselina hyaluronová Buňky tvořící kost Osteoblasty: Vznikají z pluripotentních mesenchymových fibroblastů Secernují kolagen typu 1, alkalickou fosfatázu, proteoglykány kyselinu hyaluronovou osteoblasty obklopené mineralizovanou matricí se stávají osteocyty Osteoklasty – “požírači” multijádrové buňky jsou zodpovědné za resorpci dříve utvořené kosti. Jsou hematopoetického původu, typu monocyty-makrofágy.

20 STRUKTURA KOMPAKTNÍ A TRABEKULÁRNÍ KOSTI
koncentrické vrstvy mineralizovaného kolagénu REMODELACE KOSTI cyklus 100 dní 1. diferenciace osteoklastů (M-CSF) 2. resorpce kosti (15 dní) 3. reverzní fáze (ostoblasty plní póry) výživa z ECT Ganong, Přehled lékařské fyziologie

21 STRUKTURA DLOUHÉ KOSTI
STRUKTURA KOSTI Ganong, Přehled lékařské fyziologie

22 RŮST DLOUHÉ KOSTI Dlouhé kosti se tvoří enchndrální osifikací na diafýze.Během růstu se tvoří epifyzární ploténka, která má několik zón. Zóna klidové chrupavky je přvrácená k epifyzární kosti. Proliferující zóna je charakteristická vertikálním uspořádáním chondrocytů, které expandují ploténku. Chndrocyty následně směrem k metafýze hypertrofují a polarizují. Zvětšené chondrocyty produkují alkalickou fosfatázu, tvoří se kalcifikovaná chrupavka s následnou tvorbou hydroxyapatitu.

23 AKTIVITA OSTEOBLASTŮ A OSTEOKŮLASTŮ
Růstové faktory pro osteoblasty: TGF-ß (transforming growth factor - ß IGF-1 (insulin-like growth factor) produkovaný v játrech ale také v osteoblastech (IGF-1 je regulovaný adenohypofyzárním somatotropinem) Activátory osteoklastů: osteoklasty diferenciační faktor RANKL, interleukin-1ß, interleukin-6, tumor nekrotizující faktor-α, makrofágový kolony stimulující faktor (produkované v osteoblastech) další proteiny formující kost: trombospondín, osteopontin, osteokalcín

24 OSTEOBLASTOVÁ REGULACE OSTEOKLASTŮ
mesenchymální kmenová bunka hematopoietická kmenová bunka chondrocyty proosteoblast proosteoklast RANKL ODF OPG osteoblast osteoklast Makrofagový kolony stimulující faktor

25 SIGNÁLNÍ DRÁHY NORMÁLNÍ TVORBY OSTEOKLASTŮ
- osteoklasty diferencující faktor osteoprotegerÍn adaptorový protein transcripční faktory Boyce and Xing, Arth Res Ther, 2007

26 REMODELACE KOSTÍ Osteoklastová resorpce kosti je spřažená s osteoblastovou tvorbou kosti částečně díky uvolňování skeletálních růstových faktorů

27 OSTEOKLASTOVÁ RESORPCE KOSTI
Ganong, Přehled lékařské fyziologie Osteoklasty vysílají klkovité výběžky směrem ke kosti vytvářející zvrásněné rozhraní. Klky sekretují proteolytické enzymy (z lyzosomů) a kyseliny. Enzymy natráví organickou matrici kosti a kyseliny rozpustí kostní soli. Osteoklasty pohlti fagocytózou malé částice kostní matrice a krystaly, které následně rozpustí a transcytózou uvolní do ECT

28 WOLFFŮV ZÁKON Wolffův zákon je teorie německého anatoma a chirurga Juliuse Wolffa ( ) z 19. století. Předpokládá, že obnova kosti je přímo závislá na jejím zatížení. Když je zatížení určité kosti vyšší, dochází k remodelaci kosti a kost zesílí, aby odolala zátěži. Naopak: když je zátěž nižší, kost slábne a ubývá kostní hmoty.

29 PŘÍKLADY WOLFFOVA ZÁKONA
Tenisté mají silnější kosti na paži, kde drží raketu. Astronauti, kteří tráví delší čas v prostoru bez tíže mají po návratu na zem slabší kostru. Vzpěrači mají značně silnější kostru a kosterní denzitu. Při dlouhodobém upoutání na lůžku či zlomenině v sádře také dochází k úbytku kostní hmoty.

30 POHLAVNÍ ROZDÍLY Ganong, Přehled lékařské fyziologie

31 VĚKEM INDUKOVANÉ ZMĚNY KOSTNÍ HMOTY
Doporučený denní příjem Ca2+ adolescenti :1200 – 1500 mg dospělí: 1000 mg těhotné ženy: 1500 mg kojící ženy: 1500 mg senioři: 1500 mg

32 HORMONÁLNÍ REGULACE METABOLISMU VÁPNÍKU
PARATHORMON (receptory na osteoblastech) KALCITRIOL KALCITONÍN (receptory na osteoklastech)

33 ŠTÍTNÁ ŽLÁZA A PŘÍŠTITNÁ TĚLÍSKA
size: 6 x 4 x 2 mm release PTH (function?) Guyton a Hall

34 PARATHORMON Polypeptid 84 aminokyselin
Sekrece je stimulována– nízkou hladinou vápníku v krvi Funkce – ZVYŠOVÁNÍ hladiny vápníku v krvi aktivuje interakce osteoblastů a osteoklastů stimuluje absorpci vápníku a fosforu z kostí Zvyšuje reabsorpci vápníku ledvinami Zvyšuje exkreci fosfátů ledvinami Stimuluje syntézu kalcitriolu v ledvinách (hydroxylace 25-(OH)D3 na 1,25-(OH)D3

35 START HERE

36 SYNTÉZA KALCITRIOLU dieta Cholesterol 7-Dehydrocholesterol
uv záření 290 – 310 nm cholekalciferol vitamín D 25-hydroxycholekalciferol játra, 25-hydroxyláza ledviny, 1-hydroxyláza dieta KALCITRIOL (1,25-hydroxycholekarciferol)

37 KALCITRIOL Kůže: 7-dehydrocholesterol - UV záření (290 – 310 nm) : cholecalciferol Játra: 25-hydroxycholecalciferol Ledviny:1,25-dihydroxycholecalciferol (hydroxylace regulovaná PTH Funkce – ZVYŠOVAT hladinu vápníku v krvi Zvyšuje absorpci vápníku ve střevě prostřednictvím aktivace tvorby „calcium-binding“ proteinů v epitelových buňkách Jiné funkce: Regulace iimunitních funkcí, prevence autoimunitních onemocnění (reumatoidní artritida , lupénka, ulcerativní kolitida)

38 ÚČINEK VYSTAVENÍ UV ZÁŘENÍ NA HLADINY CHOLEKALCIFEROLU
A: Hladiny cirkulujícího vitaminu D po expozici 1 MED (minimal erythema dose ) slunečního záření s použitím opalovacího krému anebo placeba B: Hladiny cirkulujícího vitaminu D po celotělové expozici 1 MED zdravých mladých a starších jedinců Holick MF, Am J Clin Nutr, 2004

39 SOUHRN REGULACE PLASMATICKÉHO Ca2+
uv světlo nm PŘÍŠTITNÁ TĚLÍSKA PTH KOST KŮŽE osteoblast (RANKL) osteoklast D3 LEDVINY 25-(OH)D3 1-hydroxyláza Ca2+ resorpce PO3-4 resorpce JÁTRA 25-hydroxyláza 1,25-(OH)2D3 25-(OH)D3 PO3-4 Ca2+ DUODENUM JEJUNUM Ca2+ PO3-4 resorpce sekrece Stimulace inhibice

40 KALCITONIN Parafolikulární buňky štítné žlázy (C-buňky)
Peptid 32 aminokyselin Sekrece je stimulována – vysokou hladinou vápníku v krvi Funkce – snižovat hladinu vápníku a fosfátů v krvi inhibicí osteolýzy (snižuje absorpci vápníku a fosfátů z kostí)

41 VZTAH - KONCENTRACE Ca2+ V PLASMĚ X HORMONY

42 ÚČINKY DALŠÍCH HORMONŮ
tyroxin - aktivuje remodelaci kostí, nadprodukce aktivuje ostoklasty kortisol – inhibuje maturaci osteoblastů estrogeny – stimulují tvorbu osteoblastů zvyšováním TGF-β, inhibují produkci interleukinů v osteoblastech a následně snižují aktivitu ostoklastů testosteron – stimuluje aktivitu osteoblastů růstový hormon – stimuluje IGF-1 a následně zrání osteoblastů

43 DYSREGULACE KALCIOVÉ HOMEOSTÁZY
Hypokalcémie – nedostatek parathormonu svalová tetanie - carpopedální spasmus srdeční dilatace zvýšení permeability membrán narušení krevní srážlivosti iritabilita centrálního nervového systému

44 CARPOPEDÁLNÍ SPASMUS Guyton a Hall

45 DYSREGULACE KALCIOVÉ HOMEOSTÁZY
Hyperkalcémie - vysoká sekrece parathormonu v důsledku nedostatečné inhibice vápníkem, anebo v důsledku maligního procesu deprese nervového systému, a reflexní aktivity, pomalost chronická únava svalová atrofie, hyporeflexe narušená funkce ledvin v důsledku přetížení - kalciuria nefrolitiáza kalcifikace renálního epitelu primární arteriální hypertenze dekalcifikace kostí zlomeniny (Osteitis fibrosa cystica)

46 ZMĚNY V HLADINÁCH KALCITRIOLU
NEDOSTATEK KŘIVICE (rachitis)– děti OSTEOMALACE – dospělí měknutí kostí v důsledku snížené absorpce kalcia a zvýšené exkrece fosfátů co zapříčíňuje abnormální mineralizaci kostí Pozor! Osteoporóza je snížení kostní hmoty (matrix a minerálů) křivice normál křivice

47 OSTEOPORÓZA tichá pandémie století; asi 60% postmenopauzálních žen má riziko fraktur
Aktivita ostoblastů je snížena – důsledek: snižuje se remodelace kostí Příčíny: snížená fyzická aktivita, nedostatek zátěže na kosti v důsledku hypoaktivity nedostatek produkce kalcitriolu, snížení Ca2+ resorpce Nedostatek vitaminu C U postmenopauzálních žen nedostatek estrogenů 1. zvyšuje cytokinovou kaskádu – TNFalpha, IL-1beta, IL-6, 2. snižuje TGF-beta (normálně aktivuje tvorbu nových osteoblastů) Při nedostatku estrogenů zvyšuje se resorpce kostí zvýšené cirkulující kalcium inhibuje PTH , a následně se reabsorbuje méně 1, 25(OH)2D Léčba: kalcitonin, parathormon estrogeny

48 CHRUPAVKA patří mezi podpůrné pojivové tkáně tvořené choíndrocyty, většinou pokrývá plochy kloubů Její strukturu tvoří: agrekan- gykoaminoglykány (chondroitin sulfát, keratan sulfát), hyaluronan, kolagény (majoritní kolagen typu I and typu VI) plus minoritní kolageny typu IX, X, XI podpůrné matricové proteiny Proteoglykány jsou pružné, odolávají deformacím Kolagen typu II má mechanické vlastnosti - pevnost v tahu Kolagen typu IV hraje roli v tvorbě matrixu Chrupavka není vaskularizována, má velmi malou proliferační aktivitu

49 USPOŘÁDÁNÍ KOLAGENU V CHRUPAVCE
formace pentamerických kolagenových vláken je regulována matricovými proteiny

50

51 STRUKTURA A ORGANIZACE PROTEOGLYKÁNOVÝCH AGREGÁTŮ
Molekuly chndroitin- and keratan sulfátu se vážou na dlouhý řetězec hyaluronanu prostřednictvím G1 a G2 globulárních proteinů a dalších spojovacích proteinů formujíc velké agregáty, které odolávají deformacím

52