Stáhnout prezentaci
Prezentace se nahrává, počkejte prosím
1
Biologická psychiatrie: 2. Mechanismy účinku psychofarmak
Univerzita Karlova v Praze - 1. lékařská fakulta - Psychiatrická klinika Biologická psychiatrie: 2. Mechanismy účinku psychofarmak Přednáška o mechanismech účinků psychofarmak je součástí cyklu přednášek z biologické psychiatrie pro studenty 1. lékařské fakulty. autor: doc. RNDr. Zdeněk Fišar, CSc. Psychiatrická klinika 1. LF UK přednosta: prof. MUDr. Jiří Raboch, DrSc. S podporou grantu IGA MZ ČR č. NR8408-3/2005
2
Biologická psychiatrie
Při formulaci a ověřování hypotéz o molekulárních mechanismech provázejících vznik nebo léčbu duševních poruch vycházíme hlavně z pozorování mechanismů účinků látek s psychotropními účinky a to zvláště v oblasti chemických synapsí. V současné době je pozornost věnována hlavně nitrobuněčným procesům spojeným s přenosem nervového signálu. Není dosud jasné, co je primární příčinou vzniku většiny duševních poruch a jaké jsou molekulární mechanismy vedoucí k terapeutickým účinkům používaných léčiv. Při formulaci a ověřování hypotéz o molekulárních mechanismech provázejících vznik nebo léčbu duševních poruch vycházíme hlavně z pozorování mechanismů účinků látek s psychotropními účinky a to zvláště v oblasti chemických synapsí. V současné době je pozornost věnována hlavně nitrobuněčným procesům spojeným přenosem nervového signálu.
3
Klasifikace psychofarmak podle účinků na duševní funkce
parametr smysl ovlivnění skupina psychofarmak příklady bdělost (vigilita) pozitivní psychostimulancia amfetamin, amfetaminil, efedrin, fenmetrazin, mazindol, mezokarb, pemolin, metylfenidát negativní hypnosedativa, narkotika barbital, amobarbital, hexobarbital; glutethimid, metachalon, klomethiazol; nitrazepam, flunitrazepam, triazolam; zopiklon, zolpidem afektivita antidepresiva imipramin, desipramin, amitriptylin, nortriptylin, klomipramin, maprotilin, citalopram, fluoxetin, fluvoxamin, mianserin, buspiron, reboxetin, moklobemid, Li+ anxiolytika guaifenezin, meprobamát; diazepam, alprazolam, oxazepam; neuroleptika a antidepresiva antimanika (dysforika) reserpin, klonidin, -metyldopa psychické integrace neuroleptika, antipsychotika II. generace thioridazin, chlorpromazin, chlorprotixen, levopromazin, haloperidol, perfenazin, sulpiprid, amisulprid, risperidon, sertindol, klozapin, olanzapin, quetiapin halucinogeny, delirogeny lysergid, kokain, amfetaminy, ketamin, hašiš, marihuana, fencyklidin, meskalin paměť kognitiva (nootropní látky) piracetam, pyritinol, meklofenoxát amnesticky účinné látky anticholinergika V této tabulce je ukázána klasifikace psychofarmak podle účinků na duševní funkce. Děleny jsou podle účinků na bdělost, afektivitu, psychické integrace a paměť, přičemž tyto účinky mohou být pozitivní či negativní.
4
Hlavní skupiny psychofarmak
Antipsychotika (= neuroleptika): léky potlačující psychotické příznaky Antidepresiva: léky ovlivňující deprese Anxiolytika: léky ovlivňující úzkost Hypnotika: léky ovlivňující spánek Nootropika a kognitiva: léky užívané u organických psychických poruch, např. v léčbě demence nebo po úrazech mozku Psychostimulancia: povzbuzující, stimulující léky Halucinogeny: léky vyvolávající halucinace Hlavními skupinami psychofarmak jsou: Antipsychotika (dříve neuroleptika), tj. léky potlačující psychotické příznaky. Antidepresiva jsou léky ovlivňující deprese. Anxiolytika ovlivňují úzkost. Hypnotika jsou léky ovlivňující spánek. Nootropika a kognitiva jsou léky užívané u organických psychických poruch, např. v léčbě demence nebo po úrazech mozku. Psychostimulancia jsou povzbuzující a stimulující léky Halucinogeny vyvolávají změněné stavy vědomí, někdy s halucinacemi.
5
Antipsychotika Mechanismus účinku spočívá v blokádě dopaminových receptorů. Mohou mít vliv i na jiné receptorové systémy (5-HT, NA, mAch, H), což vede k antidepresivním účinkům nebo k nežádoucím účinkům (hypotenze, tachykardie, stimulace chuti k jídlu, suchost sliznic, poruchy akomodace očí, zácpa, ztížení močení,...) Mohou mít také účinek antimanický, antidepresivní, anxiolytický a hypnotický Užívají se v léčbě schizofrenie, schizoafektivních poruch, bludných poruch a v řadě dalších Mechanismus účinku antipsychotik spočívá v blokádě dopaminových receptorů. Mohou mít vliv i na jiné receptorové systémy (serotonergní, noradrenergní, actylcholinergní, histaminergní), což může vést k antidepresivním účinkům nebo k nežádoucím účinkům (hypotenze, tachykardie, stimulace chuti k jídlu, suchost sliznic, poruchy akomodace očí, zácpa, ztížení močení,...). Antipsychotika tedy mohou mít také účinek antimanický, antidepresivní, anxiolytický a hypnotický. Užívají se v léčbě schizofrenie, schizoafektivních poruch, bludných poruch a v řadě dalších onemocnění.
6
Rozdělení antipsychotik
skupina příklady konvenční antipsychotika (neuroleptika): bazální (sedativní) antipsychotika (výraznější hypnosedativní působení nižší afinita k D2 receptorům) chlorpromazin, chlorprotixen, clopenthixol, levopromazin, periciazin, thioridazin incizívní antipsychotika (nižší hypnosedativní působení vyšší afinita k D2 receptorům) droperidol, flupentixol, fluphenazin, fluspirilen, haloperidol, melperon, oxyprothepin, penfluridol, perphenazin, pimozid, prochlorperazin, trifluoperazin atypická antipsychotika (antipsychotika II. a III. generace) sulpirid, amisulprid, risperidon, ziprasidon, sertindol, klozapin, olanzapin, quetiapin, zotepin, aripiprazol, paliperidon Antipsychotika lze dělit na konvenční a atypická. Příklady jsou uvedeny v této tabulce. Konvenční antipsychotika se dříve dělila na bazální a incizívní, ale toto rozdělení se již nepoužívá.
7
Pozitivní a negativní příznaky schizofrenie
Příznaky schizofrenního onemocnění lze rozdělit na negativní a pozitivní (vliv nových atypických antipsychotik na negativní příznaky schizofrenie podporuje toto rozdělení schizofrenií). Existuje značný překryv pozitivních a negativních symptomů skupiny s pozitivními, smíšenými a negativními příznaky. Na základě analýzy dat navrhují někteří autoři rozlišovat složku negativní, pozitivní, vzrušení, kognitivní a depresivní. negativní pozitivní nedostatky v řeči halucinace afektivní oploštěnost bludy apatie bizarní chování anhedonie – asocialita porucha platného společenského myšlení narušená pozornost Za významný rozdíl mezi konvenčními a atypickými antipsychotiky jsou považovány jednak jejich účinky na negativní a pozitivní symptomy schizofrenie, jednak vedlejší účinky farmakoterapie. Na snímku jsou shrnuty pozitivní a negativní symptomy schizofrenie. Andreasen N.C., Roy M.-A., Flaum M.: Positive and negative symptoms. In: Schizophrenia, Hirsch S.R. and Weinberger D.R., eds., Blackwell Science, pp , 1995
8
Atypická antipsychotika
Generický název Firemní název Dávka (mg) D2, D3 selektivní antagonisté sulpirid DOGMATIL, PROSULPIN amisulprid SOLIAN, DENIBAN SDA (antagonisté serotoninových a dopaminovych receptorů) risperidon RISPERDAL, RISPEN 4-8 ziprasidon ZELDOX 40-160 sertindol SERDOLECT 12-20 paliperidon INVEGA 6-12 MARTA (multireceptoroví antagonisté) klozapin LEPONEX olanzapin ZYPREXA 5-20 quetiapin SEROQUEL zotepin ZOLEPTIL 75-300 dopaminoví dualisté/serotoninoví antagonisté aripiprazole ABILIFY Ve srovnání s konvenčními antipsychotiky jsou atypická antipsychotika mnohem účinnější v potlačení negativních symptomů schizofrenie. Navíc mají malou nebo nemají žádnou tendenci způsobovat extrapyramidové symptomy (EPS) a některá ani nezvyšují hladiny prolaktinu, jako je tomu u konvenčních antipsychotik. Jejich účinnost v terapii pozitivních příznaků schizofrenie se vysvětluje blokádou postsynaptických D2 (popř. i D3) receptorů v mesolimbické dráze. Potlačení negativních symptomů je zřejmě způsobeno především blokádou serotoninových 2A receptorů a zvýšeným uvolňováním dopaminu v mesokortikální dráze, v případě selektivních antagonistů D2 a D3 receptorů blokádou presynaptických D2 a D3 autoreceptorů. Atypická antipsychotika se mohou dělit do několika skupin: sulpirid a amisulprid jsou selektivní antagonisté D2 a D3 receptorů; skupina SDA, tj. antagonistů serotoninových a dopaminových receptorů, zahrnuje risperidon, ziprasidon, sertindol a paliperidon; MARTA, neboli multireceptoroví antagonisté, jsou užívány i pro léčbu afektivních příznaků; do této skupiny patří klozapin, olanzapin, quetiapin a zotepin; aripiprazol se svým mechanismem účinku se řadí mezi novou generaci antipsychotik, někdy označovanou jako třetí generace. Působí jako parciální agonista na D2-receptorech, zatímco antipsychotika starších generací jsou antagonisté na tomto receptoru. Tato parciální agonistická aktivita způsobuje, že vlastní působení aripiprazolu se liší podle koncentrace endogenně produkovaného dopaminu (aripiprazol se také označuje jako dopamino-serotoninový stabilizátor). V případě jeho vyšších koncentrací působí aripiprazol jako antagonista, v opačném případě jako agonista. Aripiprazol je dále parciálním agonistou na receptorech 5-HT1A a antagonistou na receptorech 5-HT2A. Parciální agonistická aktivita na receptorech 5-HT1A může příznivě ovlivňovat úzkost, depresi, negativní symptomy, a antagonismus na receptorech 5-HT2A pak snižovat výskyt extrapyramidových symptomů. Díky těmto vlastnostem aripiprazol spíše snižuje než zvyšuje hladiny prolaktinu. Aripiprazol má afinitu k D3-receptorům a k dopaminovým autoreceptorům. Jeho afinita k receptorům D1 a D4 je zanedbatelná. Aripiprazol rovněž ovlivňuje alfa1-adrenergní a H1-histaminové receptory a minimálně ovlivňuje muskarinové receptory. Při použití pozitronové emisní tomografie byla zjištěna 40–95% na dávce závislá (0,5–30 mg) obsazenost D2-receptorů. I při obsazenosti z více než 90 % nebyly pozorovány extrapyramidové příznaky.
9
Mechanismy účinku antipsychotik
konvenční antipsychotika blokáda postsynaptických D2 receptorů v meso-limbické dráze atypická antipsychotika blokáda postsynaptických D2 receptorů v meso-limbické dráze (potlačení pozitivních symptomů); zvýšené uvolňování DA a blokáda 5-HT2A receptorů v meso-kortikální dráze (potlačení negativních symptomů); vazba na další receptory (účinnost v terapii afektivních symptomů, zlepšení kognitivních funkcí) Souhrnně lze říci, že konvenční antipsychotika účinkují přes blokádu postsynaptických D2 receptorů v meso-limbické dráze. Atypická antipsychotika rovněž blokují postsynaptických D2 receptorů v meso-limbické dráze (a potlačují tak pozitivních symptomy); zvýšené uvolňování dopaminu a blokáda serotoninových 2A receptorů v meso-kortikální dráze potom vede k potlačení negativních symptomů; vazba antipsychotik na další receptory zřejmě souvisí s jejich účinností v terapii afektivních symptomů a zlepšení kognitivních funkcí.
10
Dopaminergní dráhy Existuje 8 dopaminergních cest – hlavní jsou:
mesolimbická mesokortikální nigrostriatální tuberoinfundibulární Ovlivnění dopaminergních drah v mozku je tedy určující v terapeutických účincích antipsychotik. Existuje 8 dopaminergních cest – hlavní jsou mesolimbická, mesokortikální, nigrostriatální a tuberoinfundibulární.
11
Dopaminergní systém v mozku
bazální ganglia hypotalamus substantia nigra tegmentum nucleus accumbens nigrostriatální mesokortikální Čtyři základní dopaminergní dráhy jsou ukázány na tomto obrázku. mesolimbická tuberoinfundibulární
12
Mesolimbická dráha z ventral tegmental area (VTA; ve středním mozku) do nucleus accumbens (ve striátu) - součást limbického systému předpokládá se, že je zahrnuta v tvorbě příjemných pocitů a je spojena s pocity odměny a bažení; proto je zahrnuta v neurobiologických teoriích závislostí je ovlivněna antipsychotiky – blokáda dopaminových receptorů v této dráze narušení dopaminové funkce (nadbytek dopaminu) této oblasti je spojeno s psychózou a pozitivními symptomy schizofrenie (halucinace, bludy) úbytek neuronů v této dráze při Parkinsonově nemoci (výraznější v nigrostriatální dráze) Mesolimbická dráha vede z ventral tegmental area (VTA; ve středním mozku) do nucleus accumbens (ve striátu). Předpokládá se, že je zahrnuta v tvorbě příjemných pocitů a je spojena s pocity odměny a bažení; proto je zahrnuta v neurobiologických teoriích závislostí. Je ovlivněna antipsychotiky, které blokují dopaminové receptory v této dráze. Narušení dopaminové funkce (nadbytek dopaminu) této oblasti je spojeno s psychózou a pozitivními symptomy schizofrenie (halucinace, bludy). Úbytek neuronů v této dráze nastává při Parkinsonově nemoci (ale výraznější je v nigrostriatální dráze).
13
Mesokortikální dráha z VTA do frontální kůry, hlavně do čelních laloků
nezbytná pro normální kognitivní funkce dorzolaterálního prefrontálního kortexu spojena s mesolimbickou drahou předpokládá se spojení s negativními symptomy schizofrenie Mesokortikální dráha vede z tegmenta do frontální kůry, hlavně do čelních laloků. Je nezbytná pro normální kognitivní funkce dorzolaterálního prefrontálního kortexu; je spojena s mesolimbickou drahou. Předpokládá se spojení mesokortikální dráhy s negativními symptomy schizofrenie.
14
Nigrostriatální dráha
ze substantia nigra do striáta cesta spojená s kontrolou a produkcí pohybů degenerace (úbytek dopaminových neuronů) při Parkinsonově nemoci zahrnuta v produkci tardivní dyskinézy (jeden z vedlejších účinků antipsychotik) tardivní dyskinéza: symptom vyvolaný dlouhodobým podáváním vysokých dávek antagonistů dopaminových receptorů (hlavně antipsychotik) charakterizována opakovanými, nedobrovolnými, bezúčelnými pohyby (grimasování, vystrkování jazyka, svraštění a špulení rtů, rychlé mrkání, rychlé pohyby paží, nohou a trupu, narušené pohyby prstů) Nigrostriatální dráha vede ze substantia nigra do striáta. Tato cesta je spojena s kontrolou a produkcí pohybů. K degeneraci (tj. úbytku dopaminových neuronů) dochází při Parkinsonově nemoci. Je zahrnuta v produkci tardivní dyskinézy, jakožto jednoho z vedlejších účinků antipsychotik.
15
Tuberoinfundibulární dráha
z hypotalamu (arcuate nucleus mediobazálního hypotalamu = „tuberální oblast“) do median eminence („infundibulární oblast“), který propojuje hypotalamus s hypofýzou (pituitary gland) cesta ovlivňuje sekreci některých hormonů, např. prolaktinu z hypofýzy některá antipsychotika blokují dopaminergní přenos v této dráze, což vede ke zvýšeným koncentracím prolaktinu v krvi (hyperprolaktinémie může způsobit abnormální laktaci, narušení menstruačního cyklu, problémy se zrakem, bolesti hlavy a sexuální dysfunkce) Tuberoinfundibulární dráha vede z hypotalamu do median eminence, který propojuje hypotalamus s hypofýzou. Cesta ovlivňuje sekreci některých hormonů, např. prolaktinu z hypofýzy. Některá antipsychotika blokují dopaminergní přenos v této dráze, což vede ke zvýšeným koncentracím prolaktinu v krvi (hyperprolaktinémie může způsobit abnormální laktaci, narušení menstruačního cyklu, problémy se zrakem, bolesti hlavy a sexuální dysfunkce).
16
Receptorové systémy ovlivněné některými atypickými antipsychotiky
risperidon D2, 5-HT2A, 5-HT7, 1, 2 sertindol D2, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D3, 1 ziprasidon D2, 5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT7, D3, 1, NRI, SRI loxapin D2, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT7, D1, D4, 1, M1, H1, NRI zotepin D2, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, D1, D3, D4, 1, H1, NRI clozapin D2, 5-HT2A, 5-HT1A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, D1, D3, D4, 1, 2, M1, H1 olanzapin D2, 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, D1, D3, D4, D5, 1, M1-5, H1 quetiapin D2, 5-HT2A, 5-HT6, 5-HT7, 1, 2, H1 aripiprazol D2, 5-HT2A, 5-HT1A, 1, 2, H1 paliperidon D2, 5-HT2A, H1, 1, 2 V této tabulce jsou shrnuty receptorové systémy ovlivněné různými atypickými antipsychotiky. Vidíte, že všechna tato antipsychotika jsou blokátory dopaminových D2 a serotoninových 2A receptorů. Kromě toho jsou ale ovlivněny i další serotoninové, dopaminové, noradrenalinoví, acetylcholinové a histaminové receptory. Některá antipsychotika také inhibují reuptake serotoninu a noradrenalinu. Tyto účiky jsou pravděpodobně odpovědné za jejich účinky na afektivní příznaky.
17
Nežádoucí účinky antipsychotik
extrapyramidové příznaky anticholinergní účinky zvýšení prolaktinu sexuální dysfunkce zvýšení hmotnosti hematologické účinky kardiotoxicita, a další Na tomto snímku jsou shrnuty nežádoucí účinky antipsychotik. Nejvýraznější jsou extrapyramidové symptomy. Extrapyramidové příznaky (EPS) se mohou objevit po vyšších dávkách konvenčních antipsychotik; mají původ v blokádě D2 receptorů v okruhu striato-nigrálním. Jedná se o nežádoucí účinky pohybové, jako je parkinsonismus (svalová ztuhlost a třes), dystonie (svalové křeče), dyskineze (rytmické samovolnými pohyby), akatizie (vnitřní neklid a napětí, jehož projeven je neustálé přešlapování). Nejzávažnější je tardivní dyskineze, o níž se předpokládá, že odráží supersenzitivitu dopaminových receptorů, které byly dlouhodobě blokovány. Tardivní dyskinéze je symptom vyvolaný dlouhodobým podáváním vysokých dávek antagonistů dopaminových receptorů (hlavně antipsychotik) a je charakterizována opakovanými, nedobrovolnými, bezúčelnými pohyby (grimasování, vystrkování jazyka, svraštění a špulení rtů, rychlé mrkání, rychlé pohyby paží, nohou a trupu, narušené pohyby prstů).
18
Antidepresiva - indikace
Depresivní epizoda monopolární i bipolární Afektivní poruchy Obsedantně kompulzivní poruchy Panická porucha Poruchy příjmu potravy Psychosomatická onemocnění Posttraumatické stresové poruchy Abstinenční syndromy Algické syndromy Hyperkinetické a emoční poruchy u dětí Enuréza Narkolepsie V případě antidepresiv je vysvětlení mechanismu jejich terapeutického účinku obtížnější než pro antipsychotika, neboť biochemické účinky různých antidepresiv jsou rozmanitější. Na tomto snímku jsou shrnuty hlavní indikace podávání antidepresiv.
19
1. generace antidepresiv
Tricyklická a tetracyklická antidepresiva, blokují zpětné vychytávání serotoninu a noradrenalinu, případně dopaminu Některá jsou aktivující, jiná sedativní Blokují muskarinové receptory, histaminové H1 receptory, alfa 1,2 adrenergní receptory Mnoho nežádoucích účinků: anticholinergní (suchost sliznic), antihistaminové (sedace, ospalost), adrenolytické (hypotenze, závratě), zvýšení záchvatové pohotovosti, kardiotoxické (arytmie), kožné reakce, syndrom z vysazení (třes, úzkost), možný přesmyk do mánie Nebezpečí intoxikace, četné interakce Účinek za týdnů Z hlediska vývoje a mechanismu primárního biochemického účinku lze antidepresiva dělit do několika generací. Do 1. generace jsou řazena tricyklická a tetracyklická antidepresiva, jejichž terapeutické účinky se dávají do souvislosti s jejich schopností blokovat zpětné vychytávání (reuptake) serotoninu, noradrenalinu a případně i dopaminu. Tato antidepresiva blokují také acetylcholinové muskarinové receptory, histaminové H1 receptory a alfa1,2 adrenergní receptory. Tyto účinky se dávají do souvislosti s jejich nežádoucími účinky: anticholinergní (suchost sliznic), antihistaminové (sedace, ospalost), adrenolytické (hypotenze, závratě), zvýšení záchvatové pohotovosti, kardiotoxické (arytmie), kožné reakce, syndrom z vysazení (třes, úzkost), možný přesmyk do mánie Pro antidepresiva 1. generace platí nebezpečí intoxikace a exstence četných interakcí. Terapeutický účinek se objevuje po týdnech podávání.
20
1. generace antidepresiv
TCA, TeCA tricyklická a tetracyklická antidepresiva Generický název Firemní název Průměrné dávky (mg) Mechanismus účinku amitriptylin AMITRIPTYLIN 75-200 inhibice serotoninu a noradrenalinu s následným zvýšením jejich koncentrace v synaptické štěrbině nortriptylin NORTRILEN 50-150 imipramin MELIPRAMIN 75-250 klomipramin ANAFRANIL, HYDIPHEN 75-225 dosulepin PROTHIADEN dibenzepin NOVERIL maprotilin LUDIOMIL, MAPROTILINE 75-150 V této tabulce jsou příklady antidepresiv z 1. generace a jejich dávkování.
21
2. generace antidepresiv
Inhibují reuptake serotoninu a noradrenalinu jako 1. generace, ale nemají anticholinergní nežádoucí účinky Mají lepší snášenlivost než léky 1. generace 2. generace antidepresiv Generický název Firemní název Průměrné dávky (mg) Mechanismus účinku viloxazin VIVALAN inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu Antidepresiva 2. generace rovněž inhibují reuptake serotoninu a noradrenalinu jako 1. generace, ale nemají anticholinergní nežádoucí účinky. Mají lepší snášenlivost než léky 1. generace
22
3. generace antidepresiv
Generický název Firemní název Průměrné dávky (mg) Mechanismus účinku SSRI selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu fluvoxamin FEVARIN inhibice zpětného vychytávání serotoninu fluoxetin DEPREX, DEPRENON, PROZAC, PORTAL, FLOXET, FLUXONIL, MAGRILAN 20-60 citalopram SEROPRAM, CITALEC escitalopram CIPRALEX 10-20 paroxetin SEROXAT, PAROLEX sertralin ZOLOFT, SERLIFT, ASENTRA 50-200 Dnes nejužívanější jsou antidepresiva 3. generace. Paří sem selektivní inhibitory reuptake serotoninu (SSRI), tedy látky, které blokují přenašeč pro serotonin, ale neovlivňují přímo další receptorové systémy.
23
3. generace antidepresiv
Generický název Firemní název Průměrné dávky (mg) Mechanizmus účinku SARI (antidepresiva se zdvojeným serotoninovým působením) trazodon TRITTICO AC 4-8 nefazodon SERZONE, DUTONIN NARI (inhibitory reuptake noradrenalinu ) reboxetin EDRONAX inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu DARI (inhibitory reuptake dopaminu) amineptin tianeptin COAXIL 75 zvyšuje zpětné vychytávání serotoninu Dále do 3. generace antidepresiv patří: SARI, tj. antidepresiva se zdvojeným serotoninovým působením – inhibují reuptake serotoninu a antagonizují některé serotoninové receptory; inhibitory reuptake noradrenalinu (NARI); inhibitory reuptake dopaminu (DARI); zvláštní postavení má tianeptin, který zvyšuje zpětné vychytávání serotoninu; jeho terapeutické účinky jsou ale vztaženy spíše k jeho nitrobuněčným účinkům na procesy související s poškozením neuronů stresem.
24
4. generace antidepresiv Dual acting antidepressants Mixed reuptake inhibitors
Generický název Firemní název Průměrné dávky (mg) Mechanizmus účinku SNRI (inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu) venlafaxin EFECTIN 75-375 venlafaxin ER (extended relesase) EFECTIN ER 75-225 milnacipran IXEL 50-100 duloxetine CYMBALTA, YENTREVE DNRI (inhibitory zpětného vychytávání dopaminu a noradrenalinu) bupropion WELLBUTRIN ZYBAN Do 4. generace antidepresiv lze zařadit selektivní inhibitory reuptake serotoninu a noradrenalinu (SNRI) nebo inhibitory zpětného vychytávání dopaminu a noradrenalinu (DNRI).
25
4. generace antidepresiv
Generický název Firemní název Průměrné dávky (mg) Mechanizmus účinku Blokující 2-receptory mianserin LERIVON, MIABENE 60-90 zvyšují syntézu a uvolňování noradrenalinu blokují α2-adrenoceptory na serotoninových neuronech se zvyšující se tvorbou a uvolňováním serotoninu mirtazapin REMERON 15-45 Jiné inhibitory zpětného vychytávání monoaminů hypericum perforatun JARSIN 900 slabý inhibitor NA, 5-HT, DA Dále lze do 4. generace řadit např. blokátory alfa2-adrenoceptorů, jako je mianserin a mirtazapin. Extrakt z třezalky tečkované (hypericum perforatum L) vykazuje rovněž antidepresivní účinky. Připravuje se z květů a listů nadzemní části rostliny. Předpokládá se, že hlavními složkami odpovědnými za antidepresivní účinky jsou hyperforin (inhibitor reuptake serotoninu, noradrenalinu, dopaminu, GABA a glutamátu) a hypericin (inhibuje dopamin β-hydroxylasu). Hypericin působí také fotoaktině. Třezalka je silný induktor enzymu 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4) a exprese transportního proteinu P-glykoproteinu přes aktivaci nukleárního receptoru PXR. 5. generace antidepresiv je spíše hypotetická, a předpokládá se, že by do ní mohly pařit selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, noradrenalinu a dopaminu (SNDRI).
26
Selektivní a reverzibilní
Inhibitory MAO Neselektivní a ireverzibilní: (IMAO-A a IMAO-B) fenelzin NARDIL isocarboxazid MARPLAN nialamid NIAMID, NUREDAL tranylcypromin PARNATE Selektivní a reverzibilní MAO-A moklobemid AURORIX brofaromin CONSONAR toloxaton HUMORYL MAO-B selegilin (L-deprenyl) SEPATREM, JUMEX Zvláštní skupinu antidepresiv tvoří inhibitory monoaminoxidázy (MAO), enzymu odpovědného za metabolismus monoaminových neurotransmiterů v mozku. První irreverzibilní inhibitory MAO měly výrazné nežádoucí účinky (sýrový efekt), a proto se přestaly používat. Novější selektivní reversibilní inhibitory monoaminoxidázy typu A (RIMA), jako je moklobemid, sice již tyto nežádoucí účinky nemají, ale přesto jsou užívány jen výjimečně.
27
Jiná psychofarmaka s antidepresivním účinkem
Tymoprofylaktika lithium LITHIUM CARBONICUM, CONTEMNOL antiepileptika II. generace karbamazepin BISTON, TEGRETOL, FINLEPSIN, TIMONIL soli kyseliny valproové EVERIDEN, CONVULEX, ORFIRIL, DEPAMID antiepileptika III. generace lamotrigin LAMICTAL gabapentin GABAPENTIN, NEURONTIN topiramat TOPAMAX Atypická antipsychotika (neuroleptika) - SDA klozapin LEPONEX, CLOZARIL, ALEMOXAN olanzapin ZYPREXA quetiapin SEROQUEL Trijodthyronin (T3) Tymoprofylaktika (stabilizátory nálady) se podávají pro předcházení vzniku dalších manických a depresivních epizod u bipolární afektivní poruchy. Jedná se především o lithium, valproát a karbamazepin. Augmentace lithiem se používá při farmakoterapii deprese, pokud odezva na antidepresiva (TCA) není dostatečná. Antidepresivní, antimanické nebo náladu stabilizující účinky mají také některá atypická antipsychotika, jako klozapin, olanzapin nebo quetiapin. Atypická antipsychotika se někdy používají jako augmentace k SSRI nebo SNRI. Trijodthyronin (T3) se někdy používá jako přídavný lék při nedostatečné odpovědi na léčbu antidepresivy (TCA). Mechanismus jeho augmentačního působení není dostatečně znám, ale lze předpokládat, že souvisí se zvýšeným metabolismem a spotřebou kyslíku v mozku.
28
Tymoprofylaktika lithium carbonicum LITHIUM CARBONICUM 900 – 1000
Generický název Firemní název Denní dávka (mg) Sérové koncentrace lithium carbonicum LITHIUM CARBONICUM 900 – 1000 0,5 - 0,8 mmol/l CONTEMNOL 0,8 - l,2 mmol/l karbamazepin BISTON, TEGRETOL, TIMONIL ng/ml kyselina valproová EVERIDEN, ORFIRIL, ng/ml Dávkování a sérové koncentrace tymoprofylaktik je v této tabulce.
29
Rozdělení antidepresiv podle primárního biochemického účinku
inhibitory katabolismu neurotransmiterů (IMAO) blokátory reuptake neurotransmiterů (SRI/NRI, SSRI, SNRI) agonisté receptorových systémů (5-HT1A) antagonisté receptorových systémů (2-AR, 5-HT2) inhibitory či stimulátory nitrobuněčných složek transdukce signálu (G proteinů, adenylátcyklas, fosfolipas, proteinkinas, fosfatas, ATPas, proteinů závislých na membránových fosfolipidech, transkripčních nebo růstových faktorů) nebo buněčné energetiky Podle primárního bioochemického účinku lze antidepresiva rozdělit do těchto skupin: inhibitory katabolismu neurotransmiterů (IMAO); blokátory reuptake neurotransmiterů (SRI/NRI, SSRI, SNRI); agonisté receptorových systémů (5-HT1A); antagonisté receptorových systémů (2-AR, 5-HT2); inhibitory či stimulátory nitrobuněčných složek transdukce signálu (G proteinů, adenylátcyklas, fosfolipas, proteinkinas, fosfatas, ATPas, proteinů závislých na membránových fosfolipidech, transkripčních nebo růstových faktorů) nebo buněčné energetiky.
30
Účinky blokátorů 2-adrenoceptorů
Na tomto obrázku jsou znázorněny účinky blokátorů alfa2-adrenoceptorů. Vychází se z předpokladu, že deprese je způsobena nedostatečným uvolňováním neurotransmiteru v oblastech mozku regulujících náladu (jako je limbický systém). K tomuto jevu může dojít např. při zvýšení počtu a senzitivity presynaptických α2-adrenoceptorů na noradrenergních nebo serotonergních synapsích. Blokováním těchto inhibičních receptorů lze potom dosáhnout zvýšení noradrenergního nebo serotonergního přenosu. Jako antagonisté α2-adrenoceptorů působí např. mianserin a mirtazapin.
31
Účinky reverzibilních inhibitorů MAO-A (RIMA)
Pro vysvětlení terapeutických účinků inhibitorů MAO se vychází z předpokladu, že v patogenezi deprese je obsažen nedostatek určitých neurotransmiterů (např. serotoninu a noradrenalinu). Inhibitory MAO zabraňují degradaci těchto neurotransmiterů, což vede ke zvýšení přenosu. MAO je lokalizována uvnitř neuronů, kde je uchycena na povrchu vnější mitochondriální membrány. Inhibicí MAO je blokován katabolismus biogenních aminů a zvyšuje se jejich dostupnost v presynaptických zakončeních. Po dlouhodobém podávání inhibitorů MAO dochází k regulaci snížením počtu (downregulaci) β-adrenoceptorů a ke snížení aktivity adenylátcyklasy, což jsou projevy dlouhodobého působení většiny antidepresiv.
32
Účinky SSRI SSRI jsou nejčastěji užívaná antidepresiva. Mechanismus jejich krátkodobého i dlouhodobého receptorového působení u depresivních pacientů je ukázán na obrázku. A) Před započetím léčby: u depresivních osob existuje nedostatečná funkce serotonergních neuronů; počet serotoninových postsynaptických receptorů i presynaptických autoreceptorů je upregulován; uvolňování serotoninu z presynaptického zakončení může být regulováno 1. pozitivně - aktivitou serotoninového přenašeče (SERT), dostupností tryptofanu (prekurzoru serotoninu) nebo inhibicí MAO; 2. negativně - aktivací presynaptických inhibičních receptorů 5-HT1B, presynaptických inhibičních α2-adrenoceptorů nebo somatodendritických inhibičních 5-HT1A receptorů. B) Po akutním podání SSRI: značná část SERT je blokována a uvolněný 5-HT zůstává po delší dobu v mezibuněčném prostoru; to způsobuje zvýšení koncentrací 5-HT v somatodendritických oblastech; záporná zpětná vazba zprostředkovaná inhibičními presynaptickými a somatodendritickými receptory je zvýšena a jak frekvence zažíhání akčních potenciálů, tak množství 5-HT uvolňovaného z presynaptických zakončení jsou sníženy. C) Po chronickém podávání SSRI: stále je blokován SERT a zvýšena koncentrace mimobuněčného 5-HT; dlouhodobě zvýšené koncentrace 5-HT způsobují downregulaci nebo desenzibilizaci inhibičních somatodenritických 5-HT1A receptorů, což má za následek zvýšení frekvence zažíhání akčních potenciálů a zvýšené uvolňování 5-HT do synaptické štěrbiny; zvýšené koncentrace 5-HT u synaptických zakončení způsobují downregulaci nebo desenzibilizaci postsynaptických a presynaptických receptorů, což může souviset se snížením vedlejších účinků SSRI; dochází ke zvýšení serotonergní neurotransmise.
33
Postreceptorové účinky antidepresiv
Na synaptickou transmisi však nemají výrazný vliv některé látky používané v léčbě bipolární afektivní poruchy, jako je lithium (Li), antikonvulziva kyselina valproová (VPA) a karbamazepin a elektrokonvulzivní terapie (ECT). Navíc dlouhodobě existuje nedostatek významnějších pokroků ve vývoji nových, účinnějších léků pro poruchy nálady. Tyto skutečnosti vedly k orientaci výzkumu na úlohu nitrobuněčných signálních kaskád a nemonoaminergních systémů v patofyziologii a léčbě poruch nálady. Na synaptickou transmisi však nemají výrazný vliv některé látky používané v léčbě bipolární afektivní poruchy, jako je lithium (Li), antikonvulziva kyselina valproová (VPA) a karbamazepin a elektrokonvulzivní terapie (ECT). Navíc dlouhodobě existuje nedostatek významnějších pokroků ve vývoji nových, účinnějších léků pro poruchy nálady. Tyto skutečnosti vedly k orientaci výzkumu na úlohu nitrobuněčných signálních kaskád a nemonoaminergních systémů v patofyziologii a léčbě poruch nálady.
34
cyt c, Ca2+, AIF, MTP, Δψm Bcl-2 GSK-3 CREB TrkB R-Gs R-Gq/11 GluR
WntR ANTIDEPRESIVA kaspasy BDNF NEUROPLASTICITA BUNĚČNÁ ODOLNOST NEUROGENEZE PŘEŽÍVÁNÍ BUNĚK MITOCHONDRIE Li VPA Na tomto obrázku je zjednodušené schéma vlivu antidepresiv a stabilizátorů nálady na neuroplasticitu a mitochondriální funkce. Antidepresiva obvykle působí primárně jako inhibitory zpětného přenosu (reuptake) serotoninu nebo noradrenalinu, nebo jako inhibitory štěpení monoaminových neurotransmiterů. Jejich podávání vyvolává zvyšování synaptických koncentrací noradrenalinu a serotoninu a to má za následek aktivaci kaskád nitrobuněčného přenosu signálu. Dlouhodobé podávání antidepresiv vede ke zvýšení přenosu v signální dráze, tj. ke zvýšené aktivaci transkripčního faktoru aktivovaného v odezvě na zvýšené koncentrace cAMP („cAMP response element-binding protein“, CREB). K upregulaci CREB a BDNF dochází v odezvě na dlouhodobé podávání různých antidepresiv, včetně inhibitorů reuptake noradrenalinu, SSRI a po ECT. Předpokládá se, že CREB a BDNF jsou společnými postreceptorovými cíly antidepresiv a jejich podávání tedy vede k účinkům podobným účinkům neurotrofním. CREB může být fosforylován (aktivován) také proteinkinasami závislými na Ca2+ a kalmodulinu (Ca2+/CaM) v odezvě na aktivaci receptorů napojených na fosfoinositidovou cestu nebo glutamátových ionotropních receptorů (např. NMDA). Exprese BDNF a jeho receptoru TrkB je po dlouhodobém podávání antidepresiv rovněž zvýšena, což vede k podpoře plasticity neuronů, jejich přežívání, konektivity a fungování.
35
Neuroplasticita Neuroplasticita zahrnuje různé procesy, na jejichž základě je mozek schopen přijímat různé vnitřní i vnější podněty, přizpůsobovat se jim a odpovídat na ně. V dospělém mozku neuroplasticita zahrnuje: změny dendritických funkcí přetváření synapsí dlouhodobou potenciaci růst a větvení („sprouting“) axonů a dendritů synaptogenezi a dokonce i neurogenezi Neuroplasticita zahrnuje různé procesy, na jejichž základě je mozek schopen přijímat různé vnitřní i vnější podněty, přizpůsobovat se jim a odpovídat na ně. V dospělém mozku neuroplasticita zahrnuje: změny dendritických funkcí přetváření synapsí dlouhodobou potenciaci růst a větvení („sprouting“) axonů a dendritů synaptogenezi a dokonce i neurogenezi Mesulam 1999, Nestler et al. 2002
36
Neurotrofní signální kaskády
Neurotrofiny jsou regulační faktory, které zprostředkují diferenciaci a přežití neuronů, modulaci synaptické transmise a synaptické plasticity. Zvláště BDNF je účinný fyziologický faktor přežívání zahrnutý do různých patofyziologických podmínek. Buněčné účinky BDNF jsou zprostředkovány dvěma typy receptorů: vysokoafinním TrkB (tyrosin receptor kinase) nízkoafinním p75 (pan-neurotrofin) Je zajímavé, že endogenní neurotrofní faktory realizují své účinky podporující přežití většinou inhibicí kaskád buněčné smrti, spíše než podporou růstu, jak se dříve předpokládalo. Neurotrofiny jsou regulační faktory, které zprostředkují diferenciaci a přežití neuronů, modulaci synaptické transmise a synaptické plasticity. Zvláště BDNF je účinný fyziologický faktor přežívání zahrnutý do různých patofyziologických podmínek. Buněčné účinky BDNF jsou zprostředkovány dvěma typy receptorů: 1. vysokoafinního TrkB (tyrosin receptor kinase) a 2. nízkoafinního p75 (pan-neurotrofin) receptoru. Většinu buněčných odezev na BDNF zprostředkuje TrkB. Je zajímavé, že endogenní neurotrofní faktory realizují své účinky podporující přežití většinou inhibicí kaskád buněčné smrti, spíše než podporou růstu, jak se dříve předpokládalo. K inhibici kaskády buněčné smrti dochází aktivací signální cesty mitogenem aktivované (MAP) proteinkinázy a cesty fosfatidylinositol-3 kinázy/Akt. Jedním důležitým mechanismem jak MAP kinázová kaskáda inhibuje buněčnou smrt je zvýšená exprese antiapoptotického proteinu bcl-2 (je to hlavní neuroprotektivní protein).
37
Poškození plasticity stresem a poruchami nálady
trofické faktory zdroj energie gliové buňky Ca2+ BDNF glukokortikoidní receptor hyperaktivace glukózový Ca2+-závislých transport enzymů kyslíkové radikály energetická kapacita trofická podpora atrofie, ohrožení a smrt neuronů inhibice hipokampální neurogeneze glutamát CRF,kortisol STRES, DEPRESE neznámý Na obrázku je několik mechanismů jimiž může stres a potencionálně i afektivní poruchy zeslabit buněčnou plasticitu vedoucí k atrofii, smrti a ohrožení hipokampálních neuronů. Primárními mechanismy jsou: Nadměrná NMDA a non-NMDA glutamátergní propustnost Down-regulace glukózových přenašečů na buněčném povrchu vedoucí ke snížení energetických zásob neuronu, což jej činí náchylným k energetickému poškození, když čelí nadměrnému výdaji energie Snížení hladin BDNF, který je nezbytný pro normální trofickou podporu a synaptickou plasticitu Snížení gliových buněk může přispět k narušeni neuronální strukturální plasticity snížením neuronálních energetických zdrojů a snížením odstraňování nadměrného synaptického glutamátu gliemi. CRF – faktor uvolňující kortikotropin; BDNF – mozkový odvozený neurotrofní faktor Manji et al. 2003
38
Vliv antidepresiv na přežití buněk
Faktory zahrnuté do atrofie neuronů a jejich přežití mohou být cíly antidepresivní léčby. K up-regulaci CREB a BDNF dochází v odezvě na různá antidepresiva (včetně ECT), což indikuje, že cAMP-CREB kaskáda a BDNF jsou společnými postreceptorovými cíly těchto léčiv. Výsledky podporují hypotézu, že léčba antidepresivy vede k efektům podobným neurotrofním. Chronické podávání antidepresiv také zvyšuje neurogenezi v hipokampálních strukturách, tj. zvyšuje proliferaci a přežití nových neuronů. Opačné účinky stresu a antidepresiv na hipokampální neurogenezi ukazují, že změny v hipokampální neurogenezi jsou podstatné v klinickém syndromu deprese. Faktory zahrnuté do atrofie neuronů a jejich přežití mohou být cíly antidepresivní léčby. K up-regulaci CREB a BDNF dochází v odezvě na různá antidepresiva (včetně ECT), což indikuje, že cAMP-CREB kaskáda a BDNF jsou společnými postreceptorovými cíly těchto léčiv. Výsledky podporují hypotézu, že léčba antidepresivy vede k efektům podobným neurotrofním. Chronické podávání antidepresiv také zvyšuje neurogenezi v hipokampálních strukturách, tj. zvyšuje proliferaci a přežití nových neuronů. Opačné účinky stresu a antidepresiv na hipokampální neurogenezi ukazují, že změny v hipokampální neurogenezi jsou podstatné v klinickém syndromu deprese.
39
Bcl-2, kaspasy Bcl-2 (akronym pro „B-cell lymphoma/leukemia-2 gene“) rodina proteinů je zahrnuta v regulaci apoptotické buněčné smrti a je tvořena členy jak antiapoptotickými, tak proapoptotickými. Samotný Bcl-2 zeslabuje apoptózu: sekvestrací kaspas (cysteinové proteasy sloužící jako centrální regulátory apoptózy, vlastní vykonavatelé apoptotické smrti), zabráněním uvolňování mitochondriálních apoptotických faktorů (kalcium, cytochrom c, apoptosu indukující faktor) do cytoplasmy, zvýšením přenosu (uptake) kalcia do mitochondrií. Bcl-2 je nejen hlavní neuroprotektivní protein, ale vykazuje i účinky neurotrofní a podporuje rašení a větvení („sprouting“) neuritů a axonů. Bcl-2 (akronym pro „B-cell lymphoma/leukemia-2 gene“) rodina proteinů je zahrnuta v regulaci apoptotické buněčné smrti a je tvořena členy jak antiapoptotickými, tak proapoptotickými. Samotný Bcl-2 zeslabuje apoptózu: sekvestrací kaspas (cysteinové proteasy sloužící jako centrální regulátory apoptózy, vlastní vykonavatelé apoptotické smrti), zabráněním uvolňování mitochondriálních apoptotických faktorů (kalcium, cytochrom c, apoptosu indukující faktor) do cytoplasmy, zvýšením přenosu (uptake) kalcia do mitochondrií. Bcl-2 je nejen hlavní neuroprotektivní protein, ale vykazuje i účinky neurotrofní a podporuje rašení a větvení („sprouting“) neuritů a axonů.
40
GSK-3 GSK-3 ([glykogensynthasa]kinasa-3) je serinová/threoninová kinasa, která může být deaktivována podněty pocházejícími z různých signálních cest, např. z Wnt cesty, fosfatidylinositol-3 (PI3) kinasové cesty, inzulinové cesty, od PKA nebo PKC, a dalších. Hypotéza: lithium (a jiné medikace) může přes inhibici GSK-3 podporovat buněčné procesy určující bioenergetiku, neuroplasticitu, neurogenezi, odolnost a přežívání. Aktivitu GSK-3 moduluje mnoho stabilizátorů nálady a antidepresiv, a to buď přímo, nebo následnými mechanismy. GSK-3 má zřejmě významnou úlohu v patofyziologii a léčbě bipolární poruchy. GSK-3 moduluje apoptózu a synaptickou plasticitu a pravděpodobně cirkadiální cyklus modulací genové exprese proteinů zahrnutých do těchto procesů. GSK-3 ([glykogensynthasa]kinasa-3) je serinová/threoninová kinasa, která může být deaktivována podněty pocházejícími z různých signálních cest, např. z Wnt cesty, fosfatidylinositol-3 (PI3) kinasové cesty, od PKA nebo PKC, a dalších. GSK-3 tak reguluje různé signální cesty v buňce, např. signál přes inzulin a inzulinu podobný růstový faktor 1 (IGF-1), neurotrofní faktory a proteiny Wnt. Je testována hypotéza, že lithium (a jiné medikace) může přes inhibici GSK-3 podporovat buněčné procesy určující bioenergetiku, neuroplasticitu, neurogenezi, odolnost a přežívání. Počáteční zájem o GSK-3 jako cíl léčby poruch nálady pocházel z pozorování, že lithium tento enzym přímo inhibuje. Novější data ukazují, že k modulaci GSK-3 dochází při působení mnoha jiných stabilizátorů nálady a antidepresiv, a to buď přímo, nebo následnými mechanismy působení. GSK-3 má zřejmě významnou úlohu v patofyziologii a léčbě bipolární poruchy. GSK-3 moduluje apoptózu a synaptickou plasticitu a pravděpodobně cirkadiální cyklus modulací genové exprese proteinů zahrnutých do těchto procesů. Terapeutické účinky inhibitorů GSK-3 se týkají nejen bipolární poruchy, ale i Alzheimerovy nemoci a jiných neurodegenerativních poruch. Gould and Manji 2005
41
Histondeacylasa V posledních letech byl objeven nový mechanismus, jímž může valproát regulovat genovou expresi jako inhibitor histondeacylasy (HDAC). Acetylace histonů snižuje jejich afinitu pro DNA, což je hlavní epigenetický regulátor genové exprese. Epigenetické změny představují mechanismus, jímž může být dlouhodobě (i permanentně) změněna genová exprese. Jak snížení metylace DNA, tak zvýšení acetylace histonů mění lokální strukturu chromatinu umožňující přístup transkripčních faktorů, což má za následek upregulaci genové transkripce. Takové epigenetické změny jsou stabilní, ale potenciálně vratné. Inhibitory HDAC mohou mít potenciál vracet některé škodlivé epigenetické účinky z dřívějších období života (např. důsledky působení stresorů z časných období života). V posledních letech byl objeven nový mechanismus, jímž může valproát regulovat genovou expresi jako inhibitor histondeacylasy (HDAC). Histony jsou malé basické proteiny, které vytvářejí komplex s DNA a tak tvoří jádro nukleosomů. Acetylace histonů snižuje jejich afinitu pro DNA, což je hlavní epigenetický regulátor genové exprese. Epigenetické změny představují mechanismus, jímž může být dlouhodobě (i permanentně) změněna genová exprese. Jak snížení metylace DNA, tak zvýšení acetylace histonů mění lokální strukturu chromatinu umožňující přístup transkripčních faktorů, což má za následek upregulaci genové transkripce. Takové epigenetické změny jsou stabilní, ale potenciálně vratné. Inhibitory HDAC procházející do CNS mohou mít potenciál vracet některé škodlivé epigenetické účinky z dřívějších období života. Např. důsledky působení stresorů z časných období života, které jsou často pozorovány u pacientů s bipolární poruchou, mohou být přístupné léčbě HDAC inhibitory.
42
Neurotrofní účinky antidepresiv
Dlouhodobé podávání různých antidepresiv (včetně inhibitorů reuptake noradrenalinu, SSRI a po ECT) vede ke zvýšení přenosu v signální dráze cAMP/CREB/BDNF, tj. ke zvýšeným aktivitám adenylátcyklasy, proteinkinasy A (PKA), transkripčního faktoru aktivovaného v odezvě na zvýšené cAMP („cAMP response element-binding protein“, CREB), BDNF a jeho receptoru TrkB (což vede k podpoře plasticity neuronů, jejich přežívání, konektivity a fungování) CREB může být fosforylován (aktivován) také proteinkinasami závislými na Ca2+ a kalmodulinu (Ca2+/CaM) v odezvě na aktivaci receptorů napojených na fosfoinositidovou cestu nebo glutamátových ionotropních receptorů. Antidepresiva obvykle působí primárně jako inhibitory zpětného přenosu (reuptake) serotoninu nebo noradrenalinu, nebo jako inhibitory štěpení monoaminových neurotransmiterů. Jejich podávání vyvolává zvyšování synaptických koncentrací noradrenalinu a serotoninu a to má za následek aktivaci kaskád nitrobuněčného přenosu signálu. Dlouhodobé podávání antidepresiv vede ke zvýšení přenosu v signální dráze cAMP/CREB/BDNF (Obr. 2), tj. ke zvýšeným hladinám adenylátcyklasy, proteinkinasy A (PKA) a transkripčního faktoru aktivovaného v odezvě na zvýšené koncentrace cAMP („cAMP response element-binding protein“, CREB). CREB může být fosforylován (aktivován) také proteinkinasami závislými na Ca2+ a kalmodulinu (Ca2+/CaM) v odezvě na aktivaci receptorů napojených na fosfoinositidovou cestu nebo glutamátových ionotropních receptorů (např. NMDA). Exprese BDNF a jeho receptoru TrkB je po dlouhodobém podávání antidepresiv rovněž zvýšena, což vede k podpoře plasticity neuronů, jejich přežívání, konektivity a fungování.
43
Neurotrofní účinky antidepresiv
Předpokládá se, že CREB a BDNF jsou společnými postreceptorovými cíly antidepresiv a jejich podávání tedy vede k účinkům podobným účinkům neurotrofním. BDNF má také řadu akutních účinků, např. usnadňuje uvolňování řady neurotransmiterů a potencuje jak excitační, tak inhibiční transmisi. Chronické podávání řady antidepresiv vede také ke zvýšené neurogenezi v hipokampálních strukturách. Případné propojení mezi hipokampální neurogenezí a patofyziologií deprese je však nutno potvrdit dalším výzkumem. K upregulaci CREB a BDNF dochází v odezvě na dlouhodobé podávání různých antidepresiv, včetně inhibitorů reuptake noradrenalinu, SSRI a po ECT. Předpokládá se, že CREB a BDNF jsou společnými postreceptorovými cíly antidepresiv a jejich podávání tedy vede k účinkům podobným účinkům neurotrofním (např. stresem indukované změny ve struktuře a neurochemii mozku byly neutralizovány léčbou tianeptinem). BDNF má také řadu akutních účinků, např. usnadňuje uvolňování řady neurotransmiterů a potencuje jak excitační, tak inhibiční transmisi. Lze tak vysvětlit rychlý relaps deprese u pacientů úspěšně léčených SSRI poté, co jim bylo dietou indukováno vyčerpání tryptofanu a serotoninu. Akutní snížení synaptického serotoninu totiž způsobuje snížení koncentrace BDNF a to vede k rychlému snížení uvolňování neurotransmiterů, což indukuje relaps deprese. Chronické podávání řady antidepresiv vede také ke zvýšené neurogenezi v hipokampálních strukturách, tj. zvýšené proliferaci a přežívání neuronů. Případné propojení mezi hipokampální neurogenezí a patofyziologií deprese je však nutno potvrdit dalším výzkumem.
44
Postreceptorové účinky antidepresiv
Dlouhodobé podávání antidepresiv Snížení funkce a exprese 5-HT a NA receptorů Zvýšení přenosu v signální dráze cAMP Zvýšená translokace podjednotek PKA do jádra Zvýšená exprese transkripčního faktoru CREB Zvýšená exprese růstového faktoru BDNF a jeho receptoru TrkB Zvýšená plasticita neuronů (přežití, přetváření, rašení, ochrana před poškozením, atrofií a apoptózou) Primární biochemické účinky různých antidepresiv se velmi liší. Předpokládá se však, že existují jejich společné účinky dlouhodobé. Dle neurotrofní hypotézy formulované v roce 1997 by společným účinkem dlouhodobého podávání různých antidepresiv a stabilizátorů nálady mohlo být zvýšení přenosu v signální dráze užívající jako druhý posel cyklický adenozinmonofosfát; to by mělo vést ke zvýšené aktivaci a expresi transkripčního faktoru CREB a neurotrofinu BDNF a tím ke zvýšené neurplasticitě.
45
Neurotrofní účinky antidepresiv
Na tomto obrázku jsou ukázány neurotrofní účinky antidepresiv. Na levé straně je normální hipokampální pyramidální neuron a jeho inervace monoaminergními, glutamátergními a jinými neurony. Je znázorněna i jeho regulace BDNF. Těžký stres způsobuje různé změny, včetně redukce dentritického větvení a ostnů a snížení exprese BDNF. Snížení BDNF je zprostředkováno částečně glukokortikoidy, které mohou interferovat s normálními transkripčními mechanismy (např. CREB), které kontrolují expresi BDNF. Antidepresiva produkují opačný efekt – zvyšují dentritické větvení a expresi BDNF. Tímto způsobem mohou antidepresiva vrátit účinky stresu na hipokampus a zlepšit symptomy deprese. Léčba antidepresivy zvyšuje synaptické koncentrace 5-HT a NA. Chronická léčba zvyšuje spojení Gs s adenylátcyklázou, hladin PKA a CREB. CREB může být fosforylován také proteinkinázami závislými na Ca2+, které jsou aktivovány fosfatidylinositolovou cestou nebo pomocí glutamátových ionotropních receptorů (např. NMDA). Jedním z cílových genů antidepresivní léčby je BDNF, který přispívá k buněčným procesům podmiňujícím neuronální plasticitu, obnovu nebo zvýšení mechanismů neurální konektivity. Obnova spojů a obvodů umožňuje správnou funkci neurotransmiterů. Nestler et al. 2002
46
Neurotrofní a neuroprotektivní účinky stabilizátorů nálady
Lithium i valproát v terapeutických koncentracích silně aktivují neurotrofní signální kaskádu i jiné signální cesty a transkripční faktory. Lithium výrazně zvyšuje koncentrace cytoprotektivního proteinu Bcl-2. Lithium a valproát inhibují GSK-3, což má rovněž neuroprotektivní účinky. Sdíleným biochemickým cílem ovlivněným dlouhodobým podávání lithia i valproátu je signální cesta zahrnující proteinkinasu C (PKC). V léčbě bipolárních afektivních poruch se dlouhodobě používá lithium a nověji valproát. Tyto stabilizátory nálady jsou účinné v léčbě akutních manických fází, poskytují ochranu proti jejich opakování a mají mírné antidepresivní účinky. Lithium i valproát v terapeutických koncentracích silně aktivují neurotrofní signální kaskádu i jiné signální cesty a transkripční faktory. Lithium výrazně zvyšuje koncentrace cytoprotektivního proteinu Bcl-2. Lithium a valproát inhibují [glykogensynthasu]kinasu-3 (GSK-3), což má rovněž neuroprotektivní účinky (Einat and Manji 2006). Sdíleným biochemickým cílem ovlivněným dlouhodobým podávání lithia i valproátu je signální cesta zahrnující proteinkinasu C (PKC). PKC má mnoho izoforem a PKC-zprostředkované buněčné procesy jsou tkáňově a izoformově specifické. Značné množství biochemických dat podporuje potenciální zahrnutí PKC v patofyziologii a léčbě bipolární poruchy. Je zajímavé, že psychostimulancia, která jsou schopna spustit manické epizody u náchylných osob, aktivují PKC. Je dlouho známo, že lithium je nekompetitivní inhibitor inositolmonofosfatasy a navíc lithium i valproát snižují transport myo-inositolu do buněk; tyto účinky vedou ke snížení aktivity PKC. Lithium zvyšuje buněčnou odolnost také zeslabením NMDA zprostředkované excitotoxicity. Zvýšení koncentrací NAA (znaku životnosti a funkcí neuronů) v šedé hmotě po chronickém podávání lithia potvrzuje jeho silné neuroprotektivní a neurotrofní účinky u lidí. Lithium také zvyšuje hipokampální neurogenezi. V současné době je diskutována především aktivace Bcl-2 a inhibice GSK-3 lithiem a inhibice GSK-3 a histondeacylasy valproátem (Zarate et al. 2006). Einat and Manji 2006
47
Neurotrofní a neuroprotektivní účinky stabilizátorů nálady
Je dlouho známo, že lithium je nekompetitivní inhibitor inositolmonofosfatasy a navíc lithium i valproát snižují transport myo-inositolu do buněk; tyto účinky vedou ke snížení aktivity PKC. Lithium zvyšuje buněčnou odolnost také zeslabením NMDA zprostředkované excitotoxicity. Zvýšení koncentrací N-acetylaspartátu v šedé hmotě po chronickém podávání lithia potvrzuje jeho silné neuroprotektivní a neurotrofní účinky u lidí. Lithium také zvyšuje hipokampální neurogenezi. Je dlouho známo, že lithium je nekompetitivní inhibitor inositolmonofosfatasy a navíc lithium i valproát snižují transport myo-inositolu do buněk; tyto účinky vedou ke snížení aktivity PKC. Lithium zvyšuje buněčnou odolnost také zeslabením NMDA zprostředkované excitotoxicity. Zvýšení koncentrací N-acetylaspartátu v šedé hmotě po chronickém podávání lithia potvrzuje jeho silné neuroprotektivní a neurotrofní účinky u lidí. Lithium také zvyšuje hipokampální neurogenezi. Zarate et al. 2006
48
Neurotrofní a neuroprotektivní účinky stabilizátorů nálady
Lithium přes účinky na Bcl-2 a p53 (proapoptotický protein) působí na mitochondrie jako stabilizátor membránové integrity a předchází otevírání pórů MTP („mitochondrial permeability transition pore“), což je klíčový děj v buněčné smrti. V současné době je diskutována především aktivace Bcl-2 a inhibice GSK-3 lithiem a inhibice GSK-3 a histondeacylasy valproátem. Lithium přes účinky na Bcl-2 a p53 (proapoptotický protein) působí na mitochondrie jako stabilizátor membránové integrity a předchází otevírání pórů MTP („mitochondrial permeability transition pore“), což je klíčový děj v buněčné smrti. V současné době je diskutována především aktivace Bcl-2 a inhibice GSK-3 lithiem a inhibice GSK-3 a histondeacylasy valproátem.
49
Neurotrofní a neuroprotektivní účinky antidepresiv, Li a VPA
V tomto zjednodušeném schématu jsou zobrazeny vzájemně propojené nitrobuněčné signální cesty a procesy, které zajišťují synaptickou plasticitu a neurogenezi a které jsou ovlivněny dlouhodobým podáváním Li nebo VPA. Lithium zvyšuje koncentrace Bcl-2 a inhibuje [glykogensynthasu]kinasu-3 (GSK-3) a inositolmonofosfatasu. Valproát aktivuje mitogenem aktivovanou proteinkinasovou (MAPK) signální dráhu a inhibuje GSK-3 a histondeacylasu (není zobrazeno). Aktivace MAPK dráhy má podstatnou úlohu v neurotrofních účincích VPA přes aktivaci genové exprese. Inhibice GSK-3 vede k neuroprotektivním účinkům a podpoře neuroplasticity, neurogeneze a buněčné odolnosti přes regulaci různých signálních drah v buňce a přes změny v genové expresi proteinů zahrnutých do mechanismů apoptózy a synaptické plasticity. Bcl-2 zeslabuje procesy vedoucí k buněčné smrti nebo atrofii sekvestrací kaspas, inhibicí uvolňování mitochondriálních apoptotických faktorů, jako je Ca2+, cytochrom c (cyt c) nebo apoptózu indukující faktor (AIF), zvýšením mitochondriálního uptake Ca2+, zabráněním otevíraní mitochondriálních přechodných pórů (MTP) a prevencí zrušení vnitřního transmembránového potenciálu Δm. TrkB = receptor s vnitřní tyrozinkinasovou aktivitou; R-Gs, R-Gq/11 = receptory spřažené s G proteiny; GluR = glutamátový ionotropní receptor; WntR = receptor pro proteiny Wnt; PI-3 = fosfatidylinositol-3 kinasa; AKT = proteinkinasa; Ras = malý G protein; MAPK = kaskáda kinas aktivovaných mitogenem, zahrnující kinasu regulovanou mimobuněčným signálem (ERK); BAD = proapototický faktor; AC = adenylátcyklasa; cAMP = cyklický adenosinmonofosfát; PKA = proteinkinasa typu A (aktivovaná cAMP); CREB = transkripční faktor aktivovaný v odezvě na zvýšení koncentrace cAMP; BDNF = mozkový-odvozený neurotrofní faktor; PLC = fosfolipasa typu C; IP3 = inositoltrifosfát; DAG = diacylglycerol; PKC = proteinkinasa typu C; MARKCS = myristoylovaný na alanin bohatý substrát C kinasy; Ca2+/CaM PK = protenkinasa aktivovaná kalciem a kalmodulinem; Wnt = glykosylované proteiny bohaté na cystein zahrnuté v nitrobuněčných signálních cestách, které kontrolují cílovou genovou transkripci přes GSK-3 a -katenin, nebo které jsou vztaženy k uvolňování nitrobuněčného Ca2+.
50
Možnosti zvýšení aktivity neurotrofní signální kaskády
Aktivace receptorů neurotrofních faktorů vede k aktivaci signální cesty mitogenem aktivovaných proteinkinas (MAP kinas) a zvýšené expresi antiapoptotického proteinu Bcl-2. Bcl-2 je nejen hlavní neuroprotektivní protein, ale vykazuje i účinky neurotrofní. Zvýšená exprese Bcl-2 tedy může kompenzovat škodlivé účinky stresu na funkce neuronů. Dlouhodobé podávání různých antidepresiv (včetně inhibitorů reuptake noradrenalinu, SSRI a ECT) vede k regulaci neurotrofní signální kaskády a zvýšené expresi CREB a BDNF, což ukazuje, že CREB a BDNF jsou společnými postreceptorovými cíly antidepresiv. (Duman et al. 1997, Duman et al. 2000, D´Sa and Duman 2002) Možnosti zvýšení aktivity neurotrofní signální kaskády jsou tyto: aktivace receptorů neurotrofních faktorů; dlouhodobé podávání různých antidepresiv; inhibitory fosfodiesteráz; jsou vyvíjeny malé molekulové přepínače interakcí protein-protein; vychytávání Ca2+ mitochondriemi.
51
Možnosti zvýšení aktivity neurotrofní signální kaskády
Inhibitory fosfodiesteras (PDE; štěpení cAMP), mohou zvýšit aktivitu CREB - inhibitory PDE4 prostupující do mozku by mohly být další třídou antidepresiv. Jsou vyvíjeny malé molekulové přepínače interakcí protein-protein, které mají potenciál regulovat aktivitu růstových faktorů, mitogenem aktivovaných proteinkinasových kaskád a interakcí mezi homo- a heterodimery z rodiny Bcl-2 proteinů. Bcl-2 je nejen neuroprotektivní protein, ale také klíčový regulátor mitochondriálních funkcí. Zdá se, že vychytávání Ca2+ mitochondriemi má klíčovou úlohu v modulaci synaptické plasticity. (Stork and Renshaw 2005) Inhibitory fosfodiesteras (PDE), tj. enzymů odpovědných za štěpení cAMP, mohou zvýšit aktivitu CREB. Tato idea byla formulována již v roce 1986, ale v současnosti se výzkum vrací k testování možnosti, že inhibitory PDE4 prostupující do mozku by mohly být další třídou antidepresiv. Intenzivní výzkum je zaměřen na vývoj malých molekulových přepínačů interakcí protein-protein, které mají potenciál regulovat aktivitu růstových faktorů, mitogenem aktivovaných proteinkinasových kaskád a interakcí mezi homo- a heterodimery z rodiny Bcl-2 proteinů. Bcl-2 je tradičně pojímán jako neuroprotektivní protein; jedná se však také o klíčový regulátor mitochondriálních funkcí, a v současné době roste zájem o úlohu mitochondrií v regulaci neuronálních funkcí při bipolárních afektivních poruchách a jejich léčbě. Zdá se, že vychytávání Ca2+ mitochondriemi má klíčovou úlohu v modulaci synaptické plasticity. Byl navržen bioenergetický a neurochemický model bipolární poruchy, tzv. hypotéza mitochondriální dysfunkce při bipolární afektivní poruše (Stork and Renshaw 2005).
52
Regulátory plasticity neuronů jako cíle nových antidepresiv
agens účinky inhibitory fosfodiesteras zvyšují koncentraci fosforylovaného CREB modulátory MAP kinas zvyšují expresi hlavního neurotrofního proteinu, Bcl-2 agonisté metabotropních glutamátových receptorů mglu2,3,4,6,7,8 modulují uvolňování nadměrného množství glutamátu léky blokující presynaptické Na+-kanály zeslabují uvolňování glutamátu potenciátory AMPA receptoru zvyšují expresi BDNF antagonisté NMDA receptoru zvyšují plasticitu a přežívání buněk nové látky zvyšující uvolňování trofických faktorů z glií a zvyšující odstraňování nadměrného glutamátu užitečné při léčbě depresivních poruch antagonisté CRH nebo glukokortikoidních receptorů zeslabení škodlivých účinků hyperkortisolemie a další efekty látky, které upregulují Bcl-2 mohly by být užitečné v léčbě deprese i jiných stresem vyvolaných poruch V této tabulce jsou shrnuty regulátory plasticity neuronů, které by mohly být cíly nových antidepresiv. Manji et al. 2003
53
Hypnotika Hypnotika navozují spánek – léčba nespavosti, anestezie.
Hypnotika lze dělit do 3 generací: I. generace – barbiturátová a nebarbiturátová hypnotika, chloralhydrát, paraldehyd, klomethiazol II. generace – benzodiazepinová hypnotika III. generace – Z-sloučeniny (zopiklon, zolpidem, zaleplon) jiná psychofarmaka působící hypnoticky – antidepresiva, antipsychotika, antihistaminika, melatonin Účinkují agonisticky na receptorový komplex GABA/bezodiazepinový. Barbituráty i nebarbiturátová hypnotika mají stejné charakteristiky závislosti, tj. silnou psychickou i fyzickou závislost, vzrůst tolerance a závažný abstinenční syndrom (po náhlém vysazení vysokých dávek barbiturátů vzniká abstinenční syndrom podobný jako u alkoholových nebo opioidních závislostí). Psychická závislost na barbituráty se může vyvinout již po několika týdnech užívání, vznik a rozsah fyzické závislosti záleží na dávce a délce užívání. Barbiturátová a nebarbiturátová hypnotika indukují aktivitu jaterních enzymů, čímž urychlují vlastní metabolismus a musí se zvyšovat dávky. Benzodiazepinová hypnotika (anxiolytika s převažujícím hypnotickým účinkem, flunitrazepam, midazolam, nitrazepam, triazolam) nevyvolávají toleranci, riziko vzniku závislosti je relativně malé, existuje abstinenční syndrom po vysazení.
54
Hypnotika Barbituráty: Nebarbiturátová hypnotika:
agonisté GABAA receptoru vysoké riziko vzniku závislosti, letalita při předávkování, vznik tolerance, po vysazení vzniká rebound insomnie, působí tlumivě na respiraci, po vysazení vzniká život ohrožující abstinenční syndrom Nebarbiturátová hypnotika: podobná barbiturátům (riziko závislosti, letalita) Benzodiazepinová hypnotika: tolerance k anxiolytickým účinkům se může vyvinou po cca 3 měsících; existuje riziko vzniku závislosti a abstinenčního syndromu po vysazení dělí se na dlouhodobě, střednědobě a krátkodobě působící Hypnotika III. generace: není riziko vzniku závislosti, ani abstinenčního syndromu zopiklon – agonista ω1 a ω2 benzodiazepinových receptorů, zolpidem a zaleplon – agonisté ω1
55
Hypnotika skupina název 1. generace barbituráty chloralhydrát
glutethimid 2. generace nitrazepam flunitrazepam triazolam midazolam cinolazepam 3. generace zolpidem zopiklon zalepton jiná psychofarmaka s hypnotickým účinkem antihistaminika (promethazin) antidepresiva (mirtazapin, trazodon) antipsychotika melatoniny
56
Hypnotika Generický název Firemní název Forma Průměrné dávky (mg)
1. generace barbituráty chloralhydrát CHLORALOURAT 500 – 1000 glutethimid NOXYRON tbl. 250 mg 2. generace nitrazepam NITRAZEPAM SLOVAKOFARMA FORTE tbl. 5; 10 mg 5 - 20 flunitrazepam ROHYPNOL tbl. 1 a 2 mg inj. 2 mg 0,5 – 2 1 - 2 triazolam HALCION tbl. 0,125 mg 0, ,5 midazolam DORMICUM tbl. 7,5 a 15 mg inj. 5 mg 7,5 – 15 cinolazepam GERODORM tbl. 40 mg 20 – 40 3. generace zolpidem STILNOX, HYPNOGEN tbl. 10 mg zopiklon IMOVANE tbl. 7,5 mg 3,75 – 7,5 zaleplon SONATA 5 – 10 Jiná psychofarmaka s hypnotickým účinkem Antihistaminika (promethazin – PROTHAZIN) Antidepresiva (mirtazapin, trazodon) Antipsychotika Melatoniny
57
Anxiolytika Anxiolytika jsou léky předepisované pro léčbu symptomů úzkostné nálady a případné další symptomy s tím související. Mohou mít také účinek hypnosedativní, antikonvulzivní a myorelaxační. Obecně se dělí na barbiturátová – vysoké riziko závislosti, nepředepisují se benzodiazepinová nebenzodiazepinová – propandioly, hydroxyzin, buspiron jiní anxiolyticky působící psychofarmaka – antidepresiva, antipsychotika, β-blokátory Barbituráty a benzodiazepiny jsou alosterickými modulátory funkce inhibičního GABAA receptoru. Anxiolytika jsou léky předepisované pro léčbu symptomů úzkostné nálady a případné další symptomy s tím související. Mohou mít také účinek hypnosedativní, antikonvulzivní a myorelaxační. Obecně se dělí na barbiturátová – vysoké riziko závislosti, nepředepisují se benzodiazepinová nebenzodiazepinová – propandioly, hydroxyzin, buspiron jiní anxiolyticky působící psychofarmaka – antidepresiva, antipsychotika, β-blokátory Barbituráty a benzodiazepiny jsou alosterickými modulátory funkce inhibičního GABAA receptoru.
58
Nebenzodiazepinová anxiolytika
Chemicky se jedná především o propandioly. Mezi propandiolová anxiolytika patří meprobamát: je méně rizikový ve vyvolání závislosti než barbituráty, ale může vzniknout tolerance a závislost fyzická i psychická účinkuje agonisticky na GABAA/benzodiazepinový komplex (přímo na chloridový kanál nebo na barbiturátové vazebné místo); agonista adenosinových receptorů; inhibuje zpětné vychytávání adenosinu Piperazinovým anxiolytikem je hydroxyzin: antagonizuje receptory H1, mACh, 5-HT2, α1-AR, D2 Do skupiny azapironů patří např. buspiron: plný agonista presynaptických 5-HT1A autoreceptorů a částečný agonista postsynaptických 5-HT1A; mírná blokáda D2 autoreceptorů Nová nesedativní nebenzodiazepinová anxiolytika (alpidem, pagoclone) jsou odvozena od Z-sloučenin (zopiklon, zolpidem, zaleplon).
59
Benzodiazepinová anxiolytika
Benzodiazepinová anxiolytika vykazují relativně nízké riziko vzniku závislosti, nicméně může vzniknout slabá fyzická a silná psychická závislost (například na diazepam), nebo střední fyzická a silná psychická závislost (například na alprazolam, oxazepam, temazepam). Fyzická závislost vzniká obvykle po delší době, tolerance nemusí vzrůstat, po vysazení vzniká abstinenční syndrom. Nejvíce používaná a ordinovaná skupina psychofarmak (často nadužívané). Ultrakrátký (2-4 hodiny), krátký (méně než 12 hodin), střední (12-24 hodin) nebo dlouhý (více než 24 hodin) poločas. Nejčastější nežádoucí účinky: únava, ospalost, zmatenost, závratě, hypotenze, amnézie, riziko vzniku závislosti. Vhodné pro krátkodobou léčbu úzkosti (účinnost, rychlý nástup). Agonisté benzodiazepinových receptorů, které potencují účinek GABAA a jsou umístěny v GABAA/benzodiazepinovém komplexu. Indikace: anxiózní stavy, insomnie, abstinenční syndromy, depresivní stavy, epilepsie, křečové stavy, tetanus neonatorum, zvýšený svalový tonus a spasmy (kromě tofizopamu), extrapyramidové nežádoucí účinky neuroleptik, premedikace v anestezii, panické stavy (alprazolam, bromazepam, klonazepam) ve vyšších dávkách, algické syndromy (stomatodynie, neurologie trigeminu, cefalgie), krátkodobé nepříjemné chirurgické výkony a kardioverze (využití amnestického účinku benzodiazepinů).
60
Anxiolytika propandiolové anxioloytika guaifenesin GUAJACURAN
Generický název Firemní název Forma Průměrné dávky (mg) propandiolové anxioloytika guaifenesin GUAJACURAN drg. 200, 400 mg inj. 1 g mefenoxalon DORSIFLEX, DIMEXOL tbl. 200 mg meprobamat MEPROBAMAT LÉČIVA tbl. 400 mg piperazinový derivát hydroxyzin ATARAX tbl. 10, 25 mg inj. 100 mg sir. 20 – 100 azaspirodekanadionový derivát buspiron BUSPIRON, BUSPAR, ANXIRON tbl. 5, 10 mg 15-30
61
Anxiolytika (benzodiazepinové deriváty)
Generický název Firemní název Forma Průměrné dávky (mg) diazepam DIAZEPAM SLOVAKOFARMA APO-DIAZEPAM APAURIN, SEDUXEN DIAZEPAM DESITIN DIAZEPAM DESITIN SUPP. tbl. 2,5; 10 mg inj. 10 mg supp. 5 mg chlordiazepoxid DEFOBIN, ELENIUM RAPEDUR tbl. a drg. 10 mg oxazepam OXAZEPAM LÉČIVA tbl. 10 mg alprazolam NEUROL XANAX XANAX SR tbl. 0,25 mg ; 1 mg tbl. 0,25; 0,5; 1; 2 mg tbl. 1; 2; 3 mg 1 - 10 bromazepam LEXAURIN tbl. 1; 5; 3 mg 3 - 36 medazepam ANSILAN, RUDOTEL tofisopam GRANDAXIN tbl. 50 mg klorazepát draselný TRANXENE tbl. 5; 10; 50 mg inj. 20; 50; 100 mg 15 – 30 lorazepam TAVOR tbl. 1; 2,5 mg 2 klobazam FRISIUM prazepam DEMETRIN klonazepam RIVOTRIL ANTELEPSIN tbl. 0,5 ; 2 mg gttae mg/ml inj. 1 mg tbl. 0,25; 1 mg 1 - 4
62
GABAA receptor
63
Neuroprotektiva Neuroprotektiva chrání neurony před poškozením, zlepšují metabolismus buněk a průtok krve mozkem. Zlepšují kognitivní funkce a vigilitu vědomí. Lze je rozdělit na: nootropika antioxidanty antagonisty NMDA receptorů centrální vasodilatancia inhibitory acetylcholinesteras
64
Neuroprotektiva: Nootropika
Ovlivňují především kvalitativní poruchy vědomí (delirium, zmatenost), ale i kvantitativní poruchy vědomí a procesy učení a paměti. Zlepšují bioenergetický potenciál buněk CNS: ovlivněním aktivity neuronů zlepšením průtoku krve v mozku Indikace: stavy porušeného vědomí, včetně delirií při odvykacím stavu, stavů po intoxikacích, např. CO; stavy s poruchami paměti např. v časných stadiích demence a u stavů posttraumatických, postintoxikačních, pooperačních apod. Jsou málo toxické, mohou vyvolat nespavost, projevy psychického napětí, aj. Piracetam, Pyritinol
65
Neuroprotektiva: Antioxidanty
Chrání neurony před oxidačním stresem (volnými kyslíkovými radikály) zvýšením aktivity glutathionperoxidasy. Vitamin E Selegilin: ireversibilní inhibitor MAO-B – zvýšení koncentrace dopaminu v mozku, brání apoptóze, potencuje tvorbu neurotrofinů; indikace: Parkinsonova choroba, Alzheimerova demence
66
Neuroprotektiva: Antagonisté NMDA receptorů
Memantin – brání excitotoxickému působení glutamátu a kalcia; léčba vaskulární demence, zlepšení vigility vědomí.
67
Neuroprotektiva: Centrální vazodilatancia
Snižují tonus hladkého svalstva cév v mozku i periferii. Podporují mozkovou perfúzi, zlepšují reologické vlastnosti krve. Patří mezi ně: ergotové alkaloidy – kodergocin, nicergolin xantinové deriváty – pentoxyfylin, propentofylin, denbufylin
68
Neuroprotektiva: Inhibitory acetylcholinesteras
Potlačují biodegradaci acetylcholinu v mozku. Ovlivňují příznivě kognitivní funkce (vizuálně motorické dovednosti, učení, řeč, psychomotorické tempo a paměť). Používají se u pacientů s mírnou či středně těžkou formou demence Alzheimerova typu. Nežádoucí účinky jsou například průjem, nespavost, pocit na zvracení, zvracení, závratě a další. Příklady: donepezil, rivastigmin, galantamin, metrifonát, fyzostigmin, eptastigmin
69
Zneužívané psychoaktivní látky
Závislost na drogách lze definovat jako stav, v němž užívání látek, které může vést jak k produkci příjemných požitků, tak k redukci nepříjemných pocitů, je charakterizováno těmito dvěma nezbytnými a postačujícími podmínkami: opakovaná neschopnost kontrolovat užívání jedné nebo více drog, pokračování v užívání drog bez ohledu na významné škodlivé důsledky. Proces vzniku závislosti zahrnuje poškození funkčních systémů pro motivaci-odměnu, regulaci pocitů a inhibici kontroly chování. Konečnou společnou neurochemickou cestou pro upevňování návyku, uspokojení a vyvolání příjemných prožitků je v mozku mesolimbická dopaminová projekce. Předpokládá se, že v procesech závislosti má kromě dopaminergního systému úlohu i endogenní opioidní systém, stresové mechanismy a mnoho dalších neurotransmiterů, neuromodulátorů a jejich receptorů souvisejících s konsolidací paměťových stop.
70
Zneužívané psychoaktivní látky
Duševní poruchy a poruchy chování vyvolané účinkem psychoaktivních látek (dle MKN-10) F10. Poruchy vyvolané požíváním alkoholu F11. Poruchy vyvolané požíváním opioidů F12. Poruchy vyvolané požíváním kanabinoidů F13. Poruchy vyvolané užíváním sedativ nebo hypnotik F14. Poruchy vyvolané požíváním kokainu F15. Poruchy vyvolané požíváním jiných stimulancií (včetně kofeinu) F16. Poruchy vyvolané požíváním halucinogenů F17. Poruchy vyvolané užíváním tabáku F18. Poruchy vyvolané užíváním organických rozpouštědel F19. Poruchy vyvolané požíváním několika látek a požíváním jiných psychoaktivních látek
71
Hlavní třídy návykových látek
hlavní třída typický zástupce primární místo účinku psychostimulancia kokain, amfetamin, metamfetamin membránové přenašeče pro monoaminové neurotransmitery nikotin nikotinový acetylcholinový receptor kofein fosfodiesterasa kanabinoidy 9-tetrahydrokanabinol kanabinoidní receptor CB1 halucinogeny diethylamid kyseliny lysergové serotoninové a jiné receptory fencyklidin glutamátový NMDA receptor, lipidová dvojná vrstva opioidy morfin, kodein, heroin, metadon opioidní receptory alkohol etanol ligandem řízené iontové kanály (modulace GABAA a NMDA receptorů), lipidová dvojná vrstva barbituráty, benzodiazepiny alprazolam, klonazepam, diazepam, meprobamát, fenobarbital, flunitrazepam modulace GABAA receptoru prchavé syntetické látky organická rozpouštědla, lepidla více míst, vč. excitačních ionotropních glutamátových receptorů nebo inhibičních GABAA receptorů anabolické steroidy kombinace několika látek a jiné psychoaktivní látky Primárním místem účinku návykových látek, jejichž aktivace vede k rychlým procesům odpovědným za vyvolání pocitu uspokojení nebo jiných pocitů, kvůli nimž je návyková látka požívána, mohou být především: receptory pro neurotransmitery, na něž droga působí agonisticky (mí opioidní peptidový, kanabinoidní CB1, nikotinový acetylcholinový, serotoninové a další) nebo modulačně (glutamátové ionotropní, GABAA a další); membránové přenašeče pro monoaminové neurotransmitery, tj. pro dopamin (DAT), serotonin (SERT) a noradrenalin (NET). Při vzniku tolerance a závislosti se uplatňují především procesy postreceptorové vedoucí k neuroadaptaci na primární účinky návykových látek a jsou tedy ovlivněny molekuly efektorových systémů a systémů druhých a třetích poslů (G proteiny, adenylátcyklasy, fosfolipasy C, proteinkinasy, fosfatasy, transkripční faktory). Předpokládá se, že konečnou společnou neurochemickou cestou pro upevňování návyku, uspokojení a vyvolání příjemných prožitků je v mozku mesolimbická dopaminová projekce. Uvolňování dopaminu z mesolimbických neuronů přitom může být vyvoláno jak látkami organismu vlastními, tak různými návykovými látkami. Skutečně mají látky, jako alkohol, opioidy, psychostimulancia, kanabinoidy, benzodiazepiny, hypnotika, halucinogeny a nikotin, vliv na mesolimbický dopaminergní systém. Uvolněný dopamin poté aktivuje postsynaptické limbické dopaminové receptory (především typu D2), což vede k uvedeným prožitkům. Drogami navozené pocity uspokojení jsou bohužel často natolik výrazné, že vedou k vytvoření psychické závislosti.
72
Primární působení návykových látek
73
Konopí (kanabinoidy) Kanabinoidy – původně přírodní fytokanabinoidy v konopí setém (Cannabis sativa L.), v širším smyslu potom všechny ligandy kanabinoidních receptorů. Existují tři základní typy kanabinoidů: rostlinné kanabinoidy (fytokanabinoidy), endogenní kanabinoidy (endokanabinoidy), syntetické kanabinoidy. Tetrahydrokanabinolem (THC) se obvykle rozumí izomer Δ9-tetrahydrokanabinol (Δ9-THC), podle dřívější nomenklatury Δ1-THC.
74
Kanabinoidy
75
Chemické složky konopí
Konopí obsahuje alespoň 489 chemických složek, z nichž 70 jsou kanabinoidy. Podtřídy kanabinoidů: typu kanabigerolu (CBG) typu kanabichromenu (CBC) typu kanabidiolu (CBD) typu Δ9-tetrahydrokanabinolu (Δ9-THC) typu Δ8-tetrahydrokanabinolu (Δ8-THC) kanabicyclolu kanabielsoinu kanabinolu kanabinodiolu kanabitriolu jiné kanabinoidy Velikost účinků marihuany je vztažena k obsahu Δ9-THC.
76
Pozorované a předpokládané účinky konopných drog
psychika a vnímání vědomí a psychomotorický výkon nervový systém tělesná teplota kardiovaskulární systém oči respirační systém genetický materiál gastrointestinální trakt hormonální systém imunitní systém vývoj plodu
77
Farmakokinetika Kouření je zvláště účinný způsob, jak dostat Δ9-THC do mozku. Prvotní metabolismus nastává v plicích a játrech, kdy je hlavním aktivním metabolitem11-hydroxy- Δ9-THC (11-OH-THC); účinný metabolismus v játrech jej dále mění na nepsychoaktivní kanabinoidy. Hladiny Δ9-THC se zvyšují velmi rychle a dosahují maxima ještě před koncem kouření a rychle klesají. Následuje pomalé uvolňování Δ9-THC z membrán a jiných struktur bohatých na lipidy – poločas eliminace je kolem 4 dnů. Úplná eliminace jedné dávky Δ9-THC může trvat až 5 týdnů a metabolity THC v moči chronických kuřáků marihuany byly nalezeny i 80 dnů po poslední dávce.
78
Farmakokinetika Koncentrace v plazmě (ng/ml) Čas (min.)
79
Metabolismus Δ9-tetrahydrokanabinolu
80
Endokanabinoidy Endogenními ligandy kanabinoidních receptorů (endokanabinoidy) jsou: anandamid (N-arachidonoyletanolamid) 2-AG (sn-2-arachidonoylglycerol) virodhamin (O-arachidonoyletanolamin) noladin ether (2-arachidonoylglycerylether) NADA (N-arachidonoyldopamin)
81
Endokanabinoidy Endogenní kanabinoidy jsou lipofilní signální molekuly, které splňují kritéria pro zařazení mezi neurotransmitery a které jsou uvolňovány z membránových fosfolipidů aktivovanými lipasami v odezvě na depolarizaci membrány a zvýšení nitrobuněčné koncentrace kalcia.
82
Endokanabinoidy V posledních letech bylo zjištěno, že endokanabinoidy zprostředkují zpětný signál od postsynaptických neuronů k presynaptickým uvolňování řady neurotransmiterů v mozku může být inhibováno aktivací presynaptických CB1 receptorů lokalizovaných na různých typech nervových zakončení v mozku. Fyziologická funkce kanabinoidního systému je velmi komplexní a zahrnuje motorickou koordinaci, paměť, chuť k jídlu, modulaci bolesti a neuroprotekci.
83
Syntetické kanabinoidy
Pro studium distribuce a farmakologických vlastností kanabinoidních receptorů v mozku byla syntetizována řada vysoce účinných a selektivních agonistů, antagonistů nebo inverzních agonistů, např.: HU-210 (11-hydroxy-Δ8-THC-dimethylheptyl) CP 55,940 WIN 55,212-2 Prvním účinným a selektivním antagonistou CB1 receptorů byl SR141716A (rimonabant), který je v současnosti testován v léčbě psychotických poruch a obezity.
84
Mechanismy působení Lipofilní vlastnosti kanabinoidů předpoklad působení přes narušení uspořádání buněčných membrán. V současnosti - centrální účinky kanabinoidů jsou uskutečňovány přes receptorový mechanismus. CB1 receptory se nacházejí především CNS, ale také v periferních neuronech a tkáních. CB2 receptory jsou exprimovány primárně v buňkách imunitního systému. CB1 receptory v mozku jsou odpovědné za psychotropní účinky kanabinoidů, včetně efektu odměny, tolerance a fyzické závislosti.
85
Mechanismy působení Δ9-THC je agonistou CB1 a CB2 kanabinoidních receptorů. Oba tyto receptorové typy jsou spojeny s G proteiny – negativně k adenylátcykláze a pozitivně k mitogenem aktivované proteinkinase a k uvolňování draslíku. Navíc jsou tyto receptory spojeny přes Gi/o proteiny s iontovými kanály, negativně k některým typům kalciových kanálů a pozitivně k některým typům draselných kanálů CB1 receptory patří mezi nejpočetnější metabotropní receptory v mozku. Inhibice kalciových kanálů kanabinoidy vysvětluje následné snížené uvolňování různých neurotransmiterů z presynaptických zakončení = retrográdní ovlivnění neurotransmise. Hlavními funkcemi kanabinoidních receptorů jsou potlačení uvolňování GABA, potlačení uvolňování a uptake glutamátu a vliv na uvolňování dalších neurotransmiterů.
86
Mechanismy působení kanabinoidů
Nově vytvořené endogenní kanabinoidy nebo externě dodané tetrahydrokanabinoly (THC) aktivují kanabinoidní receptory CB1 lokalizované v presynaptické nebo postsynaptické membráně. Anandamid je z mimobuněčného prostředí odstraňován specifickým membránovým přenašečem (AT) a poté je v buňce hydrolyzován na kyselinu arachidonovou a ethanolamin pomocí membránového enzymu, hydrolasy amidu mastných kyselin (FAAH). Aktivace CB1 receptoru v presynaptickém nervovém zakončení aktivuje G proteiny, které stimulují mitogenem aktivovanou proteinkinasu (MAP kinasu) a inhibují adanylátcyklasu (AC), čímž se snižuje tvorba cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP). Dále G proteiny aktivované CB1 receptorem inhibují napěťově řízené kalciové kanály a stimulují určité draslíkové kanály (GIRK). Inhibice vstupu kalcia do presynaptického zakončení vede ke sníženému uvolňování různých neurotransmiterů. Snížení koncentrace cAMP vede ke snížené aktivaci proteinkinas typu A (PKA), což způsobuje mimo jiné i menší fosforylaci draselných kanálů typu A a tím další zvýšení výstupu draslíkových iontů. Aktivací CB1 receptoru může být ovlivněna funkce řady dalších presynaptických receptorů napojených na G proteiny (GCR) a aktivujících či inhibujících AC. 86
87
Účinky kanabinoidů na CNS
Nápadné psychologické účinky THC ze rozdělit do 4 skupin: afektivní (euforie, veselost) senzorické (zvýšené vnímání vnějších podnětů a vlastního těla) somatické (pocit plovoucího těla nebo klesání v posteli) kognitivní (narušení vnímání času, selhání paměti, potíže s koncentrací) Konopí může zhoršit příznaky schizofrenie a může přivodit toto onemocnění u náchylných osob. Těžcí kuřáci marihuany mohou mít zvýšené depresivní příznaky oproti ostatním.
88
Pravděpodobné chronické účinky
chronická bronchitida syndrom závislosti na kanabinoidech narušení pozornosti narušení krátkodobé paměti a schopnosti organizovat a integrovat komplexní informace další vedlejší účinky se předpokládají, ale nejsou dosud prokázány velká pozornost je věnována účinkům konopí na vývoj adolescentů, jejich schopnost vzdělání a vznik „amotivačního syndromu“
89
Akutní vedlejší účinky
úzkost a strach narušená pozornost narušená paměť narušený reakční čas a psychomotorické dovednosti a koordinace zvýšené riziko dopravních nehod zvýšené riziko psychotických příznaků u náchylných osob Vyvíjí se tolerance k těmto účinkům po chronickém užívání. Konopí nezpůsobuje velké poškození kognitivních funkcí.
90
Kanabinoidy a závislosti
Po chronickém užívání konopných drog se vyvíjí tolerance. Vznik tolerance k agonistům receptorů spřažených s G proteiny je obecně spojen s downregulací receptorů nebo jejich a desenzibilizací odpojením od efektorových G proteinů. Rychlost desenzibilizace CB1 receptorů je přitom nezávislá na účinnosti agonisty. Syndrom z odnětí drogy (abstinenční příznaky) byl prokázán u experimentálních zvířat, ale byl pozorován i u některých chronických kuřáků marihuany. Po dlouhou dobu se předpokládalo, že konopné drogy nejsou návykové. Tento názor však byl změněn v důsledku pokroků v pochopení farmakologie a neurochemie užívání kanabinoidů a závislosti na nich.
91
Kanabinoidy a závislosti
Endokanabinoidní systém je důležitou složkou v mozkovém systému odměny i v emoční odezvě na stres. CB1 receptory a jejich endogenní ligandy zesilují funkce mesolimbického dopaminergního systému v jeho regulaci příjmu potravy. Chronický stres zase downreguluje expresi CB1 receptorů a snižuje obsah 2-AG v hipokampu. Primární funkcí endokanabinoidního systému se zdá být regulace nebo kontrola chronického stresu. Endokanabinoidní systém se může účastnit primárních efektů odměny kanabinoidů, nikotinu, alkoholu a opioidů přes uvolnění endokanabinoidů ve VTA nebo zahrnutí endokanabinoidního systému v motivaci vyhledávat drogu.
92
Kanabinoidy a závislosti
Ve srovnání s opiáty, kokainem, alkoholem, tabákem nebo benzodiazepiny je náchylnost ke vzniku závislosti na konopí relativně malá a je dána více psychologickými faktory než fyziologickými. Alespoň některá diagnostická vodítka pro syndrom závislosti jsou však poměrně často splněna, především u těžkých uživatelů konopí. Různé studie uvádějí, že procento čistých uživatelů marihuany, které lze klasifikovat jako závislé, se pohybuje mezi 2 a 10%. Vzhledem k rozšířenému užívání konopných drog je však celoživotní prevalence závislosti na kanabinoidech třetí nejrozšířenější diagnózou závislosti na návykových látkách, hned po tabáku a alkoholu. Riziko vzniku závislosti na kanabinoidy se zvyšuje se s množstvím a frekvencí užívání marihuany, zvláště u osob, které měly pozitivní reakci na užití kanabinoidů ve věku pod 16 let.
93
Kanabinoidy a závislosti
Je diskutována hypotéza, podle níž je užívání konopných drog spojeno se zvýšeným rizikem vzniku závislosti na jiných drogách. Neurobiologické základy této hypotézy nebyly ověřeny a ve skutečnosti se může jednat o sociální jev. Akutní podání THC vede ke zvýšené excitaci dopaminergních neuronů ve VTA a také zvyšuje mimobuněčné koncentrace dopaminu v nucleus accumbens. Pro vznik efektu odměny a vývoj tělesné závislosti na kanabinoidech jsou pravděpodobně podstatné interakce mezi kanabinoidním, opioidním a dopaminovým systémem. Pro léčbu závislosti na kanabinoidech je účinná řada psychoterapií, existuje však málo studií o účinnosti farmakoterapie.
94
Kanabinoidy a psychotické poruchy
Kanabinoidní systém ovlivňuje funkci řady neurotransmiterových systémů, jejichž úloha se předpokládá v patofyziologii schizofrenie, poruch nálady, úzkosti a neurodegenerativních onemocnění. Úloha kanabinoidního systému v patogenezi schizofrenie je založena na pozorování, že užívání konopných drog může přivodit psychotické stavy s halucinacemi a bludy podobné symptomům schizofrenie nebo zhoršit symptomy schizofrenie. Rovněž kognitivní deficit vyvolaný užíváním kanabinoidů je podobný jako při schizofrenii.
95
Kanabinoidy a psychotické poruchy
Bylo testováno 5 hypotéz o vztahu mezi užíváním konopných drog a schizofrenií: samoléčba (schizofrenie způsobuje užívání kanabis kvůli zvládnutí negativních symptomů schizofrenie, nebo kvůli snaze o potlačení vedlejších účinků léčby antipsychotiky); účinky jiných drog (užívání kanabis je provázeno užíváním dalších drog, které jsou odpovědné za vznik schizofrenie); vliv faktorů vyvracejících, tj. jak užívání kanabis, tak schizofrenie jsou způsobeny jedním nebo více společnými etiologickými faktory; silnější vliv u predisponovaných osob (užívání kanabis způsobuje vznik schizofrenie jen u osob náchylných k tomuto onemocnění); etiologická hypotéza (užívání kanabis specificky přispívá k riziku vzniku schizofrenie). Zamítnuty byly hypotézy 1. a 2., hypotéza 3. zůstává otevřená a výsledky studií podpořily hypotézy 4. a 5.
96
Kanabinoidy a psychotické poruchy
Za prokázané lze považovat zjištění, že konopné drogy mohou u náchylných osob indukovat latentní schizofrenní psychózu, nebo mohou zhoršit průběh onemocnění u schizofrenních pacientů. Symptomy deprese a psychosy nepredikují užívání kanabis. Nebylo pozorováno výrazné zvýšení výskytu schizofrenie po významném zvýšení vystavení populace konopným drogám. Kanabinoidní hypotéza schizofrenie: zvýšená aktivace endokanabinoidního systému, která je uskutečněna přes CB1 receptory na GABAergních interneuronech ve VTA, basolaterální amygdale a mediální prefrontální kůře, může vést k hyperdopaminergnímu a hypoglutamátergnímu stavu, který může podmiňovat některé symptomy schizofrenie.
97
Kanabinoidy a poruchy nálady
Důkazy, že užívání konopných drog vede k poruchám nálady nebo úzkostným poruchám, jsou méně silné, než pro psychózu. Užívání konopí predikuje mírně zvýšené riziko vzniku první těžké deprese a silněji zvýšené riziko pro bipolární poruchu. Nebyla zjištěna asociace mezi užíváním kanabis a vznikem úzkostných poruch. Užívání kanabis zvyšuje riziko pro následné manické symptomy. Výsledky zatím neumožnily jasný průkaz kauzality užívání konopí a vzniku poruch nálady. Farmakologická modulace endokanabinoidního systému se by mohla být novou terapeutickou strategií pro léčbu poruch nálady vztažených ke stresu, jako je úzkost a deprese.
98
Potenciální terapeutické účinky
Působení kanabinoidů na přenos signálu je především inhibiční, což ukazuje na jejich úlohu v léčbě nemocí, kde je vhodná inhibice uvolňování neurotransmiterů. Byly popsány tyto účinky: antinocicepční působení - zlepšení nálady svalová relaxace - sedace imunosuprese - antialergické účinky protizánětlivé působení - antiemetický efekt stimulace chuti k jídlu - bronchodilatace snížení nitroočního tlaku - neuroprotekce Molekulárními cíly léčiv jsou: CB1 a CB2 receptory transportní protein pro anandamid enzym amidohydroláza (fatty acid amide hydrolase).
99
Terapeutické účinky kanabinoidů
Za prokázané lze považovat příznivé účinky kanabinoidů na nevolnost a zvracení, anorexii a kachexii. Relativně dobře potvrzené jsou i účinky na spasticitu (způsobenou roztroušenou sklerózou nebo poraněním míchy), neurogenní bolest, poruchy pohybu (Tourettův syndrom, dystonii, Parkinsonovu chorobu, třes, tardivní dyskinézu), astma a glaukom. Méně potvrzené jsou účinky na alergie, záněty, infekce, epilepsii, závislost a abstinenční syndrom (při závislosti na benzodiazepinech, opiátech nebo alkoholu). Z psychiatrických symptomů je to vliv na reaktivní depresi, poruchy spánku, úzkostné poruchy a bipolární poruchy. Ve stádiu výzkumu jsou i neuroprotektivní účinky THC a jeho působení na autoimunitní nemoci, rakovinu a poruchy krevního tlaku.
100
Terapeutické účinky kanabinoidů
V některých zemích jsou pro lékařské využití schválena léčiva obsahující kanabinoidy: Marinol® je dronabinol (Δ9-THC) rozpuštěný v sezamovém oleji. Cesamet® je syntetický analog THC (nabilon). Sativex® je extrakt fytokanabinoidů obsahující THC a CBD v poměru 1:1; je předepisován jako ústní spray, byl schválen v Kanadě v roce 2005 a v Evropě schvalovací proces probíhá. Kombinace THC a CBD zřejmě zvyšuje klinickou účinnost a snižuje vedlejší účinky. Modulace endokanabinoidního systému Sativexem nebo dronabinolem se ukázala jako účinná v léčbě spazmu a centrální neuropatické bolesti u pacientů s roztroušenou sklerózou i v léčbě neuropatické bolesti periferního původu. Pro léčbu obezity a odvykání kouření byl testován rimonabant (Acomplia), což je inverzní agonista CB1 receptorů. Byl stažen v říjnu 2008 kvůli zvýšenému riziku psychiatrických problémů (vč. sebevražedného chování).
101
Kanabinoidy - souhrn Hlavní funkce endokanabinoidního systému v mozku spočívá ve zprostředkování retrográdního signálu z postsynaptických neuronů k presynaptickým. Endokanabinoidní signální systém má významnou úlohu v modulaci synaptické plasticity, především přes potlačení uvolňování GABA a glutamátu a snížení reuptake glutamátu. Podle dosavadních poznatků jsou akutní i chronické účinky užívání kanabinoidů vratné, i když u těžkých chronických uživatelů konopných drog v adolescentním věku mohou neurokognitivní abnormality v oblasti učení, paměti a pracovní paměti přetrvávat více než 6 týdnů po vysazení příjmu kanabinoidů. Kanabinoidní systém ovlivňuje funkci řady neurotransmiterových systémů, jejichž úloha se předpokládá v patofyziologii závislostí, schizofrenie, poruch nálady, úzkosti a neurodegenerativních onemocnění.
102
Kanabinoidy - souhrn Ve srovnání s opiáty, kokainem, alkoholem, tabákem nebo benzodiazepiny je náchylnost ke vzniku závislosti na konopné drogy relativně malá. Užívání konopných drog může u náchylných osob přivodit psychotické stavy a kognitivní deficit podobné jako při schizofrenii; u schizofrenních pacientů může dojít ke zhoršení pozitivních symptomů schizofrenie. Důkazy, že užívání konopných drog vede k poruchám nálady, jsou méně přesvědčivé, než pro psychózu. Snaha o syntézu kanabinoidů s terapeutickými účinky, ale bez účinků psychotropních, nebyla dosud dostatečně úspěšná. Nicméně i řízené užívání fytokanabinoidů a jejich analogů může být účinnou léčbou v řadě onemocnění nebo při eliminaci vedlejších účinků farmakoterapie, např. u pacientů s AIDS, rakovinou, glaukomem nebo roztroušenou sklerózou.
103
Psychostimulancia Psychostimulancia zvyšují či upravují vigilitu vědomí. Patří mezi ně: kokain amfetamin (levo- a dextro-amfetamin) fenmetrazin metamfetamin efedrin mezokarb methylfenidát modafinil extáze nikotin a další.
104
Kokain Kokain (benzoylekgoninmetylester) –
alkaloid jihoamerického keře Koka pravá. Účinky: stimuluje CNS, potlačuje chuť k jídlu; vyvolává euforii, zvýšenou bdělost, pocit nesmírné síly, zvýšení krevního tlaku a tepové frekvence, zvýšení sexuálního zájmu a potěšení ze sexu. Základem účinku v CNS je zesílený výdej dopaminu: inhibuje reuptake dopaminu (i 5-HT a NA); obrací funkci jejich přenašečů dopaminu, serotoninu nebo noradrenalinu; blokuje napěťově řízené Na+-kanály; vyvolává zvýšený výdej dopaminu z váčků v neuronech. Opakovaná intoxikace kokainem vede ke vzniku tolerance; někdy dochází ke vzniku senzitizace, kdy běžná dávka kokainu vyvolá stav akutní paranoidní psychózy. Dlouhodobé podávání kokainu vede také k desenzibilizaci (downregulaci) dopaminových receptorů. Vzniká silná psychická závislost, ale nevzniká fyzická závislost (nehrozí abstinenční syndrom). Při chronickém užívání kokainu se mohou objevit deprese.
105
Amfetaminy Amfetamin (α-metylfenetylamine, (±)-1-fenylpropan-2-amin) a odvozené látky (substituované amfetaminy) jako metamfetamin nebo dextroamfetamin jsou psychostimulační drogy s účinky podobnými jako kokain, včetně vedlejších účinků, toxicity a abstinenčního syndromu. Euforie vyvolaná amfetaminy je ale menší než u kokainu. Endogenní analogy amfetaminu: l-fenylalanine, β-fenetylamine. Psychická závislost na ně vzniká v různé míře. Tolerance se vyvíjí pomalu – princip nejasný (krátkodobá tolerance – vyčerpání neurotransmiterů, dlouhodobá tolerance – downregulace DA receptorů). Dlouhodobé intravenózní podávání vysokých dávek vede ke vzniku paranoidní psychózy. Vysazení drogy nezpůsobuje žádné specifické příznaky, ale může se objevit deprese. Nejčastěji zneužívaný amfetamin je metamfetamin (pervitin).
106
Amfetaminy Mechanismy účinku:
zvyšují uvolňování dopaminu do synaptické štěrbiny, což je považováno za jejich hlavní mechanismus působení: uvolňováním ze synaptických váčků a/nebo obrácením membránového transportu mají také vliv na uvolňování serotoninu (obrácení funkce serotoninového přenašeče) a slabší vliv na uvolňování noradrenalinu a glutamátu; také dochází k inhibici MAO.
107
Metamfetamin Účinky: pocit zvýšení výkonnosti (jak fyzické, tak psychické), hovornost, potlačení pocitu únavy a chuti k jídlu, zvýšená bdělost, při vyšších dávkách potřeba překotné činnosti, neklid a nespavost. Viditelné příznaky užívání: rozšířené zornice, zrychlený tep, třes, pocení, bledost a hubnutí. Mechanismus účinku: spouští kaskádu uvolňování dopaminu, serotoninu a noradrenalinu; inhibuje reuptake monoaminů a MAO; je vysoce aktivní v mesolimbické cestě odměny Pervitin nemá fyzické abstinenční příznaky, ale vyvolává silnou psychickou závislost. Psychická závislost a tolerance na látkách typu amfetaminu se vyvíjí rychle a přetrvává. Závislost na metamfetaminu patří mezi obtížně léčitelné. Toxický syndrom: hluboké změny v chování, vizuální, sluchové a hmatové halucinace, spojené s pocity paniky, agrese, neustálého pocitu ohrožení (tzv. stíhy). Poškozuje srdce, játra a zubní sklovinu, oslabuje imunitní systém. Hlavním psychickým rizikem je plíživě rostoucí paranoia, deprese, úzkost a halucinace.
108
Extáze Účinná látka: 3,4-methylendioxy-N-methylamfetamin (MDMA).
Mechanismus účinku: inhibice reuptake serotoninu a jeho obrácený směr membránového přenosu (totéž i pro dopamin a noradrenalin). Zvýšená serotonergní aktivita vyvolává pocity euforie a sounáležitosti s okolím. Mezi nežádoucí účinky patří možnost přehřátí, zhoršení paměti, možnost vzniku deprese a narušení rytmu spánek-bdělost. Účinky: je tlumen vegetativní nervový systém a to s sebou nese změny tepelné regulace a absence pocitu žízně; předpokládá se také neurotoxicita. Dlouhodobé časté užívání může vyústit v toxickou psychózu. Extáze není návyková, ale nejedná se o bezpečnou drogu. Je testována při augmentaci psychoterapie PTSD a úzkosti.
109
Opioidy Afinitu pro opioidy v mozku mají mí, delta a kappa opioidní peptidové receptory. Jedná se o receptory spojené s G proteiny, jejichž endogenními ligandy jsou enkefaliny (met-, leu-), dynorfiny a beta-endorfin. Primárním místem působení vztaženým k pocitu uspokojení pro morfin je mí receptor. Jako návykové látky jsou zneužívány: přírodní alkaloidy (morfin, opium, kodein), polosyntetické opioidy (heroin) nebo plně syntetické opioidy (fentanyl, metadon). Akutní intoxikace opioidy se projevuje euforií, zčervenáním a svěděním kůže, miózou, ospalostí, snížením dechové frekvence a poklesem tělesné teploty. Vzniká těžká psychická závislost, vyvíjí se tolerance; fyzická závislost se projevuje charakteristickým, časově omezeným abstinenčním syndromem, který neohrožuje život pacienta. Opioidní receptory se mohou readaptovat k normálu, pokud se zamezí dalšímu příjmu opioidů (substituce metadonem nebo buprenofinem v kombinaci s naloxonem, podobné vlastnosti jako metadon má také L-alfa-acetylmetodol acetát).
110
Heroin Heroin (diacetylmorfin) je v organismu přeměněn na morfin, který napodobuje endorfiny (přirozené neurotransmitery). Endorfiny aktivují své receptory na GABA neuronu, což vede ke snížení výdeje GABA a v důsledku toho ke zvýšení výdeje dopaminu. Na rozdíl od endorfinů je morfin velmi pomalu rozkládán. Účinky heroinu: rozkoš úleva od bolesti dýchání další účinky Ovlivnění různých typů neuronů: endorfinových GABA dopaminových
111
Heroin Heroin má také účinky tlumící bolest.
Neurotransmiter, který předání bolestivého podnětu na další neuron umožňuje, je substance P. Endorfiny se váží na opiátové receptory na axonech substance P neuronů, čímž zpomalují přenos bolestivých podnětů. Morfin zablokuje receptory pro substanci P - nemůže proto přenášet bolest. Velký rozdíl mezi heroinem a endorfiny spočívá v tom, že heroin účinkuje proti bolesti mnohem lépe a déle než endorfiny.
112
Halucinogeny Halucinogeny (psychedelika, disociativa, delirianty) jsou látky vyvolávající psychickou alteraci (změny emotivity, vnímání, myšlení, chování a jednání) až do stadia toxické endogenní psychózy. Pravé halucinace se ale objevují zřídka (u deliriantů). Mezi halucinogeny psychedelického typu zahrnujeme: diethylamid kyseliny D-lysergové (LSD) psilocybin dimethyltryptamin (DMT) meskalin 2,5-dimetoxy-4-methylamfetamin (DOM) a řadu dalších tryptaminů, fenylethylaminů apod. určité psychedelické účinky vykazuje řada látek jako jsou kanabinoidy nebo MDMA (extáze) a další substituované amfetaminy
113
Halucinogeny Vzniká nepříliš silná psychická závislost. Na LSD vzniká rychle vysoká tolerance, která však rychle mizí. Fyzická závislost a abstinenční příznaky po vysazení nevznikají. Po chronickém požívání halucinogenů (hlavně LSD) se mohou i po vysazení objevit po čase poruchy vnímání, zrakové iluze nebo halucinace - mechanismus není znám, ale zřejmě se jedná o důsledek neurochemické adaptace serotoninového systému. Léčbu nevyžaduje ani tak vysazení drogy, jako různé psychopatologické poruchy vzniklé nebo odkryté při jejím požívání. Halucinogeny se váží k řadě různých receptorů, ale nejvýraznějším společným působením je agonismus 5-HT2A receptorů. Ovlivňují rovněž 5-HT1A somatodendritické autoreceptory, noradrenergní a dopaminergní systém a další. Rychlý vznik tolerance na halucinogeny se vysvětluje desenzibilizací 5-HT2A receptorů.
114
Fencyklidin Fencyklidin (fencyklohexylpiperidin, PCP, andělský prach)
Účinky: po aplikaci se objevuje euforie a povznesená nálada, předrážděnost, halucinace, analgezie, ztráta soudnosti, zmatenost, blokáda citlivosti na senzorické podněty a bolest. Po delším užívání vznikají psychotické stavy delirantní, manické, paranoidně-halucinatorní (může tedy navodit negativní i pozitivní příznaky schizofrenie). Abstinenční syndrom se neprojevuje. Závislost na PCP se vyskytuje zřídka. Mechanismus účinku: alosterický modulátor glutamátového ionotropního NMDA receptoru - specificky blokuje interní Ca2+-kanál tohoto receptoru a snižuje vtok kalcia do buněk. Tímto způsobem může PCP působit i neuroprotektivně, ale za cenu narušení paměti a vzniku psychózy. Účinky PCP vedly k předpokladu, že při schizofrenii může být kromě zvýšené aktivace dopaminového systému také snížená funkce mozkových glutamátergních systémů.
115
Alkohol Molekulové mechanismy působení alkoholu (akutní intoxikace, chronické efekty závislosti, tolerance, abstinenční příznaky) nejsou dobře známy, neboť se jedná o látku, která nespecificky působí na řadu neurotransmiterových systémů: dopaminový, serotoninový, endorfinový, GABA a glutamátový. Hlavním farmakologickým účinkem alkoholu je tlumivý účinek na CNS. GABA: zvýšení tlumivých účinků na ostatní nervové buňky. Glutamát: redukce jeho budivých účinků na další neurony (přes NMDA receptory); vliv na učení a paměť. Dopamin: účinky změněné aktivity GABAergního a glutamátergního systému na uvolňování dopaminu v mezolimbické dopaminové dráze. Navíc alkohol zřejmě uvolňuje opioidy a kanabinoidy v systému uspokojení a odměny. Serotonin: stimulace, jejímž výsledkem je pocit euforie a sounáležitosti s ostatními. Tolerance na alkohol: změna struktury GABA receptorů a snížení jejich citlivosti na alkohol. Příznaky z odnětí – důsledek senzibilizace receptorů. Fyzická závislost doprovázející toleranci je velmi silná a komplexní a vysazení požívání alkoholu může vést až ke smrti.
116
Nikotin Nikotin je alkaloid (pyridin-N-metylpyrrolidin) obsažený v tabáku. Jedná se o mitotický jed, který zvyšuje dráždivost CNS. Je velmi toxický (smrtelná dávka je 60 mg nikotinu), ale inhalací se do těla dostává tak malá dávka, že akutní otrava nehrozí. Nezpůsobuje výraznou fyzickou závislost, ale psychická závislost je silná. Nikotin je agonistou nikotinového acetylcholinového receptoru (nAChR), který má interní iontový kanál pro Na+, případně i pro K+ nebo Ca2+. V CNS jsou tyto receptory lokalizovány především presynapticky a modulují uvolňování neurotransmiterů. Příčina pro upevňování návyku příjmu nikotinu je podobná jako pro kokain a amfetaminy. Nikotin působí přímo na nikotinové acetylcholinové receptory, které jsou lokalizovány na mesolimbických dopaminergních neuronech, a způsobuje tak uvolňování dopaminu z těchto neuronů, což vede k pocitu uspokojení a požitku. Na vzniku závislosti se může podílet také geneticky kontrolovaná aktivita jaterního enzymu CYP2A6, který nikotin odbourává. Léčba spočívá ve snaze o snížení abstinenčního syndromu.
117
Kofein Kofein je nejrozšířenější stimulační droga.
Charakteristika závislosti (upevňování návyku, tolerance) je podobná jako pro amfetaminy a kokain, ale závislost je mnohem slabší. Dávka 50 až 200 mg zvyšuje psychickou aktivitu, snižuje únavu a ospalost, antagonizuje účinky alkoholu. Přinejmenším část stimulačních účinků kofeinu je dána tím, že se jedná o inhibitor fosfodiesterasy (enzymu katalyzujícího hydrolýzu cAMP); hlavní mechanismus působení kofeinu ale spočívá v nespecifickém antagonismu adenozinových receptorů. Podobný mechanismus účinku má i teofylin (1,3-dimethylxanthin) obsažený v čaji. Kromě inhibičních účinků na fosfodiesterázu způsobuje kofein uvolňování kalcia ze sarkoplazmatického retikula srdečních myocytů.
118
Děkuji za pozornost
Podobné prezentace
© 2024 SlidePlayer.cz Inc.
All rights reserved.