Struktura, funkce a metabolismus hemoglobinu

Prezentace na téma: "Struktura, funkce a metabolismus hemoglobinu"— Transkript prezentace:

1 Struktura, funkce a metabolismus hemoglobinu
Vladimíra Kvasnicová

2 Struktura hemoglobinu
hemoprotein (složený protein: globin + prostetická skupina) kvarterní struktura: 4 podjednotky prostetická skupina každé podjednotky = hem 4 polypetidové řetězce 4 molekuly hemu 4 železnaté (Fe2+) ionty

3 Mr = Obrázek převzat z (březen 2007)

4 nemá kvarterní strukturu, má pouze 1 polypeptidový řetězec
HEM hemoglobin MYOGLOBIN nemá kvarterní strukturu, má pouze 1 polypeptidový řetězec slouží ve svalu k vazbě O2 „do zásoby“ váže kyslík pevněji než hemoglobin Obrázky převzaty z a z (březen 2007)

5 Typy hemoglobinu a jeho podjednotek
dospělý (adult) hemoglobin: HbA1 = 22 HbA2 = 22 (asi 2% z celkového Hb dospělých) fetální hemoglobin HbF = 2 ! vyšší afinita k O2 než má HbA ! váže kyslík pevněji i při nižším pO2 v krvi (placenta!)

6 Obrázek převzat z http://www. labcorp
Obrázek převzat z (březen 2007)

7 Struktura hemu cyklický tetrapyrol různě substituované pyrolové cykly
patří mezi porfyriny (hem = Fe-protoporfyrin IX) obsahuje: konjugovaný systém dvojných vazeb → červené zbarvení 4 atomy dusíku (N) 1 železnatý kation (Fe2+) → vázán uprostřed tetrapyrolového skeletu koordinačně kovalentními vazbami

8 Pyrol hemoglobin Obrázky převzaty z a z (březen 2007)

9 Pyrol Obrázek převzat z (březen 2007)

10 Syntéza hemoglobinu v kostní dřeni
v prekurzorech erytrocytů, nikoli v erytrocytech 4 samostatné podjednotky se spojí nekovalentními vazbami za vzniku tetrameru Hb hemoglobin je intracelulární protein: uvnitř ery koncentrace Hb v krvi: ženy 120 – 162 g/l muži 135 – 172 g/l

11

12 Syntéza hemoglobinu poruchy syntézy:
TALASEMIE = dědičné onemocnění s narušenou tvorbou bílkovinných řetězců Hb ( nebo  talas.) ANEMIE = chudokrevnost ( kapacita krve přenášet O2) sideropenická anemie – nedostatek železa srpkovitá anemie – dědičné onemocnění s abnormálním hemoglobinem: HbS (záměna 1 aminokyseliny v -řetězci: místo Glu obsahuje Val)

13 Syntéza hemu - OPAKOVÁNÍ
hlavně v kostní dřeni (Hb) a játrech (cytochromy) mitochondrie / cytoplazma / mitochondrie substráty: sukcinyl-CoA + glycin významné meziprodukty: kys. -aminolevulová (= 5-aminolevulová, ALA) porfobilinogen (PBG = derivát pyrolu) uroporfyrinogen III (= 1. porfyrinogen– prekurzor hemu) protoporfyrin IX (= přímý prekurzor hemu)

14 Obrázek převzat z knihy: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme ISBN

15 Syntéza hemu - REGULACE
ALA-syntáza klíčový regulační enzym synt. hemu ve všech tkáních absolutně závislá na pyridoxalfosfátu ALA-syntáza 1 (játra) inhibována hemem (zpětná vazba) regulace na úrovni transkripce (represe) i alostericky mnoho léků  množství ALA-syntázy v buňce ( konc. hemu) ALA-syntáza 2 (erytroblasty) není zpětná inhibice hemem ani indukce léky regulace na úrovni dostupnosti Fe (ovlivňuje translaci)

16 Poruchy syntézy hemu PORFYRIE vrozené nebo získané
klasifikace podle defektního enzymu biosyntézy pekurzory hemu se hromadí v těle (kůže) a jsou vylučovány močí nebo stolicí (tmavé zbarvení) neuropsychické poruchy, fotosenzitivita otrava olovem – hromadí se ALA (krev, moč) (inhibice porfobilinogen syntázy)

17 Odbourávání hemoglobinu a hemu
buňky retikulo-endoteliálního systému (RES) sleziny, kostní dřeně, jater, podkoží Hb uvolněný z erytrocytů v oběhu je rychle vychytán haptoglobinem → RES volný hem je v krvi vázán na hemopexin HEMOGLOBIN → 4x globin + 4x hem globinové řetězce → aminokyseliny hem → Fe3+ + CO + biliverdin → žlučová barviva → stolice

18 Obrázek převzat z knihy: Color Atlas of Biochemistry / J. Koolman, K.H.Röhm. Thieme ISBN

19 Transport krevních plynů
Složení vzduchu: 78% N2 21% O2 1% voda, vzácné plyny, CO2 (0,04%) Tlak vzduchu: 1 atm = Pa (~ 101 kPa) = 760 Torr (= mmHg) 1 mmHg = 0,1333 kPa 1 kPa = 7,5 mmHg

20 Transport krevních plynů
arteriální krev venózní krev pO2 13,33 kPa 5,33 kPa 100 mmHg 40 mmHg pCO2 5,33 kPa 6,13 kPa 40 mmHg 46 mmHg (alveoly)

21 Obrázek převzat z http://people. eku
Obrázek převzat z (březen 2007)

22 Transport krevních plynů - funkce hemoglobinu -
přenáší O2 a část CO2 (a CO - i fyziologicky) pufruje krev: váže H+ O2 se váže na Fe2+ v hemu → 4 O2 / 1 Hb „oxyhemoglobin“ HbO2 CO2 se váže na globin! (-NH2 sk. postranních řetězců AMK) „karbaminohemoglobin“ HbCO2 H+ se váže na zbytky His „deoxyhemoglobin“ HHb

23 Transport krevních plynů - transport CO2 -
převážně ve formě HCO3- (~ 70%) CO2 + H2O  H2CO3  HCO3- + H+ enzym: karbonát dehydratáza spontánní disociace (v erytrocytech) vázaný na hemoglobin (~ 23%) volně rozpuštěný (~ 7%)

24 Obrázek převzat z http://fig. cox. miami
Obrázek převzat z (březen 2007)

25 Transport krevních plynů - reakce probíhající v erytrocytech -
tkáně: CO2 + H2O → H2CO3 → HCO3- + H+ H+ + HbO2 → HHb + O2 → aerobní metabolismus plicní alveoly: HHb + O2 → HbO2 + H+ H+ + HCO3- → H2CO3 → H2O + CO2 → vydýchá se

26 O2 O2 Obrázek převzat z (březen 07)

27 Saturace hemoglobinu kyslíkem
Obrázek převzat z (březen 2007)

28 Saturační / disociační křivka hemoglobinu
posun vlevo posun vpravo Obrázek převzat z (březen 2007)

29 Saturační / disociační křivka hemoglobinu
posun vlevo posun vpravo Obrázek převzat z (březen 2007)

30 saturační křivka HbF je „posunutá vlevo“ (HbF má vyšší afinitu ke kyslíku než HbA)
Obrázek převzat z (březen 2007)

31 Saturace hemoglobinu kyslíkem
kvarterní struktura hemoglobinu alosterický efekt T-konformace: malá afinita k O2 (deoxy Hb) R-konformace: vyšší afinita k O2 (oxyHb) T  R Hb + O2  HbO2

32 Obrázek převzat z http://employees. csbsju
Obrázek převzat z (březen 2007)

33 Animace převzata z http://en. wikipedia. org/wiki/Image:Hb-animation2
Animace převzata z (březen 2007)

34 Saturace hemoglobinu kyslíkem
Faktory ovlivňující saturaci: alkalické pH a  pO2 stabilizují R-konformaci (V PLICÍCH) ~ zvyšují afinitu Hb ke kyslíku kyselé pH,  pCO2,  teplota a 2,3-BPG stabilizují T-konformaci ~ snižují afinitu Hb ke kyslíku (V PERIFERII) posun saturační křivky vpravo

35 Bohrův efekt Obrázek převzat z (březen 2007)

36 Obrázek převzat z http://www.nd.edu/~aseriann/dpg.html (březen 2007)

37 Patologické deriváty hemoglobinu
methemoglobin (nad 3%) metHb Fe3+ místo Fe2+ nemůže přenášet kyslík !!! glykovaný hemoglobin (nad 6%) HbA1c při dlouhodobě zvýšené glykemii karbonylhemoglobin (nad 2%) COHb při otravách oxidem uhelnatým sulfhemoglobin, kyanhemoglobin otrava sulfanem nebo kyanovodíkem a kyanidy

38 Otrava oxidem uhelnatým
CO má 200x vyšší afinitu k Hb než O2 vzniká COHb = karbonylhemoglobin (starší název: karboxyhemoglobin) maximální povolená koncentrace ve vzduchu: 0.003% míra intoxikace CO závisí na pCO ve vzduchu a na délce expozice (0.04%  silná bolest hlavy, po 2-3 hodinách: bezvědomí; 1%  smrt během několika minut)

39 CO se váže na Fe2+ místo kyslíku
Obrázek převzat z (březen 2007)

40 Saturace Hb oxidem uhelnatým / saturace Hb kyslíkem
Obrázek převzat z (březen 2007)

41 Otrava oxidem uhelnatým
příčiny: vdechování výfukových plynů z automobilů inhalace kouře nedostatečně ventilované plynové topení OBECNĚ: spalování organických paliv bez dostatečného přívodu kyslíku (tj. nedostatečná oxidace)

42 Otrava oxidem uhelnatým
následky: snížení kapacity Hb pro přenos kyslíku snížené zásobování buněk kyslíkem CO zabraňuje reverzibilní vazbě O2 na Hb CO posunuje disociační křivku O2-hemoglobin vlevo CO inhibuje intracelulární respiraci (dýchací řetězec) CO se může vázat přímo v srdeční a kosterní svalovině (přímá toxicita) a na složky nervového systému a způsobit tak demyelinizaci a neurologické symptomy

43 „třešňově zbarvená kůže“
Obrázek převzat z (březen 2007)

44 Saturace Hb oxidem uhelnatým
COHb / celkový Hb (poměr v %) Saturace Hb oxidem uhelnatým Slabý puls, selhání dýchání, smrt Bezvědomí, křeče, nebezpečí smrti Intenzivnější symptomy, zrychlené dýchání a puls, bezvědomí Těžká bolest hlavy, slabost, závratě, poruchy vidění, zvracení Bolest hlavy, bušení krve ve spáncích Bez příznaků fyziologicky:  2% Obrázek převzat z (březen 2007)

45 Obrázek převzat z http://www. coheadquarters. com/CORisk/figco32x
Obrázek převzat z (březen 2007)

46 Otrava oxidem uhelnatým
první pomoc: zajistit čerstvý vzduch vdechování vysokých koncentrací kyslíku (kyslík inhlován pod tlakem) doporučeno u pacientů v bezvědomí, při koncentraci COHb větší než 25%, při metabolické acidóze a neurologických příznacích