REPRODUKCE A VÝVOJ farmakologie.

Prezentace na téma: "REPRODUKCE A VÝVOJ farmakologie."— Transkript prezentace:

1 REPRODUKCE A VÝVOJ farmakologie

2 Steroidní (perorální) (hormonální) antikoncepce

3 STEROIDNÍ KONTRACEPCE - I
kombinovaná (COC) x jen gestagen (POP) x postkoitální (PCC) Účinnost - Pearl index 0,5 - 1 (COC), 0,5 - 4 (POP) Jednofázová - neměnící se D estrogenu (ethinylestradiol ) +neměnná D progestinu (derivát 19-nortestosteronu ) Dvoufázová - neměnná D estrogenu + dvě vzestupné D progestinu Třífázová D estrogenu + 3 stoupající D progestinu Sekvenční (normofázová) - 1. fáze jen estrogen + gestagen v 2 fázi

4

5

6 STEROIDNÍ KONTRACEPCE - II
ethinylestradiol g (+progestin: levonorgestrel, norgestimat …) 1 tbl 21 dnů - 7 denní pauza - pseudomenstruace ( krvácení ze spádu) Mech. úč - inhibice ovulace (progestin), estrogen pravidelnost cyklu + změny cervik. hlenu(průnik spermií). + změny endometria (šp. nidace) + motilita cilií vejcovodů Ostatní účinky: ovaria (fce, zmenšení), děloha (změna cervikálního hlenu, atrofie sliznice, krvácení), prsa (stimulace proliferace, zvětšení),CNS (excitabilita:E-,P-), endokrinní fce (GnRH, ACTH), hemokoagulace (f.VII, VIII, IX, X), játra (syntetické fce), lipidový metabolismus (LDL,HDL), sacharidový met. (insulin),

7

8 STEROIDNÍ KONTRACEPCE - III
Příznivé působení: profylaxe ektop. gravidity, pánevních zánětů, sideropen. anemie, PMS, dysmenorey, ca endometria a ovaria, benigních mastopatií, ovariálních cyst, kostní hmoty KI: gravidita, laktace, tromboembolie, onem. jater, hypertenze, kouření u žen35 let, ca prsu, nejasné gynekol. krvácení, migrena NÚ: napětí prsů, deprese, poruchy libida, bolesti hlavy, TE příhody, GIT LI: ! induktory jat. enzymů (carbamazepin, phenytoin, rifampicin) Povinná vyšetření: anamnéza, gynekol., cytologie, TK, lipidy, transaminázy

9

10

11 mužská hormonální antikoncepce
nízké dávky testosteronu GnRH antagonisté 17-methyl-19-nortestosteron (MENT)

12 Léky v těhotenství a laktaci

13

14 THALIDOMID Thalidomid (Contergan) ranní nevolnost těhotných žen ve 28 zemích kg thalidomidu, postiženo více než dětí - fokomelie teratogenní dávka u člověka nízká (0,1 mg/kg) většina zvířecích druhů (kromě králíka) mg/kg stačila jednorázová dávka mg v kritickém období ( den po koncepci)

15 Rizika Podání kontraindikovaného léku Nepodání indikovaného léku

16 Realita kompendia, příbal. leták, SPC:
„lze podat pouze v případě, kdy potenciální přínos pro matku převažuje nad potenciálním rizikem pro plod“ = ALIBISMUS

17 Kategorie rizik - FDA A - kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko -levothyroxin, liothironin, folát B - studie na zvířatech neprokázaly riziko a kontrolované studie u žen nebyly provedeny - paracetamol C - prokazatelně teratogenní nebo embryocidní u zvířat, žádné studie u žen nebo nejsou dostupné údaje u zvířat ani žen - teofylin, amlodipin D - existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodu nenahraditelnosti v kritických situacích, může být podán - beta-blokátory, ACEi (III. trimestr) X - riziko jednoznačně převažuje nad prospěchem perorální kontraceptiva, statiny, finasterid, isotretinoin, warfarin, misoprostol, androgeny

18 Kategorie rizik Austrálie (ADEC) - A, B 1-3, C, D, X
A - prokazatelně bezpečné X- prokazatelné teratogeny Německo - stupeň

19 teratogen Exogenní látka, která je schopna vyvolat vrozené malformace nebo funkční defekt během embryonálního nebo fetálního vývoje

20 Teratogenní působení léčiv
„Načasování“ teratogenního impulsu („okno“) před implantací - blastogeneze - nízká citlivost („všechno nebo nic“) ! den těhotenství - organogeneze - zvýšené riziko (první trimestr) fetalní období - nedochází k viditelným malformacím, ale např. poškození funkce CNS druhová specificita působení zvířecí modely mají jen omezenou hodnotu testování nových léčiv na těhotných ženách je nepřípustné

21

22 Mechanismus poškození
obtížně zjistitelné (thalidomid-25 teorií, kortikosteroidy-rozštěpy u zvířat, ne u lidí) přímá toxicita - cytostatika, antiep. (PHE, CBZ, VAL) placentární transport - Cd multifaktoriální

23 Nástroje identifikace teratogenity v humánní farmakologii
Case-reports - lithium - srdeční malformace Case-control studies - stilbestrol - adenoca vaginy, ASA v I. trimestru (teratogenní u zvířat) Cohort studies (prospektivní) - fluoxetin (Intervenční studie) - RCT - kys. listová (0,8 mg denně v prevenci rozštěpů neurální trubice Meta-analýzy - metronidazol

24 Teratogeny v I. timestru
fenytoin, carbamazepin, valproat - def. neurální trubice (spina bifida) lithium - srdeční malformace warfarin - kostní deformity, chondrodysplasie, CNS defekty heparin (demineralizace kost u matky- volba LMW) retinoidy-def. CNS, srdce, končetin, jater danazol cytostatika (fluorouracil, metotrexat, cyclofosfamid, busulfan,…)

25 Teratogeny ve fetálním období
ACEI -renální selhání, oligohydramnion tyreostatika (carbimazol, thiamazol, propylthiouracil) benzodiazepiny - vznik závislosti barbituráty - vznik závislosti beta-blokátory (atenolol) NSA - konstrikce ductus arteriosus tetracykliny - porucha vývoje skloviny, kostní hmoty warfarin - intrakraniální hemoragie ASA (ve vyšších dávkách) - neonatální krvácení cytostatika

26 zásady FT v těhotenství
Při každém předepsání léku ženě ve fertilním věku je třeba myslet na možné těhotenství a volit bezpečnější medikaci Při chronické farmakoterapii (např. epilepsie, diabetes, hypertenze) je před početím nutné posoudit medikaci z hlediska rizika pro plod. Na druhou stranu není vhodné přerušovat účinnou farmakoterapii bez zvážení důvodu, protože nedostatečně léčené onemocnění může být pro plod větším rizikem než pokračující terapie. Lépe je zvolit lék se kterým jsou dlouholeté zkušenosti než nový lék, přestože se “tváří” bezpečně. Jednoduše z důvodu, že zkušenosti s léky u těhotných žen se kumulují dlouhodobě. Je doporučeno se pohybovat v dolní části dávkovacího intervalu, přestože změněné farmakokinetické poměry v pozdním těhotenství toto někdy neumožňují Těhotným ženám by mělo být doporučeno neužívat volně prodejná léčiva bez konzultace s lékařem.

27

28 Léky a kojení

29 Užívání léků u kojících žen
Mezinárodní studie z r těhotných + kojících 79% žen užívalo během kojení alespoň 1 lék v průměru 3,3 různých léků Horká linka pro problémy s kojením při novoroz. odd.FTN celkem cca 1000 dotazů/rok 1999 problematika léků při kojení 7,1% (6. nejčastější typ dotazů)

30 Souhrnný metodický pokyn o lécích a kojení
U nás neexistuje v USA metodický pokyn AAP (Přestup léků a jiných chemikálií do mateřského mléka - z r. 1983, revidován r a 1994) Firemní informace nadměrně opatrné (prospektivní studie s léky u kojících žen prakticky neexistují)

31 Mýty o lécích a kojení Záměna s léky v těhotenství (placentou přestup léků více než do mléka, riziko teratogenity) Ojedinělé případy dokumentovaných NÚ u kojených dětí Obavy matek Prospektivní studie 203 kojících žen, jimž byla předepsána ATB + dostaly radu, že při léčbě mohou kojit 15% svévolně léčbu nezahájilo 7% přestalo kojit

32 Přestup léků do mateřského mléka
Přestupují téměř všechny léky většina pasivní difuzí (koncentrační gradient) některé aktivním transportem (např. cimetidin) transcelulární difuze (prostory mezi buňkami)

33 Přestup léků do MM - na čem závisí
Farmakokinetika léku v organismu matky prokrvení mléční žlázy anatomie a fyziologie mléčné žlázy složení mléka fyzikálně-chemické vlastnosti léku pH plazmy a mléka množství tvořeného mléka

34 Farmakologické ovlivnění tvorby mléka
Snížení bromokriptin estrogeny androgeny antihistaminika barbituráty apomorfin levodopa pyridoxin Zvýšení metoclopramid reserpin imipramin fenothiazin sulpirid TSH

35 Klinický význam přestupu léku do MM
Stupeň přestupu frekvence kojení množství vypitého mléka farmakokinetika léku v organismu kojence klinické působení léku na kojence

36 Omezení působení léku na kojené dítě
Správné rozhodnutí o léčbě (dle norské studie z 970 žen dosávalo 90% léky za pobytu v porodnici - 86% hypnotika, 65-95% analgetika) Správná volba léku Vhodný režim kojení - užít lék těsně po kojení (max. koncentrace v mléce za h po podání matce p.o.) - užít lék před nejdelším spánkem dítěte Přerušení kojení - při krátkodobém podání léku (za 4-5 eliminačních poločasů se vyloučí 94-97% léku) - poučit matku, jak zachovat laktaci - alternativní krmení

37 Léky kontraindikované během kojení
Cytostatika- imunosuprese, neutropenie, vliv na růst?, kancerogeneze? Návykové látky (amfetamin, kokain, heroin, marihuana, LSD, alkohol, nikotin) - ovlivnění CNS, mateřského chování Námelové alkaloidy (bromokriptin snižuje laktaci, ergotamin - zvracení, průjem, křeče) Jodidy - riziko strumy, hypotyreozy Radioaktivní izotopy - přerušit kojení Zlato Lithium - vysoké hladiny v mléce, možný efekt na CNS Estrogeny (orální kontraceptiva) - až po 6. týdnu Thiouracil - možnost strumy, thyreosuprese, agranulocytoza

38 Léky zasluhující zvýšenou opatrnost
Léky ovlivňující CNS - antidepresiva, antipsychotika, benzodiazepiny Léky, u nichž byly hlášeny závažné NÚ aspirin (metabol. acidoza), atenolol (beta blokáda), karbamazepin (sedace, hyperexcitabilita, cholestat. hepatitis), clemastin (hyperexcitabilita, ospalost), phenobarbital (sedace, methemoglobinemie), sulfasalazin (krvavý průjem), metronidazol (potenc. kancerogenní), TTC ?

39