GENETICKÉ PORUCHY V PATOLOGII

Prezentace na téma: "GENETICKÉ PORUCHY V PATOLOGII"— Transkript prezentace:

1 GENETICKÉ PORUCHY V PATOLOGII
Z. Kolář

2 V DNA lidského genomu je asi 32 tisíc genů, z nich asi 1/5 má nějaký vztah k lidským chorobám.
Lidský genom: 23 párů chromozomů, které se dělí podle velikosti do 7 skupin (A – G) + 2 genozomy. Centromerou je chromozom rozdělen na krátká (p) a dlouhá (q) raménka. Podle lokalizace centromery rozlišujeme chromozomy metacentrické (uprostřed), akrocentrické (při konci) a telocentrické (úplně na konci).

3 Bylo zjištěno, že mnohé choroby jsou konstantně provázeny změnami velikosti a tvaru chromozomů, tyto změny se nazývají chromozomální aberace. Typy chromozomálních aberací Při karyologické analýze byly zjištěny 3 základní typy chromozomálního poškození: strukturální aberace genomové aberace sesterské chromatidové výměny

4 a) Strukturní chromozomální aberace se dělí na:
– chromatidové aberace (vznikají narušením kontinuity jedné chromatidy) – chromozomové aberace (vznikají narušením obou chromatid téhož chromozomu). – Kontinuita DNA může být narušena fyzikálními, chemickými nebo virovými faktory (mutageny). – Aberace mají typickou morfologii: chromatidový zlom (porušení jedné chromatidy), chromozomový zlom (porušení obou chromatid), delece (ztráta odlomené části chromozomu), fragmentace (rozlámání chromozomu, odlomené části zůstávají v jádře), chromatidová výměna (vzájemná výměna a spojení zlomených částí mezi chromozomy), prstencový chromozom (spojení zlomených míst na p a q ramenech téhož chromozomu), dicentrický nebo tricentrický chromozom (2 nebo tři centromery), reciproká translokace (2 chromozomy si vzájemně vymění odlomené části ramen), Robertsova translokace (splynutí 2 akrocentrických chromozomů) atd. Aberace mohou být stabilní a nestabilní.

5 b) Genomové aberace = změny počtu chromozomů, které vedou
b) Genomové aberace = změny počtu chromozomů, které vedou k heteroploidii (buď aneuploidní – např. trisomie n+1, monosomie n-1, nebo polyploidní – např. triploidie 3n, nebo hypoploidní – např. haploidie n). Genomové aberace vznikají často v pohlavních buňkách tzv. nondisjunkcí = nerozdělení chromozomů při dělení pohlavních buněk, nebo poruchou koordinace či reduplikací chromozomů při dělení somatických buněk.

6 c) Sesterské chromatidové výměny = symetrické výměny v jednom lokusu mezi 2 sesterskými chromatidami téhož chromozomu, která není provázena změnou morfologie chromozomu. SCE vznikají spontánně s frekvencí 5-10/buňku. Ke znázornění SCE se používá harlekýnská technika.

7 GENETICKÉ REPARAČNÍ SYSTÉMY A JEJICH VÝZNAM V PATOLOGII

8 Reparační systémy: a) reparace excisí
b) postreplikační reparace Endonukleázy označí poškozené místo incisí, exonukleázy vyříznou poškozenou část DNA, polymerázy nasyntetizují poškozený úsek, ligázy navážou tento úsek na původní místo. OSOBY VE VĚKU LET MAJÍ MINIMÁLNĚ 25 % POKLES SCHOPNOSTI REPAROVAT TÍMTO SYSTÉMEM GENOMICKÉ CHYBY VZHLEDEM K OSOBÁM MLADŠÍM !!! Probíhá několik hodin po poškození, molekulární podstata tohoto reparačního systému není dosud zcela jasná.

9 Reparace excisí U člověka existují některé geneticky podmíněné choroby, které jsou způsobeny poruchami těchto reparačních systémů a které vedou ke zvýšené citlivosti buněk organizmu na poškození zevními mutageny. Jsou to: Bloomův syndrom – autosomálně recesivní onemocnění spojené s vysokou náchylností k různým typům karcinomů, hlavně kožních. Fanconiho anémie – projevuje se zejména hematologickými poruchami, které nakonec mohou způsobit smrt vykrvácením, dále se objevují různé deformity kostry, hyperpigmentace kůže a výrazně zvýšené riziko vzniku různých karcinomů a leukémií. Xeroderma pigmentosum – autosomálně recesivní onemocnění s kožními příznaky – poruchy keratinizace a hyperpigmentace v místech vystavených slunci, zvýšený výskyt neurologických abnormit a kožních karcinomů. Ataxia teleangiectatica – autosomálně recesivní onemocnění provázené atrofií kůry mozku, očními a kožními změnami = teleangiektázie spojivek a pokožky, extrémně vysokou citlivostí na radiaci, zvýšenou náchylností ke karcinomům, lymfomům a leukémiím.

10 Reparace excisí Pacienti trpící těmito chorobami a v menší míře též u Cockayanova, Wernerova a Downova syndromu mají ve srovnání se zdravou populací zvýšené množství klasických chromozomálních aberací. Jejich buňky reagují na mutageny vyšším stupněm chromozomálního poškození. Podkladem této zvýšené vnímavosti je geneticky podmíněná porucha a to především restrikčních endonukleáz.

11 Postreplikační reparace
Koncem 70. let byla vyčleněna zvláštní klinická jednotka, která je spojena se zlomem na konci dlouhých ramen chromozomu X (Xq28) – tzv. Fragilní chromozom X. Chorobu přenáší matky na syny. V 25 % případů jde o mentální retardaci, ve 100 % případů o hrubé rysy obličeje a makroorchismus po pubertě. Nemoc je primárně vyvolána poruchou postreplikační reparace.