Farmakoterapie poruch kostního metabolizmu

Prezentace na téma: "Farmakoterapie poruch kostního metabolizmu"— Transkript prezentace:

1 Farmakoterapie poruch kostního metabolizmu
Doc. MUDr. Karel Němeček, CSc 3. LF, 2013

2 Osteoporóza “…systémová choroba kostry charakterizovaná snížením kostní hmoty se zhoršením mikroarchitektury kosti a s následným vzestupem fragility a rizikem zlomenin”

3 Osteoporóza - specifickou formu generalizované osteopenie.
- úbytek kostní hmoty větší než odpovídá věku, pohlaví nebo rase určitého jedince, s poruchami kostní architektury a tendencí ke zlomeninám. - snížení kostní hmoty (měřeno jako denzita kostního minerálu, BMD) do 1 směrodatné odchylky pod průměrnou hodnotu je zcela v mezích normy. - úbytek o 1 - 2,5 T-skóre se označuje jako osteopenie. - teprve úbytek kostní hmoty větší než 2,5 T-skóre je považován za nemoc - patologickou osteoporózu, kterou je třeba léčit.

4 Normální kost Osteoporózní kost

5 Závislost denzity kostního minerálu na věku

6 Maximální kostní hmota

7 Osteoporóza riziko roste: u žen při anamnéze fraktury u starších osob

8 Osteoporóza každá druhá žena nad 50 let a každý pátý muž utrpí frakturu na bázi osteoporózy fraktura krčku stehenní kosti patří mezi nejčastější příčiny úmrtí ve vyšším věku vysoké riziko po menopauze, při léčbě glukortikoidy, u thyreotoxikózy se stárnutím populace stoupá výskyt osteoporózy

9 Rizikové faktory

10 Osteoporóza – v praxi léčba výrazně zanedbávána
méně než 5% nemocných s frakturou ve věku >50 let a s rizikem osteoporózy je dále vyšetřeno velká většiny starších žen s frakturami a s osteoporózou je neléčena či léčena jen krátkodobě velká většina nemocných s osteoporózou je léčena nedostatečně

11 Osteoporóza – porušená rovnováha mezi novotvorbou a resorpcí kosti
novotvorba resorpce osteoblast osteoklast

12 Regulace remodelace kosti

13 Resorpce a novotvorba kosti
monocyt cytokiny (TGF-,…) pre-osteoklasty preosteoblasty osteoklasty cytokiny, prostaglandiny osteoblasty makrofágy osteocyty osteoid novotvořená kost původní kost resorpce syntéza mineralizace kosti osteoidu osteoidu

14 Regulace kalcia  hladina kalcia  hladina kalcia stimulace inhibice
štítná žláza příštitná tělíska kalcitonin parathormon inhibice stimulace vit. D uvolnění Ca++ z kosti vstřebání Ca++ ze střeva reabs. Ca++ v ledvinách  hladiny kalcia hladiny kalcia

15 Regulace ukládání kalcia v kosti
hladina kalcia v plazmě kost sekrece kalcitoninu osteoblast  hladina kalcia v plazmě osteoklast osteocyty sekrece parathormonu

16 Ovlivnění kostního metabolizmu - vitamin D
prohormon steroidní povahy zdroj – potrava (D2 a D3) a konverze z cholester. UV zářením (1,25 DH D3 – kalcitriol) stimulace resorpce kalcia a fosfátu ze střeva, v ledvinách a mobilizace z kosti  syntézy osteokalcinu vážícího vápník v kosti při deficitu převažuje osteoresorpce, při saturaci osteosyntéza

17 Aktivace vitaminu D osteoklast kůže potrava (D3), suplementa (D2)
udržení kalcia v těle

18 Ovlivnění kostního metabolizmu parathormon, kalcitonin
PTH - udržuje koncentraci kalcia zvýšením resorpce v kosti, střevě a ledvině - stimuluje vylučování fosfátů - stimuluje osteoblasty kalcitonin - snižuje resorpci kosti inhibicí osteoklastů - snižuje reabs. kalcia v ledvinách a resorpci ve střevě

19 Ovlivnění kostního metabolizmu estrogeny, glukokortikoidy
- snížení resorpce kosti inhibicí osteoklastů - mobilizace PTH (sek. aktivace osteoblastů) glukokortikoidy - fyziol. koncentrace - diferenciace osteoblastů -  koncentrace - inhibice diferenciace

20 Léčba osteoporózy

21 Léčba osteoporózy úpravy životosprávy – pohyb
– dostatečný přívod kalcia v potravě – vyvarovat se  alkoholu a kouření farmakoterapie – indikována při riziku fraktury > než 30% v násl. 10 letech – fraktura kyčle či obratle (i němá) v anamnéze – densitometrie kostní hmoty svědčí pro významnou osteoporózu

22 Cíl léčby - zastavení nebo snížení úbytku kostní hmoty - aktivitu OBL a aktivitu OKL - obtíže nemocného - zabránit vývinu komplikací OSP (zábrana pádů/zlomenin) - léčba dlouhodobá, komplexní - OSP – se většinou nepodaří vyléčit, pouze BMD - po ukončení léčby: rizika zlomenin, opětovně BMD, osteoresorpce

23 Farmakoterapie léčby osteoporózy – posílit novotvorbou a potlačit resorpcí kosti
novotvorba resorpce

24 Farmakoterapie osteoporózy
 resorpce kosti - bisfosfonáty - estrogeny a SERM (selekt. modulátory estrogen. receptorů) - kalcitonin - stroncium ranelát - denosumab novotvorby kosti stroncium ranelát parathormon a analoga parathormonu mineralizace kosti - vit. D + soli kalcia

25 Možnosti léčby osteoporózy
monocyt bisfosfonáty estrogeny, SERM kalcitonin stroncium pre-osteoklasty estrogeny stroncium analoga PTH vit.D, soli kalcia osteoklasty makrofágy osteoblasty osteocyty osteoid novotvořená kost původní kost resorpce syntéza mineralizace kosti osteoidu osteoidu

26 Soli kalcia zvýšení nabídky kalcia k mineralizaci
levné, jako monoterapie však málo účinné optimální jako doplněk ostatní léčby denní příjem zpravidla dostatečný v potravě (1 g) časté zácpy terapeuticky mg denně kalcium laktát či glukonát soli kalcia nemají doložen efekt na zlepšení osteoporózy dostatek kalcia podmínkou léčby osteoporózy nedostatek kalcia průběh zhoršuje, nedostatek bývá od 70 let u žen

27 Suplementace kalcia Pro optimální absorpci při suplementaci vápníku by jedna dávka měla obsahovat ≥ 500 mg elementárního vápníku, což znamená nutnost užívat větší počet denních dávek. Uhličitan vápenatý je nejlevnější, vyžaduje pro vstřebávání kyselé prostředí a měl by se užívat současně s jídlem. Citrát vápenatý je dražší a nemusí se užívat v době jídla. Všechny vápníkové přípravky mohou způsobit zácpu a podráždění trávicího traktu.

28 Denní příjem kalcia Pro všechny pacienty Dávka/den
(s nebo bez osteoporozy) Děti1 – 10 let mg Muži a ženy v premenopause mg Mladiství 11 – 24 let mg Ženy v postmenopause bez estrogenů 1500mg Těhotné a kojící ženy – 1500mg

29 Obsah kalcia v potravinách

30 Vitamin D zvýšení nabídky Ca2+ (podpora mineralizace)
kalcitonin PTH Vitamin D Ca2+ zvýšení nabídky Ca2+ (podpora mineralizace) přímé působení na osteoblasty saturace je indikována v rámci komplexní léčby osteoporózy a při léčbě glukokortikoidy ergokalciferol, kalcitriol efekt na zlepšení osteoporózy až od 75 let u žen, nedostatek vit. D průběh osteoporózy zhoršuje vit. D

31 Fluoridy Klinické studie cílené na průkaz snížení rizika zlomenin při užívání preparátů s obsahem fluoridů podávají rozporné výsledky. Studie nejednotného trvání používaly v odlišných populacích pacientů různé preparáty s různým obsahem elementárního fluoru; není tedy možné jednoznačné doporučení týkající se fluoridů jako celku.

32 Bisfosfonáty Indikace – inhibice osteoklastické resorpce kosti:
prevence progrese postmenopauzální osteoporózy (při  nízké densitě kosti či postmenopauzální fraktuře) či u mužů (při  nízké densitě kosti) prevence progrese osteoporózy po glukokort. efekt -  rizika fraktury ≈ o 40-70% (obratle ef.) favorit: zolendronát – aplikace 1x ročně,  efekt,  tolerance podmínka efektu: dostatečná nabídka kalcia (saturace soli kalcia a vit. D)

33 Bisfosfonáty analoga pyrofosfátu – vysoká afinita ke krystalům hydroxyapatitu v kostní matrix po podání rychlé ukládání v kosti - resorpce bisfosfonátu osteoklastem inhibice farnesyldifosfát-syntázy v osteoklastu →  syntézy farnesylu (produkt steroidogeneze) → inhibice syntézy farnesylu v buňce → inhibice aktivity regulačních proteinů → indukce apoptózy osteoklastů

34 Bisfosfonáty kys. alendronová (alendronát), risendronová (risendronát), ibandronová (ibandronát), zolendronová (zolendronát),… vázány dlouhodobě na matrix → aplik. 1x týdně (alendronát, risendronát), 1x měsíčně (ibandronát) 1x ročně (zolendronát) špatná dostupnost, aplikace i.v. či nalačno eliminace renální

35 Bisfosfonáty NÚ: GIT sympt. – dyspepsie, průjmy,… (p.o. aplik.)
muskuloskeletální bolesti, teploty (parent.) porucha remodelace kosti – fraktury

36 Interakce bisfosfonátů na úrovni adsorpce
extrémně vysoká afinita k vazbě s divalentními kationty (Ca2+, Fe2+) s následným snížením resorpce → aplikace vždy 2 hod před jídlem

37 Snížení adsorpce bisfosfonátů
optimální adsorpce 2 hod před jídlem  dostupnosti na 69% - ½ hod před jídlem  dostupnosti na 10% - s jídlem

38 Estrogeny a modulátory estrogenových receptorů (SERM) v léčbě osteoporózy
 aktivity osteoklastů  aktivity osteoblastů zlepšení resorpce kalcia ve střevě i v ren. tubulech Estrogeny v rámci HRT multisyst. efekt, převažuje negat. efekt (Ca mammy, trombembolie) k léčbě osteoporózy nevhodné

39 Estrogeny – substituce (HRT)
snížení resorpce kostní tkáně -  osteopor. obnovení inhibiční zpětné vazby k adrenalinu v hypothalamu -  návalů prevence postmenopauzální atrofie vulvy, vaginy, kůže -  posklimakt. změn nausea, zvracení, krvácení v menopauze retence tekutin - hypertenze, otoky trombembolické příhody,  výskyt KV chorob

40 Hormonální substituční terapie
je dnes považována spíše za vhodnou prevenci vzniku osteoporózy nebo za doplněk její léčby; není uznávána jako plná a postačující léčba rozvinuté choroby. Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře

41 Raloxifen je jediným představitelem druhé generace SERM užívaným v klinické praxi. je syntetická nehormonální látka, která v závislosti na cílové tkáni exprimující estrogenové receptory (ER) působí jako jejich: agonista (kost, regulace metabolizmu lipoproteinů, játra), antagonista (prs) nebo je její efekt neutrální (endometrium). mechanizmus účinku spočívá v útlumu kostní resorpce jak nepřímo, prostřednictvím stimulace sekrece osteoprotegerinu v osteoblastech, tak přímo, prostřednictvím snížení produkce cytokinů aktivujících osteoklasty v kostním mikroprostředí.

42 Raloxifen - SERM antagonista estrogen. rec. v prsní žl. + v endometriu
agonista estrogen. rec. v kosti a v tukové tkáni  aktivity osteoklastů indukcí apoptózy  aktivity osteoblastů prevence a léčba postmenop. osteoporózy ( rizika fraktur ≈ 50%) prevence Ca mammy návaly, zvyšuje riziko trombembol. komplikací

43 Raloxifen Cílovou skupinou jsou především ženy s osteoporózou v šestém a sedmém deceniu. U těchto pacientek nabízí relativně nejvyšší účinnost ve smyslu snížení rizika zlomenin. Jeho užití v této kategorii pacientek je navíc podpořeno výhodným farmakoekonomickým profilem, podmíněným i pozitivním ovlivněním rizika karcinomu prsu.

44 SERM - perspektivní léčba - řada molekul ve vývoji
zachování efektu na inhibici resorpce kosti minimální efekt na prsní žlázu, na endometrium a na prokoagulační stav parc. agonismus estrogenových rec. + inhibice 17β-estradiolového rec. bazedoxifene, lasofoxifene,….

45 Kalcitonin – přímá inhibice osteoklastů
inhibice osteoklastů – snížení resorpce kosti syntet. lososí kalcitonin aplikace do nosu  rizika fraktury ≈ 30% analgetický efekt po kompres. fraktuře obratlů kalcitonin PTH Ca2+ vit. D

46 Kalcitonin nebyla prokázána dlouhodobá účinnost
horší výsledky než bisfosfonáty výrazný krátkodobý analgetický účinek u recentně vzniklé zlomeniny není lék první volby

47 Inhibice proliferace a diferenciace osteoklastu
RANK – receptor kontrolující proliferaci, diferenciaci a délku života osteoklastu RANKL – ligand stimulující receptor RANK (z rodiny TNF) inhibice aktivace RANK – denosumab (monoklonální protilátka) – nejúčinnější profylaxe resorpce kosti

48 Denosumab - je monoklonální protilátka, která blokuje mezibuněčnou komunikaci mezi osteoblasty a osteoklasty. Osteoblasty (i některé jiné buňky) produkují RANKL (Ligand Receptor-Aktivátor Nukleárního Faktoru kB), který po navázání na receptor (RANK) na povrchu osteoklastů spustí signální kaskádu a transkripci signálu s následnou expresí genů umožňujících diferenciaci, dozrávání a funkci osteoklastů. - v mezibuněčném prostoru vyváže RANKL a zabrání tak aktivaci systému osteoklastů a tedy i kostní resorpci.

49

50

51 Denosumab se aplikuje v dávce 60 mg (v 1 ml roztoku) podkožně jednou za 6 měsíců a je indikován jak u postmenopauzální osteoporózy, tak u mužů s adrogen-deprivační terapií či u žen s aplikací inhibitorů aromatasy. Léčba denosumabem snižuje riziko obratlových zlomenin o 68 % (po třech letech) a riziko fraktury v oblasti kyčle o 40 %. Otázkou zůstává, stejně jako u jednoročně podávaných bisfosfonátů compliance pacienta k průběžné suplementaci vápníku a vitaminu D.

52 Denosumab „P“ je předepisován u postmenopauzálních žen s osteoporózou prokázanou metodou dvoufotonové kostní denzitometrie (T - skóre v intervalu -2,5 - 4,0 SD) na standardních měřených místech - bederní páteř, proximální femur, event. předloktí) a to při: a) osteoporotické fraktuře, nebo b) ve zdravotní dokumentaci prokázané kontraindikaci nebo nesnášenlivosti jiných antiresorpčních léčiv (např. perorální nebo intravenózní bisfosfonáty, stroncium ranelát nebo raloxifen) nebo při projevech závažných nežádoucích účinků této léčby. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění jsou pacientce hrazeny maximálně dvě podkožní injekce za 12 měsíců. Léčba delší než 2 roky je hrazena u pacientek, u kterých je prokázán nárůst kostní hmoty (oproti výchozím/vstupním hodnotám - měřeno metodou dvoufotonové kostní denzitometrie).

53 Denosumab „L“ L: revmatologie, dětská revmatologie ortopedie, traumatologie vnitřní lékařství gynekologie a porodnictví, dětská gynekologie endokrinologie E: Není-li s ohledem na účinnost a bezpečnost přípravku předepisování přípravku účelné přenést na jiného lékaře podle odstavce 2, v rozhodnutí se označí tento přípravek symbolem „E“.

54 Stimulace aktivity osteoblastů

55 Stroncium ranelát zabudován do hydroxyapatitu
nejasný mechanizmus účinku + vazba na vápníkové receptory regulující sekreci parathormonu zvýšení novotvorby a inhibice resorpce kosti +

56 Stronciumranelát - in vitro zvyšuje replikaci prekurzorů osteoblastů, snižuje diferenciaci a navozuje apoptózu osteoklastů. - byla popsána pravidelná struktura a vyšší stabilita krystalů hydroxyapatitu obsahujících stroncium.

57 Stronciumranelát léčba stronciumranelátem snižuje riziko zlomenin obratlových těl, - u pacientek ve vysokém riziku (nízká hodnota BMD a vysoký věk) i riziko zlomenin proximálního femuru.

58 Teriparatid je označení pro aminoterminální sekvenci 34 aminokyselin molekuly lidského parathormonu získanou rekombinantní technologií (rhPTH/1-34/). tato sekvence je zodpovědná za biologickou účinnost kompletní molekuly lidského parathormonu čítající 84 aminokyselin. na rozdíl od kontinuální hypersekrece parathormonu, která vede k destrukci kosti, intermitentní aplikace teriparatidu preferenčně stimuluje osteoblastickou kostní novotovorbu.

59 Analoga PTH - teriparatid
stimul. osteoblastů → zvýšení novotvorby kosti potlačení efektu na resorpci kosti (proti PTH) prev. progrese postmenopauz. či glukokort. osteoporózy při selhání antiresorpční léčby -nákladný  rizika fraktury ≈ 65-90% teriparatid rekomb. fragment PTH  efektu na resorpci kosti -  ef. na stimul. osteoblastů aplikace podkožně (břicho) PTH

60 Teriparatid „P“ je předepisován po schválení Indikační komisí v léčbě: 1) žen s postmenopauzální osteoporózou po selhání předchozí minimálně 2 roky trvající a spolehlivě dokumentované antiresorpční léčby u nemocných s T - skóre bederní páteře <nebo= -3,0 SD a zároveň s více než jednou zlomeninou obratlových těl v anamnéze. 2) žen a mužů léčených glukokortikoidy v denní dávce odpovídající 5 mg nebo více prednisonu po dobu nejméně 6 měsíců, pokud mají T - skóre v oblasti bederní páteře <nebo= -2,5 SD. 3) mužů s osteoporózou po selhání předchozí minimálně 2 roky trvající, spolehlivě dokumentované antiresorpční léčby u nemocných s T - skóre v oblasti bederní páteře <nebo= -3,0 SD a zároveň s více než jednou zlomeninou obratlových těl v anamnéze.

61 Teriparatid - SPC Doporučená dávka je 20 mikrogramů, podávaných jedenkrát denně subkutánní injekcí do stehna nebo břicha. Maximální celková délka léčby by měla být 24 měsíců. Tato 24 měsíční terapie by v průběhu pacientova života neměla být opakována. Suplementaci vápníkem a vitamínem D by měli dostávat pacienti s nedostatečným příjmem těchto látek potravou. Po vysazení lze pacientům podávat jinou léčbu osteoporózy.

62 Parathormon „P“ je předepisován po schválení Indikační komisí. Parathormon je indikován u pacientek s postmenopauzální osteoporózou po selhání předchozí minimálně 2 roky trvající a spolehlivě dokumentované antiresorpční léčby u nemocných s T skóre lumbální páteře <nebo= -3,0 SD a zároveň s více než jednou zlomeninou obratlových těl v anamnéze.

63 Parathormon S: Jde-li o přípravek, jehož použití je s ohledem na veřejný zájem účelné koncentrovat do specializovaných pracovišť dle § 15 odst. 10 zákona, označí se v rozhodnutí symbolem „S“. Takový přípravek účtuje jako zvlášť účtovaný přípravek zdravotní pojišťovně pouze specializované pracoviště, a to na základě smlouvy uzavřené mezi ním a zdravotní pojišťovnou.

64

65

66 Úhrada v Kč/ODTD Bisfosfonát p.os 15,30 inj 26,24 Raloxifen 23,50 Denosumab 30,60 Stroncium renalát 39,00 Kalcitonin 40,00 Parathormon 337,00 Teriparatid 355,00

67 Terapeutické možnosti osteoporózy
SERMs Riziko zlomeniny Volba terapie Bisfosfonáty PTH Kalcium a vitamin D Treatment and prevention (11) Adapted from: Nguyen TV, et al. Med J Aust 2004;180:S18–22 Based on current evidence (Seeman, et al. 2004) Hormone replacement therapy (HRT) is used to prevent bone loss in early postmenopausal women with menopausal symptoms, although side effects now limit its extensive use Selective oestrogen receptor modulators (SERMs) are an alternative for reducing the risk of vertebral fractures in middle-to-late postmenopausal women without osteoporosis Bisphosphonates are the first-line therapy in the treatment of osteoporosis Teriparatide (recombinant parathyroid hormone) is used in patients with severe osteoporosis, i.e., those who have had multiple fractures. Věk a závažnost osteoporózy Adapted from: Nguyen TV, et al. Med J Aust 2004;180:S18–22

68

69 Náklady 2012 (odhad dle SUKL)
Celkem cca 700 mil. Kč

70 Účinnost farmakoterapie v prevenci zlomeniny femuru a obratlů
Ca a vit D 10/10 % raloxifen ?/50 % alendronát 50/50 % kalcitonin ?/37 % ibadronat 52/62 %

71 „NENÍ NIKDY PŘÍLIŠ BRZO ZAČÍT PEČOVAT O KVALITU SVÝCH KOSTÍ“ Děkuji za pozornost !