Imunitní systém J. Ochotná

Prezentace na téma: "Imunitní systém J. Ochotná"— Transkript prezentace:

1 Imunitní systém J. Ochotná

2 Hlavní funkce imunitního systému imunitní systém patří k základním homeostatickým mechanismům obranyschopnost – rozpoznání vnějších škodlivin, ochrana organismu proti patogenním mikroorganismům a jejich toxinům autotolerance – rozpoznání vlastních tkání a udržení tolerance vůči nim imunitní dohled – rozpoznání a odstranění starých, poškozených a jinak změněných bb.

3 Antigen (imunogen) = látka, kterou imunitní systém rozpoznává a reaguje na ni Obvykle proteiny nebo polysacharidy (lipidy a nukleové kyseliny jimi mohou být pouze v kombinaci s proteiny nebo polysacharidy) Molekuly < 5 kDa nemohou vyvolat imunitní odpověď, optimální velikost molekuly antigenu pro vyvolání imunitní odpovědi je cca 40 kDa

4 Antigen autoantigen – antigen pocházející z vlastního organismu exoantigen - cizorodá látka z vnějšího prostředí alergen – exoantigen, který u vnímavého jedince může vyvolat patologickou (alergickou) imunitní reakci

5 Hapten = malá molekula, např. nízkomolekulární chemická látka, která je schopna vyvolat specifickou imunitní odpověď pouze po navázání na makromolekulový nosič (samostatný hapten není imunogenní) Typicky léky (např.penicilinová ATB, hydralazin)

6 Epitop = část antigenu, která je rozpoznávána imunitním systémem (lymfocyty- BCR, TCR; Ig) Některé epitopy se nacházejí na povrchu antigenů (povrchové), některé uvnitř (interní) Zkříženě reagující antigeny – sdílí jeden a více stejných nebo podobných epitopů

7 Interakce antigen - protilátka Vazebná místa protilátek (paratop) tvoří nekovalentní komplexy s odpovídajícími místy na molekulách antigenů (epitop) Uplatňují se vodíkové vazby, elektrostatické a hydrofobní interakce, van der Waalsovy síly Komplex antigen-protilátka je reverzibilní

8 Typy antigenů z hlediska prezentace antigenů 1) thymus dependentní antigeny Častější, jde o většinu proteinových Ag Specifická humorální imunitní odpověď na antigen vyžaduje spolupráci s  TH lymfocyty Pomoc realizována ve formě cytokinů secernovaných TH lymfocyty

9 Typy antigenů z hlediska prezentace antigenů 2) thymus independentní antigeny U malého počtu antigenů může být tvorba protilátek indukována přímo bez spoluúčasti T-lymfocytů Jedná se zvláště o bakteriální polysacharidy, lipopolysacharidy a polymerní formy proteinů (např.Haemophilus, Str.pneumoniae)

10 Superantigeny = proteiny (mikrobiální produkty), které mají 2 vazebná místa; jedním interagují s epitopem přítomným na všech MHCgpII, druhým interagují se strukturami přítomnými na mnoha různých molekulách TCR ( propojení T lymfocytu s APC) * stimulují polyklonálně a masivně * masivní aktivací T lymfocytů mohou způsobit šokové stavy * např.bakteriální toxiny (Staph.aureus, Str.pyogenes, Pseud.aeruginosa)

11 Rozdíl mezi vazbou antigenu a superantigenu

12 Sekvestrované antigeny = autoantigeny, které jsou za normálních okolností před imunitním systémem ukryty a tudíž je nezná (např.oční čočka, testes) Jsou-li při poškození „odkryty“, může na ně imunitní systém zareagovat (jedna z teorií vzniku autoimunitních procesů)

13 Komponenty imunitního systému

14 Komponenty imunitního systému lymfatické tkáně a orgány buňky imunitního systému molekuly imunitního systému

15 Lymfatické tkáně a orgány Jsou propojeny s ostatními orgány a tkáněmi sítí lymfatických a krevních cév Primární lymfatické tkáně a orgány * kostní dřěň, thymus, (Fabriciova burza u ptáků) * místo vzniku, zrání a diferenciace imunokompetentních buněk * nezralé lymfocyty zde získávají svou antigenní specifitu

16 Sekundární lymfatické tkáně a orgány
Sekundární lymfatické tkáně a orgány * místo setkání imunokompetentních bb. s Ag * slezina - na rozdíl od lymfatických uzlin filtruje krev a zachycuje přítomné antigeny * lymfatické uzliny a jejich organizované shluky (tonsily, apendix, Peyerovy plaky ve střevě) - filtrují lymfu a zachycují přítomné antigeny * MALT (mucous associated lymphoid tissue) – rozptýlená lymfatická tkáň, hlavní úlohou je zachytávání antigenů, které proniknou přes slizniční membrány

17

18

19 Buňky imunitního systému (imunocyty) Vývoj červených a bílých krvinek začíná ve žloutkovém vaku, pak se hematopoéza přemisťuje do fetálních jater a sleziny (3.-7. měsíc gestace). Hlavní krvetvornou funkci má však kostní dřeň. Všechny krevní buňky vznikají z jedné pluripotentní kmenové buňky (CD 34). Kmenové buňky s obměňují a udržují po celý život. Hematopoesa je regulována pomocí cytokinů, které jsou sekretovány buňkami stromatu kostní dřeně, aktivovanými TH buňkami a makrofágy.

20

21 Imunitní mechanismy

22 Imunitní mechanismy Nespecifické a specifické imunitní mechanismy spolu vzájemně spolupracují. tolerance redundance

23 Nespecifické imunitní mechanismy * neadaptivní, vrozené * evolučně starší * nemají imunologickou paměť * na přítomnost škodlivin reagují rychle, řádově v minutách (založeny na molekulách a bb., které jsou v organismu připraveny předem) * složka buněčná – fagocytující bb.(některé jsou APC), NK bb humorální – komplement, interferony, lektiny a další sérové proteiny

24 Specifické imunitní mechanismy. adaptivní, antigenně specifické
Specifické imunitní mechanismy * adaptivní, antigenně specifické * evolučně mladší * mají imunologickou paměť * rozvoj úplné specifické imunitní reakce trvá několik dní až týdnů * složka buněčná - T lymfocyty (TCR) humorální - protilátky

25 Specifické imunitní mechanismy klonální, anticipační princip – imunitní systém je schopný předvídat (anticipovat) setkání s jakýmkoliv Ag kontaktu s určitým Ag se pomnoží příslušné lymfocyty a vytvoří se klony buněk stejné specifity princip druhého signálu – k plné aktivaci lymfocytů je nezbytný kostimulační signál, pokud není přítomen a lymfocyt dostane pouze signál první dojde k anergii (funkčnímu útlumu) či apoptóze

26 Fagocytóza

27 Fagocytóza = schopnost pohlcovat částice z okolí Profesionální fagocyty * buňky, které zajišťují obranyschopnost organismu mechanismem fagocytózy * neutrofilní a eosinofilní granulocyty, monocyty a makrofágy granulocyty - obrana proti extracelulárním patogenům schopny vykonávat efektorové funkce ihned neutrofily neexprimují MHCgpII (nejsou APC) makrofágy - odstraňování vlastních apoptotických bb., obrana proti některým intracelulárním parazitům plně funkční až po aktivaci cytokiny (IFNg, TNF)

28 Průnik fagocytů do poškozených a infikovaných tkání 7% periferních neutrofilů a fagocytů 93% neutrofilů a fagocytů v kostní dřeni * tento poměr se mění vlivem zánětlivých cytokinů a bakteriálních produktů * v místě poškození se zachytí fagocyty na endotelu (vlivem zánětlivých cytokinů je zde vyšší exprese adhezivních molekul) * nejprve jde o interakci selektinů (adhezivní proteiny endotelií) se sacharidovými strukturami na povrchu neutrofilů - tzv. roling, který zpomalí pohyb neutrofilů

29

30 * po té dochází k pevnější vazbě mezi fagocytem a endotelem a následnému prostoupení mezi endoteliálními bb. do tkáně - diapedéza, extravazace * do místa zánětu fagocyty směřují chemotakticky aktivní látky (IL-8, MIP-1a a b, MCP-1, RANTES, C3a, C5a, bakteriální produkty...), pro které mají fagocyty receptory * ve tkáni se fagocyty pohybují tak, že sekretují hydrolytické enzymy, které štěpí složky mezibuněčné hmoty

31 Receptory fagocytů PAMP - „pathogen associated molecular patterns“ struktury, které se nacházejí na povrchu mikroorganismů, ale ne na vlastních nepoškozených bb. * manosový receptor * galaktosový receptor * CD14 (váže bakteriální LPS) * receptory skupiny TLR (váží bakteriální lipoproteiny, lipopolysacharidy, bakteriální DNA) * scavengerové receptory (váží fosfolipidy na povrchu apoptotických bb.)

32 Opsonizace - proces, jímž se zvyšuje účinnost fagocytózy cizorodé částice jde o navázání opsoninu (IgG, IgA, C3b, MBL, fibronectin, fibrinogen, CRP,SAP) na povrch cizorodé částice * Fc receptory fagocytů (rozpoznávají protilátky navázané na povrchu mikroorganismu) * komplementové receptory (pro vazbu C3b)

33

34 Likvidace pohlceného mikroorganismu
Likvidace pohlceného mikroorganismu * fúze fagozómu s lysozómem lysozóm obsahuje - baktericidní látky (defensiny) hydrolytické enzymy (katepsiny, lysozym) tekutinu s pH 4-5 * aktivace membránové NADPH-oxidázy vede k respiračnímu (oxidačnímu) vzplanutí, kdy vznikají reaktivní kyslíkové intermediáty (superoxidový radikál O2-, singletový kyslík, peroxid vodíku, hydroxylový radikál), které narušují strukturu biopolymerů, enzymů a DNA mikroorganismů; enzym myeloperoxidáza katalyzuje reakci H2O2 s Cl- za vzniku chlornanových aniontů (ClO-) * tvorba oxidu dusnatého (NO) , který produkuje NO syntáza makrofágů po aktivaci cytokiny (IFNg,TNF) produkovanými TH1 lymfocyty; NO likviduje intracelulární parazity makrofágů

35 Sekreční produkty fagocytů. IL-1, 6, TNF (systémová odpověď na zánět)
Sekreční produkty fagocytů * IL-1, 6, TNF (systémová odpověď na zánět) * IL-8 (chemokin) * IL-3, GM-CSF (regulace hematopoézy) * TGFa, TGFb (napomáhají hojení tkání) * produkty metabolismu kys. arachidonové (prostaglandiny, prostacykliny, leukotrieny a tromboxany

36 Komplement

37 Komplement * systém asi 30 sérových a membránových proteinů (humorální složka nespecifické imunity) * složky komplementu jsou v séru přítomny v inaktivní formě * aktivace komplementu má kaskádovitý charakter * proteiny komplementu jsou syntetizovány především v játrech, v menší míře také tkáňovými makrofágy a fibroblasty * hlavní složky komplementu: C1-C9 (ústřední složkou je C3) * další složky komplementu: faktor B, faktor D, faktor P * regulační proteiny: C1-inhibitor, faktor I, faktor H, DAF, MCP, CR1, CD59 (protektin), inaktivátor anafylatoxinu

38 Funkce komplementu. opsonizace (C3b). chemotaxe (C3a, C5a)
Funkce komplementu * opsonizace (C3b) * chemotaxe (C3a, C5a) * osmotická lýza (MAC C5b-C9) * anafylatoxiny (C3a, C4a, C5a)

39 Aktivace komplementu. alternativní cesta. klasická cesta
Aktivace komplementu * alternativní cesta * klasická cesta * lektinová cesta

40

41 Alternativní cesta aktivace komplementu
Alternativní cesta aktivace komplementu * C3 složka komplementu se vzácně samovolně štěpí na C3b a C3a * C3b se může kovalentně navázat na povrch nějaké částice (vlastní buňku, mikroorganismus) nebo reaguje s vodou a tím se inaktivuje * k navázanému C3b se připojí faktor B, který je štěpen faktorem D na Ba a Bb, vzniklý komplex C3bBb je stabilizován faktorem P a funguje jako alternativní C3 konvertáza * C3 konvertáza štěpí C3 na C3a (působí chemotakticky na fagocyty) a C3b, který se dále váže na povrch částice (opsonizuje ji), nebo dává vznik dalším C3 konvertázám * z některých C3 konvertáz vznikají komplexy C3bBbC3b, které fungují jako alternativní C5 konvertáza, která štěpí C5 na C5a (chemotaxe) a C5b (zahajuje terminální lytickou fázi)

42 Klasická cesta aktivace komplementu
Klasická cesta aktivace komplementu * může být zahájena protilátkami (IgG – kromě IgG4, IgM) nebo tzv. pentraxiny (CRP, SAP – „proteiny akutní fáze“) * po vazbě protilátky např. na povrch bakterie, dojde ke změně její konformace a odhalení vazebného místa pro protein C1 * C1 po vazbě na 2 molekuly protilátky změní svoji konformaci a získá proteolytickou aktivitu – začne štěpit proteiny C4 a C2 * fragmenty C4b a C2a se naváží na povrch napadeného mikroorganismu a vytvoří klasickou C3 konvertázu (C4bC2a), která štěpí C3 na C3a a C3b * poté se vytváří klasická C5 konvertáza (C4bC2aC3b), která štěpí C5 na C5a a C5b

43 Lektinová cesta aktivace komplementu
Lektinová cesta aktivace komplementu * je zahajována sérovým lektinem vážícím manosu (MBL) * MBL se váže na sacharidové struktury na povrchu některých mikrobů, po této vazbě štěpí C4 a C2 * tato cesta je podobná klasické cestě

44 Terminální (lytická) fáze komplementové kaskády Fragmenty C5b vytvoří komplex s C6, C7 a C8, tento komplex se zanoří do lipidové membrány napadené b. a připojí se k němu do kruhu molekul C9, tak vzniknou v membráně póry a buňka může zlyzovat (G- baktérie, Protozoa, některé viry). Většina mikroorganismů je vůči tomuto lytickému působení komplementu odolná (ochrana buněčnou stěnou).

45

46 Regulace komplementu a ochrana vlastních bb
Regulace komplementu a ochrana vlastních bb. před jeho působením Aktivace komplementové kaskády je kontrolována plazmatickými a membránovými inhibitory. * C1 inhibitor * DAF (decay-accelerating protein) –degradace C3 konvertázy * faktor I, MCP (membrane cofactor protein), CR1, faktor H – štěpení C3b * CD 59 (protectin) – brání polymeraci C9 → vytvoření lytického póru * inaktivátor anafylatoxinu - inaktivuje anafylatoxiny (C3a, C4a, C5a)

47

48 Komplementové receptory
Komplementové receptory * váží fragmenty složek komplementu CR1 - na různých bb odstraňování IK CR2 - na B lymfocytech a FDC aktivace B lymfocytů CR3, CR4 - na fagocytech účast v opsonizaci, adheze

49 NK buňky Interferony

50 NK buňky Nemají antigenně specifické receptory
Rozeznávají bb., které mají abnormálně málo MHCgpI (některé nádorové a virem infikované bb.) Jsou schopny zabíjet rychle – bez předchozí stimulace, proliferace a diferenciace Aktivátory NK bb. – IFNa, IFNb Povrchové znaky: CD16, CD56

51 Stimulační receptory NK bb
Stimulační receptory NK bb. - některé povrchové lektiny, Fc receptor CD16 ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity) cytotoxická reakce závislá na protilátkách; NK b. prostřednictvím Fc receptorů CD16 rozpozná buňku opsonizovanou protilátkami třídy IgG, to vede k aktivaci cytotoxických mechanismů (degranulaci NK bb.) Inhibiční receptory NK bb. – signály poskytnuté prostřednictvím těchto receptorů inhibují cytotoxické mechanismy; rozpoznávají MHC gpI. Imunoglobulinová skupina – tzv. KIR (killer inhibitor receptors) C-lektinová skupina – např. CD94/NKG2

52 Aktivace NK buněk

53 Cytotoxické mechanismy NK buněk
Výsledná reakce NK b. po setkání s jinou buňkou závisí na tom, zda převáží stimulační nebo inhibiční signály Cytotoxická granula obsahující perforin a granzymy (perforin vytváří póry v cytoplazmatické membráně napadené buňky,v některých případech může dojít k osmotické lýze napadené buňky, vytvořenými póry se do buňky dostávají granzymy, které aktivují caspázy, což vede k apoptóze napadené buňky Fas-ligand (FasL) – který se váže na apoptotický receptor Fas (CD95) přítomný na povrchu mnoha různých bb. TNFa

54

55 ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity)

56 Interferony Patří k humorální složce nespecifických mechanismů
IFNa - produkován virem napadenými lymfocyty, monocyty a makrofágy IFNb - produkován virem infikovanými fibroblasty a epiteliemi IFNa a IFNb – váží se na receptory na povrchu infikovaných a zdravých bb. a navozují v nich antivirový stav (syntéza enzymů, které blokují replikaci viru v buňce) IFNg – produkován TH1 buňkami, má regulační funkci, aktivuje makrofágy a stimuluje expresi MHCgp

57 Bazofily a mastocyty a jejich význam v imunitních reakcích

58 Mastocyty ( žírné buňky)
Slizniční mastocyty – ve sliznicích dýchacího a gasrtointestinálního traktu, produkují histamin, serotonin, heparin, tryptázu,leukotrien C4…, účastní se při parazitózách a při alergiích Pojivové mastocyty – v pojivové tkáni, produkují tryptázu, chymázu, PGD2…, jsou zmnoženy při fibróze, při parazitózách a alergiích se neúčastní

59 Funkce mastocytů obrana proti parazitárním infekcím
za patologických okolností jsou zodpovědné za časný typ přecitlivělosti (imunopatologická reakce typu I) uplatňují se při zánětu, při angiogenezi, při remodelaci tkání regulace imunitní odpovědi

60 Aktivace mastocytů Žírné buňky mohou být stimulovány k degranulaci prostřednictvím - propojením Fc receptorů pro IgE - anafylatoxiny (C3a, C5a) - přímého poškození (opiáty, alkohol a některá antibiotika)

61 Aktivace mastocytů prostřednictvím IgE
Po navázání multivalentního antigenu ( mnohobuněčného parazita) pomocí IgE na vysokoafinní Fc receptor pro IgE (FcRI) dojde k agregaci několika molekul FcRI Iniciace degranulace mastocytu ( fúze cytoplazmatických granulí s povrchovou membránou a uvolnění jejich obsahu) Aktivace metabolismu kyseliny arachidonové (leukotrien C4, prostaglandin PGD2) Zahájení produkce cytokinů (TNF, TGF, IL-4,5,6…)

62 Aktivace mastocytů prostřednictvím IgE

63 Sekreční produkty mastocytů
cytoplazmatická granula: hydrolytické enzymy, proteoglykany (heparin, chondroitinsulfát), biogenní aminy (histamin,serotonin) Histamin způsobuje vasodilataci, zvýšení vaskulární permeability, erytém, edém, svědění, kontrakci hladké svaloviny bronchů, zvýšení peristaltiky střev, zvýšení sekrece hlenu slizničními žlázkami v respiračním traktu a GITu (napomáhá eliminaci parazita) Metabolity kys. arachidonové (leukotrien C4, prostaglandin PGD2) Cytokiny (TNF, TGF, IL-4,5,6…)

64 Úloha mastocytů při rozvoji alergické reakce

65 Bazofily diferencují se z myeloidního prekurzoru a vstupují do krevního oběhu bývají považovány za cirkulující formu mastocytů receptorovou výbavou, obsahem granul, mechanismy stimulace a funkcemi jsou velmi podobné mastocytům jsou zodpovědné za vznik anafylaktického šoku