Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy (Aneb steroidy nejen pro svaly)

Prezentace na téma: "Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy (Aneb steroidy nejen pro svaly)"— Transkript prezentace:

1 Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy (Aneb steroidy nejen pro svaly)
Vojtěch Kapras ÚOCHB AV ČR 8. dubna 2011

2 _____________________________________
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy _____________________________________ Historie Co jsou neurosteroidy? Kde je najdeme? Co způsobují? Jak toho využít? Naše zkušenosti Závěr

3 _____________________________________
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy _____________________________________ Historie Co jsou neurosteroidy? Kde je najdeme? Co způsobují? Jak toho využít? Naše zkušenosti Závěr

4 _____________________________________
Trocha Historie _____________________________________ Hans Selye – „Otec stresu“ 1941 – injekce progesteronu myším - anestetické účinky alfaxalon alfadolon Althesin, Saffan Anestetikum - rychlý nástup, rychlé odeznění Alergické reakce na nosné medium – vyřazen z klinické praxe Selye H.: Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1941, 46,

5 _____________________________________
Trocha Historie _____________________________________ Hans Selye – „Otec stresu“ 1941 – injekce progesteronu myším anestetické účinky 1980’ – objev mechanismu účinku neurosteroidů Harrison N.L.,Simmonds M. A.: Brain Res. 1984, 323, Biosyntetické pochody Corpechot C. et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1981, 78,

6 _____________________________________
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy _____________________________________ Historie Co jsou neurosteroidy? Kde je najdeme? Co způsobují? Jak toho využít? Naše zkušenosti Závěr

7 _____________________________________
Co jsou neurosteroidy? _____________________________________ Klasické steroidy působí genomicky – projeví se v delším čase (hodiny, dny) Neurosteroidy působí na membránových receptorech – efekt nastane okamžitě

8 _____________________________________
Co jsou neurosteroidy a kde je najdeme? _____________________________________ Steroidy mohou procházet hematoencefalickou bariérou a na genové úrovni vyvolat změny nálady nebo chování. Účinky se projeví relativně pomalu (během minut až hodin). V mozku se de novo biosyntetizují steroidní deriváty, které působí změny nálady nebo chování během milisekund - neurosteroidy, stejně mohou fungovat i některé steroidy z periferie a syntetické deriváty – neuroaktivní steroidy

9 _____________________________________
Co jsou neurosteroidy? _____________________________________

10 _____________________________________
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy _____________________________________ Historie Co jsou neurosteroidy? Kde je najdeme? Co způsobují? Jak toho využít? Naše zkušenosti Závěr

11 _____________________________________
Neurosteroidy – Co způsobují? _____________________________________ Genomické účinky: Ovlivnění vývoje nervové soustavy Podpora myelinace nervů – progesteron Neuroprotekce – progesteron a jeho 5α/β-metabolity Syntéza neurotransmitterů a neuropeptidů beta endorfin thyroidní hormon LRH prolaktin insulin…… serotonin melatonin adrenalin noradrenalin dopamin……

12 _____________________________________
Neurosteroidy – Co způsobují? _____________________________________ - Membránové působení změna potenciálu buněčné membrány je zprostředkováno receptory pro neurotransmitery Glutamátové receptory GABA receptory Sigma opioidní receptory Glycinové receptory Nikotinové acetylcholinové receptory….. GABA Glycin Glutamát

13 _____________________________________
Neurosteroidy – Co způsobují? _____________________________________ Ovlivňují intenzitu předávání signálu mezi neurony Excitační versus inhibiční regulace

14 _____________________________________
Neurosteroidy – Co způsobují? _____________________________________ GABA receptory - Aktivace kyselinou γ-aminomáselnou Inhibiční iontový kanál Propustnost pro Cl- Složení podjednotek ovlivňuje vlastnosti receptoru 3α-OH,5α i 5βredukované steroidy pozitivně modulují odpověď - Prodloužení doby otevření kanálu allopregnanolon pregnanolon pregnenolon - inhibitor

15 _____________________________________
Neurosteroidy – Co způsobují? _____________________________________ GABA receptory Některé neuropsychiatrické procesy s účastí neurosteroidů a GABAA receptoru: Anestezie Stres Působení ethanolu Fluktuace v hladině progesteronu Změny chování a nálady Suňol C. et al.: J. Med. Chem. 49: 2006, 3225–3234

16 _____________________________________
Neurosteroidy – Co způsobují? _____________________________________ NMDA receptory Aktivace kyselinou glutamovou a glycinem Excitační iontový kanál Propustnost pro Ca2+ Složení podjednotek ovlivňuje vlastnosti receptoru 3α/β-OH, 5β-redukované steroidní sulfáty negativně modulují odpověď - Snížení pravděpodobnosti otevření kanálu pregnanolon sulfát - inhibitor pregnanolon sulfát - potenciátor

17 - _____________________________________ Neurosteroidy – Co způsobují?
NMDA receptory + LTP Vývoj Synaptický přenos NMDA receptory - Zvýšená excitabilita Poruchy kognitivních funkcí Neurodegenerace (excitotoxicita)

18 _____________________________________
Neurosteroidy – Co způsobují? _____________________________________ Glutamergní původ poruch Výrazná neurodegenerace Alzheimerova choroba Důsledky mozkové příhody Parkinsonova choroba Traumatické poškození mozku Huntingtonova choroba Amyotrofická laterální skleróza Schizofrenie Deprese Léková závislost Změny chování a nálady

19 _____________________________________
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy _____________________________________ Historie Co jsou neurosteroidy? Kde je najdeme? Co způsobují? Jak toho využít? Naše zkušenosti Závěr

20 _____________________________________
Neuroaktivní steroidy - Jak je využít _____________________________________ GABA neuroaktivní steroidy Alternativa k bezodiazepinům a bariturátům Prevence epilepsie Ganaxolon – v klinickém testování pro léčbu dětské epilepsie Anestézie Léčba lékových a jiných závislostí Barbituráty, benzodiazepiny, alkohol

21 _____________________________________
Neuroaktivní steroidy - Jak je využít _____________________________________ NMDA neuroaktivní steroidy Léčba následků traumatického poškození mozku a mozkové příhody Progesteron ve 3. fázi klinických testů Léčba kognitivních poruch Terapie depresivních onemocnění Schizofrenie A jiné …

22 _____________________________________
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy _____________________________________ Historie Co jsou neurosteroidy? Kde je najdeme? Co způsobují? Jak toho využít? Naše zkušenosti Závěr

23 _____________________________________
Naše zkušenosti s Neuroaktivními steroidy _____________________________________ NMDA inhibitor PG Aktivní alotetické vyhýbání se místu (Active Allothetic Place Avoidance - AAPA)

24 _____________________________________
Naše zkušenosti s Neuroaktivními steroidy _____________________________________ Připravili jsme deuterované deriváty pro sledování farmakokinetiky a metabolismu Zmíněný pregnanolon glutamát půjde zřejmě do I. Fáze klinických testů jako neuroprotektivum

25 _____________________________________
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy _____________________________________ Historie Co jsou neurosteroidy? Kde je najdeme? Co způsobují? Jak toho využít? Naše zkušenosti Závěr

26 _____________________________________
Neurosteroidy a Neuroaktivní steroidy _____________________________________ Mozek je komplikovaný endokrinní orgán Činnost mozku je ovlivňována steroidy Steroidy jsou často mediátory aktivity jiných sloučenin Nedávný výzkum snad v nejbližší době přinese aplikace ve farmacii

27 _____________________________________
Poděkování _____________________________________ Team Medicinální Steroidy při UOCHB AV ČR Hana Chodounská Barbora Slavíková Eva Šťastná Alena Slavíčková Fyziologický ústav AV ČR Ladislav Vyklický Karel Valeš Lukáš Rambousek Endokrinologický ústav Martin Hill

28 Děkuji za pozornost