SPECIFICKÁ BUNĚČNÁ IMUNITA.

Prezentace na téma: "SPECIFICKÁ BUNĚČNÁ IMUNITA."— Transkript prezentace:

1 SPECIFICKÁ BUNĚČNÁ IMUNITA

2 ÚSTŘEDNÍ REGULAČNÍ A EFEKTOROVÁ SOUSTAVA
T LYMFOCYTY: ÚSTŘEDNÍ REGULAČNÍ A EFEKTOROVÁ SOUSTAVA IMUNITNÍHO SYSTÉMU regulace uskutečňují prostřednictvím cytokinů a membránových interakcí regulují B lymfocyty a protilátkovou imunitu regulují specifickou T lymfocytární cytotoxicitu regulují přirozenou cytotoxicitu složky obranného i poškozujícího zánětu (granulomu)

3 DIFERENCIACE T LYMFOCYTŮ
probíhá v thymu primární orgán imunitního systému vstup prekurzorů přes subkapsulární sinus zralé formy T lymfocytů jsou uvolňovány z meduly do krve mezibuněčný kontakt s epitelovými a dendritickými buňkami peptidové thymové hormony: thymosin, thymopoetin

4 T LYMFOCYTY V THYMU: proliferují a diferencují se:
exprimují funkčně významné povrchové molekuly přeskupují genetickou informaci kódující receptor pro antigen (TcR) exprimují TcR na povrchu procházejí procesem indukce imunologické tolerance, t.j. eliminace autoreaktivních klonů

5 migrace do thymu je řízený proces - homing:
humorální chemotaktické faktory specifické povrchové molekuly diferenciace je charakterizována: morfologickými změnami změnami membránové výbavy většina diferencujících thymocytů (cca 90%) hyne apoptózou (diferenciačně defektní nebo autoreaktivní T lymfocyty)

6 MEMBRÁNOVÉ MOLEKULY T LYMFOCYTŮ:
receptory pro antigen: heterodimery TcR , TcR  pan T lymfocytární: vyjádřeny na všech T lymfocytech (CD7, CD2, CD3, CD5) subpopulace: CD4+: pomocné induktorové T ly CD8+: tlumivé cytotoxické T ly

7 POVRCHOVÉ MOLEKULY T-LYMFOCYTŮ
CD3 TcR CD2 ICAM1 ADHEZNÍ MOLEKULY b a HLA II g CD25 IL-2R AKTIVAČNÍ KOSTIMULAČNÍ RECEPTORY PRO CYTOKINY CD4 (CD8) AKCESORNÍ ROZPOZNÁNÍ Ag POVRCHOVÉ MOLEKULY T-LYMFOCYTŮ CD69 CTLA 4 CD28

8 RECEPTORY PRO ANTIGEN NA T LYMFOCYTECH (TcR)
Jsou povrchové molekuly, kterými T lymfo specificky reaguje s komplexem Ag - HLA I (II) prezentovaným APC buňkou TcR: heterodimer patřící do imunoglobulinové rodiny (domény) pre TcR na thymocytech většina zralých T lymfocytů exprimuje TcR  minoritní populace T lymfocytů exprimuje TcR   VARIABILNÍ DOMÉNA TcR: unikátní sekvence AA, které interagují s antigenními peptidy slabými vazebnými interakcemi

9 RECEPTORY PRO ANTIGENY NA T-LYMFOCYTECH
S TcR a (g) b (d) V C DNA D J RECEPTORY PRO ANTIGENY NA T-LYMFOCYTECH

10 ZÁKLADNÍ IMUNOLOGICKÝ REPERTOÁR:
množina klonů T lymfocytů s odlišným TcR (teoreticky 1x1016 různých specifit) přesahuje kódovací možnosti genomu ŘEŠENÍ: unikátní způsob uložení genetické informace pro TcR ve formě genových segmentů unikátní genetický proces přeskupení genových segmentů pro TcR

11 OBECNÝ MODEL PŘESKUPENÍ
probíhá v thymu, v embryonálním vývoji bez přítomnosti „cizího“ genetická informace pro TcR je uspořádána do řady segmentů - variabilní doména TcR: - V geny, - D geny, - J geny - konstatntní doména TcR: - C geny (určují typ řetězce) genové segmenty jsou ohraničeny specifickými sekvencemi, které jsou rozpoznávány rekombinázami rekombinázové systémy RAG-1, RAG-2 - totožné pro TcR i BcR - absence vede k defektu ve vyzrávání lymfocytů (SCID) genové segmenty spolu náhodně kombinují v posloupnosti    

12 PŘESKUPENÍ GENŮ PRO TcR
5´ 3´ V1 V2 Vn D1 D2 Dn J1 Jn C n = stovky n = desítky n = jednotky D3 DNA TRANSKRIPCE SESTŘIH TRANSLACE mRNA VARIABILNÍ KONSTANTNÍ N C řetězec TcR 12 23 V3 7 J2 RAG -1,2 J3 V4 9

13 ZÁKLADNÍ REPERTOÁR VZNIKLÝ JE DÁLE ROZŠÍŘEN (DIVERZITA)
VOLNOU KOMBINACÍ JE DÁLE ROZŠÍŘEN (DIVERZITA) nepřesným připojováním V (D) genových segmentů k J genům vkládáním (inzerce) nukleotidů do D-J oblasti (enzym TdT) porucha procesu přeskupení indukuje apoptózu thymocytu

14 EXPRESE TcR TcR jsou vyjádřeny na membráně spolu s komplexem CD3. - TcR: malá cytoplazmatická část - CD3: - trimolekulární komplex - nekovalentně asociován s TcR - přenos aktivačního signálu do buňky - ITAM: - tyrosinový motiv (Y) na podjednotce CD3 - fosforylace tyrosinu (kinázy) - CD4: kináza lck - kostimulační interakce: - CD28, CTLA-4  B7.1, B7.2 - po dosažení kritické úrovně signálů je aktivace T lymfo

15 KOMPLEX TcR + CD 3 NA T-LYMFOCYTECH
S TcR a b V C g d e I T A M CD 3 KOMPLEX  ITAM: Immunoreceptor Tyrosin-based Activation Motif

16 MODEL AKTIVACE T LYMFOCYTŮ
 Krejsek, 2004

17 + klonální expanze T LYMFOCYTY ROZPOZNÁVAJÍ SPECIFICKY V „KONTEXTU“
KOGNITIVNÍ INTERAKCE: TcR, HLA-Ag, CD4 (CD8) = I. signál kostimulační interakce „kontext“ rozpoznávání: („nebezpečné vzory“) -akcesorní interakce - cytokinové mikroprostředí = II. signál + aktivace T lymfocytů klonální expanze efektorové a regulační funkce T-lymfo migrace B-lymfo NK

18 ROZPOZNÁNÍ ANTIGENU T LYMFOCYTY
exogenní antigen endogenní zpracování: peptid+ HLA I peptid+ HLA II antigen prezentující buňka T-lymfocyt adhezní interakce ICAM-1 LFA-1 akcesor. int. LFA-3 CD2 kostimulace B7 CD28 prezentace HLA II TcR CD4 CD3 ITAM JAK lck signál II STAT signál I P cytokiny TF receptor pro cytokin klonální expanze

19 NITROBUNĚČNÁ AKTIVACE T LYMFOCYTŮ
adaptery zvýšení koncentrace Ca2+ P STAT ZAP-70 MEK KINÁZY DAG CYTOKIN IP3 G CD4 CD3 ITAM AKTIVACE b Ag podnět a TcR NF B AP-1 GENY PRO CYTOKINY BUNĚČNÝ CYKLUS REGULAČNÍ SEKVENCE TRANSKRIPCE transkrip. faktory mRNA PROLIFERACE PRODUKCE CYTOKINŮ  NITROBUNĚČNÁ AKTIVACE T LYMFOCYTŮ Jak AKTIVOVANÉ FOSFOLIPIDY PLC lck kináza

20 INDUKCE TOLERANCE VLASTNÍHO
 Krejsek, 2004

21 REGULAČNÍ A EFEKTOROVÉ FUNKCE T LYMFO
prezentace Ag DC, makrofág, mikrob. Ag, CpG, intenzivní, dlouhá B-lymfo, envir. Ag, alergeny, slabá, krátká antigenní stimul TH0 cytokiny IL-12,INF,IL-18, Il-1, CC- chemokiny IL-4, IL-13 kostimulace B 7-1 B 7-2 INHIBICE INF IL-4 transkripční faktory: Stat-4, T-bet transkripční faktory: Stat-6, c-Maf TH1 IL-4 TH2 INF cytotoxická reaktivita (opožděná hypersenzitivita) produkce protilátek, izotypové přepnutí (IgE, atopická reaktivita, alergický zánět) rozpoznání Ag + kostimulace: klonální expanze CD4+ T lymfo se po antigenní stimulaci diferencují na funkčně odlišné subsety

22 FUNKČNĚ ODLIŠNÝCH SUBSETŮ TH LYMFOCYTŮ
CYTOKINOVÁ SPEKTRA FUNKČNĚ ODLIŠNÝCH SUBSETŮ TH LYMFOCYTŮ G-CSF IL-6 IL-5 IL-4 TH1 TH2 IL-2 TNF INF IL-10 TH3 (T reg.) TGF 

23 FYZIOLOGICKÁ IMUNITNÍ REAKCE JE VÝSLEDKEM
OPTIMÁLNĚ VYVÁŽENÉ REAKTIVITY SUBSETŮ TH1 A TH2 INFEKCE: - protektivní imunita je pro vybrané patogeny regulována buď subsetem TH1 nebo subsetem TH2 - v imunitní reakci na většinu přirozených infekcí se střídají reaktivity imunoregulačních subsetů TH1, TH2.

24 IMUNOPATOLOGICKÉ ONEMOCNĚNÍ
pro některé vybrané imunopatologické stavy je možné určit převažující podíl imunoregulačních subsetů (TH1 sclerosis multiplex, TH2  atopická reaktivita) imunopatologický zánět je obvykle výsledkem abnormálních reaktivit obou subsetů