Genealogie.

Prezentace na téma: "Genealogie."— Transkript prezentace:

1 Genealogie

2 Monogenní dědičnost Rodokmeny – vazby mezi členy rodiny + popis pro konkrétní sledovaný znak Využití Mendlových zákonů v lékařství Genetické konzultace o možném výskytu onemocnění v rodině Analýza DNA

3 Genealogické studie

4 AD – autosomálně dominantní
Každý nemocný jedinec má nemocného jednoho z rodičů (kromě de novo mutací) Muži i ženy mají stejné riziko získat mutovanou alelu Riziko výskytu onemocnění pro každého potomka nemocného rodiče je 50% Pouze jedna mutovaná alela stačí k projevu onemocnění Zdraví potomci nemocného rodiče nepředávají znak svým potomkům AD onemocněním: brachydaktylie, achondroplázie, polycystická choroba ledvin, hypercholesterolemie, Huntingtonova chorea, neurofibromatóza …

5 AD – autosomálně dominantní
Brachydaktylie – mutace v genu BMPR (bone morphogenetic proteine receptor) - kóduje receptor pro kostní morfogenetický protein; porucha kontroly formace chrupavky, která se později stává kostí Achondroplázie – bodová mutace (záměna nukleotidu) v genu FGFR 3 (fibroblast growth factor receptor) Krátké končetiny – během embryonálního vývoje a dětství rostou kosti končetin pomaleji; velikost těla je průměrná U dětí obtíže: řeč, sluch, dýchání - léčitelné

6 AD – autosomálně dominantní
Polycystická choroba ledvin; 1/ Mutace genu PKD1 nebo PKD2 (protein polycystin) Do dospělosti žádné symptomy Později vysoký krevní tlak, krev v moči, bolest v břišní dutině, infekce močových cest, selhání činnosti ledvin 1/3 pacientů – cysty v játrech 10% pacientů rozšíření (dilatace) žil v mozku → mozkové příhody Léčit infekce, regulovat tlak krve, dialýza, transplantace ledvin

7 AD – autosomálně dominantní
Hypercholesterolemie (1/500 heterozygotů) - mutace v genu kódujícím receptor pro LDL (low density lipoprotein)  v cytosolu změna struktury receptoru LDL – komplex proteinu a lipidu; hlavní transportní protein cholesterolu Cholesterol vstupuje do buněk endocytózou - pomocí clathrinu  fúze s lysozomy  proteinová a lipidová složka LDL se zde hydrolýzou oddělí na aminokyseliny, cholesterol, mastné kyseliny Exogenní cholesterol po vstupu do buňky potlačuje syntézu endogenního cholesterolu  udržování vyvážené hladiny Mutace receptoru  cholesterol cirkuluje v krvi  ateroskleróza, infarkt ( let), úmrtí – 60 let

8 AD – autosomálně dominantní
Huntingtonova chorea (HD) - mutace v genu kódujícím protein huntingtin (expanze trinukleotidů - 5’-CAG-3’) 5’ konec prvního exonu genu  10 – 34 repetic CAG Pacienti s těžkým postižením 42 – 100 CAG repetic Triplet 5’-CAG-3’ = kód pro glutamin 1/ – Postižení nervových buněk mozku; ve středním věku mírné změny osobnosti, během let postupná ztráta kontroly mentálních a fyzických schopností HD není léčitelná; některé symptomy lze léky zpomalit

9 AR – autosomálně recesivní
Muži i ženy - stejná pravděpodobnost výskytu, obě pohlaví mají stejnou výbavu autosomů Čím je onemocnění v populaci vzácnější, tím spíše se jedná o potomka rodičů s příbuzenským sňatkem Všichni potomci nemocného jedince jsou přenašeči Riziko výskytu choroby – pravděpodobnost ¼ pro sourozence nemocného jedince Pravděpodobnost heterozygotního stavu pro zdravé sourozence nemocného jedince je 2/3 AR onemocnění: cystická fibróza, fenylketonurie

10 AR – fenylketonurie Vrozená metabolická vada (1/10 000)
Mutace (recesivní) v genu kódujícím fenylalaninhydroxylasu Zdraví rodiče (heterozygoti) Všichni potomci nemocného jedince jsou přenašeči Riziko opakování choroby –pro sourozence 25% fenylalanin tyrosin fenylalaninhydroxylasa Akumulace fenylalaninu v tělních tekutinách Poškození vývoje CNS v dětství 5. den po narození screening novorozenců Dieta Kyselina fenylpyrohroznová (v moči)

11 AR – cystická fibróza Nejvíce postiženy plíce a pankreas
Mutace (recesivní) v genu CFTR - protein reguluje funkci kanálků buněčné membrány  transmembránový přenos chloridových iontů (Cl-) Kavkazská rasa – ½ 500 postižených Defekt membrány epiteliálních buněk Zvýšená koncentrace Na+ a Cl- v potu Nejvíce postiženy plíce a pankreas Opakované infekce plic, nedostatek pankreatických enzymů Smrt kolem 26 roku

12 AR – cystická fibróza

13 GD rodokmen (X-vázané onemocnění)
Přenos není z otce na syna Postižení muži přenášejí mutovanou alelu pouze na dcery Pokud je žena heterozygot, její potomci budou nositeli mutované alely s pravděpodobností 50% Pro muže bývá postižení s větším rozsahem (i letální) – muži nemají druhou nemutovanou alelu, která by postižení kompenzovala U žen je vyšší pravděpodobnost výskytu GD choroby – mutovanou alelu mohou získat jak od postiženého otce tak od postižené matky GD nemoci: hypofosfatemická rachitis (vitamin D-rezistentní křivice)

14 GR – genealogie (X-vázané onemocnění)
Není přenos z otce na syna Muži jsou postiženi častěji než ženy – pouze jedna alela (jeden X chromosom)  není kompenzována druhou alelou Postižení synové získali mutovanou alelu od matky, synové heterozygotní matky mají 50% riziko zisku mutované alely Dcery heterozygotní matky mohou být přenašečkami (riziko 50%) Dcery postižených mužů se stanou přenašečkami (100%) Typickým projevem GR onemocnění je výskyt u muže v I. generaci a 50% výskyt u jeho vnuků (III. generace) GR nemoci: hemofilie, barvoslepost, Duschenova/Beckerova muskulární dystrofie

15 GR – genealogie (X-vázané onemocnění)
Není přenos z otce na syna. Muži jsou postiženi častěji než ženy Hemofilie A – 1/ postižených mužů - mutace v genu pro tvorbu koagulačního faktoru VIII Hemofilie B – mutace genu pro koagulační faktor IX

16 GONOSOMÁLNĚ RECESIVNÍ ONEMOCNĚNÍ
Duchenova muskulární dystrofie – 1/ 3300 chlapců  geneticky letální Nové mutace – frekvence 10-4 Svalová ochablost nastupuje mezi 3. – 5. rokem Mutace v genu kódujícím protein dystrofin (bodové mutace, částečné duplikace nebo delece) Dystrofin – integrita membrány svalových buněk Beckerova muskulární dystrofie – mírnější projev, reprodukce u 70% jedinců

17 Holandrická dědičnost
Pouze s výskytem u mužů, jedná se o mutovanou formu genu lokalizovaném na Y chromosomu Výskyt v linii mužů celého rodu Příklad: srostlé prsty „pavučinovitou“ tkání

18 Příklady Autosomálně dominantní typ dědičnosti
O jaký typ dědičnosti se jedná? Autosomálně dominantní typ dědičnosti

19 Příklady Brachydaktilie - AD I/1 Aa I/2 aa II/1 aa II/2 Aa II/3 aa
Napište genotypy členů rodokmenu! a A* A*a aa I/1 Aa I/2 aa II/1 aa II/2 Aa II/3 aa II/4 Aa (50%), aa (50%) A*- mutovaná alela

20 Příklady Cystická fibróza (AR) I/1 Aa I/2 Aa
Napište genotypy členů rodokmenu! A a* AA Aa* a*a* I/1 Aa I/2 Aa II/1 AA (1/3) nebo Aa (2/3) II/2 AA (1/3) nebo Aa (2/3) II/3 aa II/4 AA (25%), nebo Aa (50%), a nebo aa (25%) a* - mutovaná alela

21 Příklady Stanovte pravděpodobnost postižení plodů 1 a 2!
AUTOSOMÁLNĚ RECESIVNÍ ONEMOCNĚNÍ (FENYLKETONURIE) 1 2 Stanovte pravděpodobnost postižení plodů 1 a 2! 1 – postižení , heterozygot 1/3 (2/3 x 1/2) 2 – postižení , heterozygot 100%

22 Příklady 1 a 3– postižení chlapci s 50% pravděpodobností
GONOSOMÁLNĚ RECESIVNÍ ONEMOCNĚNÍ (Beckerova muskulární dystrofie) 1 2 3 Stanovte pravděpodobnost postižení plodů 1, 2 a 3! 1 a 3– postižení chlapci s 50% pravděpodobností 2 – postižení 

23 Inbreeding – příbuzenské sňatky
Příklad příbuzenského sňatku – určete pravděpodobnost výskytu defektu (AR - aa) u zatím nenarozeného potomka! otec heterozygot 100% (1) x matka heterozygot 1/3 (2/3 x 1/2) potomek: 1 x 1/3 x ¼ ( pravděpodobnost aa genotypu) = pravděpodobnost výskytu AR