Seminář – makrolidy, antivirotika, antimykotika

Prezentace na téma: "Seminář – makrolidy, antivirotika, antimykotika"— Transkript prezentace:

1 Seminář – makrolidy, antivirotika, antimykotika
Zdeněk Kučera

2 Makrolidová antibiotika
podíl na celkové spotřebě antibiotik 14 % ve hmotných jednotkách a 19,4 % ve finančním vyjádření (2004). Dělení: a) ‑makrolidy se 14členným laktonovým cyklem (erythromycin, clarithromycin, dirithromycin, troleandomycin, roxithromycin, flurithromycin); b) ‑makrolidy s 16členným laktonovým cyklem (rokitamycin, josamycin, miokamycin neboli midekamycin, spiramycin); c) ‑azalidy, tj. látky s 15členným laktonovým cyklem obsahujícím dusík (azithromycin); d) ‑ketolidy, tj. látky s 14členným laktonovým cyklem obsahujícím v poloze 3 místo sacharidového zbytku ketoskupinu (telithromycin).

3 MAKROLIDOVÁ ANTIBIOTIKA
Indikace - málo indikací, kde by se jednalo o lék volby, většinou alternativa místo PNC a alergických jedinců Mechanismus účinku: - Zásah do syntézy bílkovin ireverzibilní vazbou na 50S podjednotku ribosomu -> inhibice translokace při syntéze bílkovin. Bakteriostatické či baktericidní (dle koncentrace a typu mikrobu).

4 Erytromycin - struktura

5 Makrolidy - spotřeba

6 Další makrolidy – odvozená struktura

7 Spektrum: 1. Erytromycin: proti řadě stejných organismů jako PNC G; (G + bakterie a spirochety, také N.gonorrhea, Chlamydia, Mykoplasma a Legionella) - > užití u nemocných alergických na PNC a jako antistafylo ATB. 2. Klaritromycin: podobné, ale také proti H. influenza. Aktivita proti intracelulárním patogenům (Chlamydia, Legionella, Moraxella, Urea plasma species) a Helicobacter pylori je vyšší. 3. Roxitromycin – viz klaritromycin 4. Spiramycin – lék volby pro léčbu prenatální kongenitální toxoplasmosy, - – nemá interakce jako erytromycin (lze spolu s teofylinem, cyklosporinem)

8

9 Rezistence Závažný problém (např
Rezistence Závažný problém (např. většina kmenů stafylokoků v nemocnicích). Mezi všemi makrolidy a azalidy je úplná zkřížená rezistence !!! Nejméně tyto mechanismy: (1) neschopnost mikroorganismu vychytávat ATB/ zvýšený efflux (2) pokles afinity vazebných míst na 50S ribosomální podjednotce (3) přítomnost esteráz – rozklad atb Klaritromycin a azitromycin vykazují zkříženou rezistenci s erytromycinem, ale telitromycin (ketolid) může být účinný proti mikroorganismům rezistentním na makrolidy.

10

11 Podávání: Absorbovány po p.o. aplikaci, i.v. podání spojeno s
Farmakologie Podávání: Absorbovány po p.o. aplikaci, i.v. podání spojeno s vysokou incidencí tromboflebitid, i.m. podání je bolestivé. 2. Distribuce: Distribuce dobrá kromě CSF. Jedny z mála ATB, která difundují do prostatických tekutin, výjimečná schopnost hromadění v makrofázích. Při zánětu se zvyšuje prostup do tkání. Koncentrují se v játrech. 3. Metabolismus: Extensivně metabolizovány. Erytromycin demetylován v játrech, inhibuje biotransformaci řady látek (např. teofylinu, antikoagulancií, karbamazepinu, cyklosporinu, antiarytmik I. třídy, terfenadinu, astemizolu, statinů) tím že inhibuje cytochrom P-450 !!!!! ‑ CYP3A4 telithromycin >> josamycin > clarithromycin = erythromycin >> roxithromycin > azithromycin = dirithromycin >> spiramycin 4. Exkrece: Primárně koncentrován a vylučován v aktivní formě ve žluči. Částečně reabsorbován - enterohepatální cirkulace.

12 NÚ Relativně dobře snášeny
Prokinetické účinky – vazba na rp. pro motilin Nauzea Vzácně ototoxicita

13 Makrolidy v zubním lékařství
Odontogenní pyogenní infekce měkých tkání (straptokoky, bykteroides – smíšené infekce) – 2. volba (1. PNC) Sinusitis maxillaris (streptokoky, pneumokoky stafylokoky, korynebakterie, bacteroides – smíšené infekce) – 3. volba (1. aminoPNC, 2. doxy) Sialadenitita – stafylokoky, streptokoky – 2. volba (1. klinda) Operační indikace – extrakce, výkony v infikovaném terénu, krytí kostního defektu, osteotomie – 3. volba (1. aminoPNC, 2. klindamycin)

14 Azalidy Azitromycin Méně účinný proti streptokokům a stafylokokům než erytromycin; mnohem účinnější proti respiračním infekcím H. influenzae a Moraxella catarrhalis. Preferovaná léčba uretritid způsobených Chlamydia trachomatis.

15 Ketolidy Telitromycin Výrazný inhibitor CYP 3A4
Problémy s NÚ - hepatotoxicita

16 Další vzdálení příbuzní
Oxazolidindiony Linezolid – těžké infekce G+ ano (Streptokoky, stafylokoky vč. MRSA, enterokoky i Clostridium perfringens), G- ne (E. coli, Klebsiella, Pseudomonas) -> Nozokomiální pneumonie, komunitní pneumonie, komplikované infekce kůže a měkkých tkání Streptograminy Kvinupristin/dalfopristin MRSA (64-76 %), VRE -> hluboké kožní infekce (68 %), nosokomiální pneumonie (58 %) Linkosamidy Klindamycin Proniká i do kostí/zubů!

17 Vývoj nových atb - USA

18 Antivirová chemoterapeutika
=látky potlačující virové onemocnění Virocidní látky – přímo inaktivují virus (málo-pole neorané) Virostatické látky – inhibují virový cyklus na buněčné úrovni Imunomodulační látky – zvyšují odpověď hostitele na vir

19 Stavba viru Lipoproteinový obal Nukleová kyselina Kapsida Kapsomera
+ Enzymy – polym,RT

20 Viry a jejich cyklus 1. vstup do hostitelské buňky zahrnuje vlastní připojení na vazebné místo a penetraci do buňky procesem endocytózy, styk s endopeptidázami 2. „Uncoating“ („odpláštění“) znamená uvolnění virového genomu a jeho vstupu do jádra hostitelské buňky 3. Transkripce do virové mRNA a replikace genomové DNA

21 Viry a jejich cyklus 4. Translace, tj. syntéza virových proteinů – strukturálních, enzymů, aj. 5. Posttranslační děje, např. štěpení polyproteinů na jednotlivé složky 6. Vlastní tvorba virionů z jednotlivých komponent 7. Uvolnění virionů z hostitelské buňky

22 Schéma replikace DNAviru

23 Schéma replikace RNA viru (HIV)

24 HIV virus a syndrom AIDS
infekce HIV je způsobena viry HIV (Human Immunodeficiency Virus), především virem HIV 1, který napadá přednostně člověka a některé primáty a je virulentnější než HIV 2 (rozšířen v Západní Africe) AIDS - Acquired Immunodeficiency Syndrome

25 HIV virus a syndrom AIDS
HIV patří mezi tzv. retroviry, jedná se o RNA viry, velikosti nm z buněk hostitelského organismu jsou napadeny buňky obsahující povrchové proteiny označované CD4+: T lymfocyty makrofágy dendritické buňky (melanocyty) neurogliové buňky Průběh HIV infekce po primární infekci se může rozvinout akutní HIV syndrom trvající několik týdnů, svými příznaky připomíná chřipku, je charakterizován disseminací viru zejména do lymfoidních orgánů poté následuje několikaleté latentní období (až 10 roků) Klinické kategorie – A, B, C

26 HIV virus a syndrom AIDS
u některých pacientů se na počátku AIDS objevují tzv. konstitucionální symptomy, které zahrnují lymfadenopatii (postižení lymfatických uzlin), horečku, chronický průjem se ztrátou hmotnosti, aj. později se objevují oportunní infekce (tj. infekce, která se objeví u imunitně oslabeného organismu) – např. pneumonie způsobená Pneumocystis carinii, tuberkulóza, aj.; pacient umírá na jednu či více oportunních infekcí u některých pacientů bývají v rozvinutém stádiu AIDS neurologické příznaky - demence, paralýza, útlum kostní dřeně, zvlášní formy nádorů jako je Kaposiho sarkom z endotelu (herpesvir HHV-8)

27 Fyziologická obrana proti virům
Gamaglobulíny: protilátky typu imunoglubulinu G proti antigenům obalu rozmanitých virů, jimiž je populace promořena – lidský gamaglobulin Interferony: inhibice transkripce (blok syntézy mRNA) inhibice translace inhibice glykosylace proteinů Klinicky používané: INFalfa, INFalfacon1, konjugáty s PEG - peginterferony

28 Terapie virových nemocí
je poměrně obtížná zvláště u imunosuprimovaných pacientů 1. preventivní zákrok – očkování (atenuované viry - polio, usmrcené viry - vzteklina, rekombinantně získané povrchové antigeny virů – HBV) 2. podání léčiv s přímým protivirovým účinkem - antivirotika

29 Mechanismy zásahu antivirotik
Zábrana penetrace viru nebo jeho odpláštění Selektivní inhibice enzymů specifických pro virovou replikaci Inhibice translace na virovou mRNA (podobně jako interferony)

30 Přehled antivirotik a MÚ
Nukleosidy a nukleotidy Neinhibující RT – inhibice DNA polymerázy Inhibující reverzní transkriptázu (RT) Nenukleosidové inhibitory RT Deriváty amantadinu – inhib. odpláštění viru Fosfonáty – inhib. DNA polymerázu i RT Ostatní struktury Inhibitory proteáz Inhibitory neuraminidázy Interferony

31 Nukleosidy a nukleotidy
Neinhibující RT – inhibice DNA polymerázy aciklovir (Herpesin, Zovirax – tbl,inf,ung - herpes), ganciklovir (Cymevene inf - cytomegalovirus), penciklovir (Vectavir crm – pásový opar, herpes, EBV), valaciklovir (Valtrex tbl – pásový opar, herpes, cytomegalovirus), vidarabin (nereg.), ribavirin (Copegus tbl - HCV) Inhibující reverzní transkriptázu (RT) - HIV zidovudin (Retrovir inf,tbl), stavudin (Zerit tbl), lamivudin (Epivir tbl), didanosin (Videx tbl), zalcitabin (nereg.)

32 Nenukleosidové inhibitory RT
nevirapin (Viramune tbl) efavirenz (Sustiva tbl)

33 Deriváty amantadinu – inhibice odpláštění viru
amantadin (Viregyt K cps) – chřipka A rimantadin (nereg.) tromantadin (Viru-merz gel) – herpes simplex, HVZ

34 Fosfonáty – inhib. DNA polymerázu i reverzní transkriptázu
foskarnet, fosfonet (nereg.) Herpes, CMV

35 Ostatní struktury Inhibitory proteáz - HIV
saquinavir (Fortovase, Invirase cps), indinavir (Crixivan cps), ritonavir (Kaletra tbl), nelfinavir (Viracept tbl) Inhibitory neuraminidázy Neuraminidáza – štěpí vazbu virus chřipky –receptor buňky -> uvolnění virionu zanamivir (Relenza), oseltamivir (Tamiflu)

36 Inhibitory neuraminidázy - MÚ

37 HIV – nové cíle maraviroc

38

39 Interferony málo antigenní proteiny, jejichž
tvorba je indukována v eukaryotických buňkách přítomností virů působí protivirově, imunomodulačně a antiproliferativně Interferon-: produkovaný lidskými lymfocyty I: inf. hepatitis B, C (pegovaný, alfa 2a,b) Interferon-: tvořený fibroblasty (1a,b - viz sclerosis multiplex) Interferon-: v lymfocytech po stimulaci mitogeny – chronická granulomatózní choroba

40 Indikace antivirotik u DNA virů
Herpesviridae HSV- aciklovir, vidarabin, penciklovir HVZ- tromantadin, aciklovir CMV- ganciklovir, foskarnet, cidofovir EBV- vidarabin Hepadnaviridae HBV- vidarabin, lamivudin, interferon alfa HBC – ribavirin, INF alfa

41 Indikace antivirotik u RNA virů
Retroviridae (HIV viry) Zidovudin, didanosin, zalcitabin, ritonavir, nevirapin, abacavir, amprenavir, nelfinavir, efavirenz, indinavir, lamivudin, ritonavir, saquinavir, stavudin „chřipkové“ viry Amantadin, rimantadin, zanamivir, oseltamivir

42 Antimykotika

43 Antimykotika Infekce kvasinkami a plísněmi MÚ: Lokální – benigní
Systémová – napadení orgánu následkem terapie antibiotiky, cytostatiky, imunosupresivy MÚ: Cytoplazmatická membrána – zabudování do membrány -> netěsnosti (AMF-B, nystatin) Inhibice syntézy ergosterolu Lanosterol -> demethyl-lanosterol (azoly) Skvalen -> skvalenepoxid (alylaminy) Antimetabolity Flucytozin -> 5-fluoruracyl Vřeténkový jed (griseofulvin) Echinokandiny - Inhibice β-(1,3) glukan syntetázy -> deplece glukanu (kaspofungin)

44

45 Polyenová antimykotika
Společně s ergosterolem se zabudovávají do membrány a vytvářejí zde póry Fungicidní Natamycin, nystatin – lokálně Amfotericin B Široké spektrum – systémové těžké infekce (Candida, kryptokoky, aspergily, apod.) Nefrotoxicita -> lipozomální forma 4-8 týdnů

46 Azolová antimykotika 1 Imidazoly
Inhibice syntézy ergosterol (stejná funkce u hub jako cholesterol u lidí) Kotrimazol, ketokonazol, mikonazol … Lokálně dermatofyty = Trichophyton, Microsporon, Epidermophyton; Kandida; Kryptokokus Týdny/měsíce – délka léčby Inhibitory P450

47 Azolová antimykotika II
Triazoly P.o., inf. Flukonazol (absorpce 90 %, t1/2 = 30 hod.), itrakonazol (absorpce 30 % závislá na jídle, t1/2 = 30 hod.), nově vorikonazol (aspergilové invazivní infekce), posakonazol Inhibice CYP 450

48 Alylaminy Terbinafin (lokálně i celkově), naftifin (lokálně)
Inhibice skvalenepoxidázy Mykózy kůže, nehtů apod.

49 Flucytozin Griseofulvin Fungistatické antimykotikum
Přeměna na antimetabolit 5-fluorouracyl Kandidy, kryptokokus NÚ – vzácně poruchy krvetvorby Griseofulvin Mitotický jed Lokálně nehty

50 Echinokandiny Kaspofungin, mikafungin Lipopeptidy o velké velikosti
Inhibice syntézy 1,3-beta- glukansyntázy Kandida (i rezistentní na triazoly a aspergily), Pneumocystis jiroveci Neúčinné proti Kryptokokus neoformans

51 Mykózy ve vztahu k zubnímu lékařství
Dermatofyty – štěrbiny – nohy, ochlupená kůže -> kožní imidazoly, griseofulvin, alylaminy Kvasinky – orální kandidóza -> bělavé odstranitelné nánosy na zarudlém podkladě nystatin, amfotericin B,mikonazol Plísně Aspergilus fumigatus – čelistní dutina – sinusová aspergilóza -> laboratoř

52 Děkuji za pozornost! Kucera.xf.cz