HORMONY KŮRY NADLEDVIN

Prezentace na téma: "HORMONY KŮRY NADLEDVIN"— Transkript prezentace:

1 HORMONY KŮRY NADLEDVIN

2 GLUKOKORTIKOIDY Kortizol adaptace organismu na stresové podmínky
hlavní glukokortikoidem u lidí syntetizován z cholesterolu buňkami zona fasciculata adaptace organismu na stresové podmínky Uvolnění energie - glukóza odpovídá jejich sekrece. v nestresových podmínkách dospělých je denně secernováno mg kortisolu cirkadiálním rytmus regulováno ACTH – maximum ráno a po jídle Ve stresových situacích sekrece může zvýšit až 10krát.

3 Regulace sekrece kortikosteroidů

4

5 Přehled glukokortikoidů
Agonisté Hydrokortizon, prednizon, prednizolon, metylprednizon, dexametazon Antagonisté Aminoglutetimid, ketokonazol, metyrapon Eplerenon, spironolakton

6 Mechanizmus účinku Agonisté glukokortikoidního receptoru (GR)
Intracelulární – regulace transkripce (up nebo down) komplex hormon-receptor – translokace do jádra, Vazba na DNA glucocorticoid response elements – GRE v promotoru Různé tkáně, různé geny – mnohočetné Permisivní účinku na katecholaminy cévy, bronchy, lipolýza – CRC závislost Premeabilita cév lipocortin Stimulace sekrece inzulinu a glukagonu Změna glykémie 1) Po vstupu do tkání glukokortikoidy difundují biomembránou a váží se na cytoplasmatický glukokortikoidový receptor (GR). komplex hormon-receptor je pak transportován do jádra, kde se váže na elementy odpovídající na glukokortikoidy (GRE) na různých genech a zvyšuje jejich expresi. V nepřítomnosti hormonu je receptor inhibován a nemůže se navázat na DNA. Předpokládá se, že rozdíly v odlišnostech účinku glukokortikoidů v různých tkáních jsou řízeny dalšími tkáňově specifickými proteiny (NF-kB), které se musí vázat na gen, aby umožnily expresi příslušného elementu glukokortikoidní odpovědi. 2) Mechanizmus rychlého působení glukokortikoidů spočívá v permisivním účinku na katecholaminy – cévy, bronchy, lipolýza

7 Metabolické účinky vliv na metabolizmus glukózy, tuků a bílkovin
Zajištění přísunu rychle použitelné energie (glukóza) do životně důležitých tkání s preferencí mozku. Intenzita účinků závislá na koncentracích Sekrece endogenních Dávka exogenních. Substituční (±) vs. farmakologické (↑↑↑) dávky NÚ metabolické

8 Metabolické účinky - sacharidy
nadměrné působení glukokortikoidů na projeví hyperglykémií a glykosúrií steroidní diabetes stimulují glukoneogenezu tvorbu glukózy z necukerných složek AMK, k. mléčná, pyrohroznová, glycerol – TAG zvyšují tvorbu a ukládání jaterního glykogenu v důsledku zvýšené glukoneogeneze a přímou stimulací glykogensyntetázy inhibují příjem a utilizaci glukózy v buňkách na periferii Snížení exprese GLUT-4, Inhibice vstupu glukózy do tukových buněk vede k lipolýze Naopak usnadnění vstupu glukózy do mozku vzniká hyperglykémie Zvýšené uvolňován inzulín - stimuluje lipogenezu - obezita

9 Metabolické účinky Metabolizmus bílkovin Metabolizmus lipidů
proteinokatabolický úč. stimulují uvolnění aminokyselin ze svalů zvyšuje se výdej nebílkovinného dusíku močí paralelně s tím dochází ke ztrátě Mg a K+ (během terapie nutno monitorovat hladinu K+ z buněk.. antianabolický efekt snižují vstup AMK do buněk a blokují syntézu bílkovin (s výjimkou jater) Metabolizmus lipidů primární stimulace lipolýzy, sekundárně převládne lipogeneze v důsledku sekrece inzulínu Cushingův sy.

10 Metabolické účinky Citlivé tkáně mesenchymového původu
lymfoidní a pojivová tkáň svaly, tuk a kůže (striae) Vzniká obraz Cushingova syndromu. zpomalení až zástava růstu u dětí nereagující na růstový hormon.

11 Účinky protizánětlivé a imunosupresivní
potlačují projevy zánětu akutní (tumor, dolor, rubor,...) i chronické (produkce vaziva). Působí na počet i funkci leukocytů Jednorázová aplikace zvyšuje koncentrace neutrofilů Snižuje se jejich migrace do místa zánětu a zvyšují vyplavení z KD Redukce cirkulujících lymfocytů, monocytů, eozinofilů a basofilů Redistribuce z krevního řečiště směrem do lymfoidní tkáně. Tyto změny jsou maximální za 6 hodin a mizí do 24 hodin

12 Účinky protizánětlivé a imunosupresivní
Potlačení schopnosti makrofágů fagocytovat a usmrcovat mikroorganismy blokují i tvorbu enzymů a mediátorů zánětu IL-1, TNF, kolagenázu, elastázu a aktivátor plazminogenu !!! Infekční onemocnění !!! Lymfocyty produkují méně IL-2 Snižují syntézu prostaglandinů a leukotrienů Blokáda fosfolipázy A2 (lipocortin) a COX-2 Další komponenty imunosupresivního působení:  glukokortikoidy nemění aktivaci komplementu inhibují však jeho výsledné účinky  velké dávky steroidů blokují tvorbu protilátek Nemocný s kortikoidní terapii musí být pod neustálým lékařským dohledem, protože je vysoce náchylný k infekci. Infekce pod vlivem glukokortikoidů mívá zastřené klinické projevy.

13 Další účinky Mineralokortikoidní Potlačují uvolňování ACTH
ovlivňují elektrolytovou a vodní rovnováhu organizmu. Mohou vést k hypertenzi a hypokalémii. Potlačují uvolňování ACTH Klesá endogenní produkce kortizolu u dlouhodobého podávání - > dnů U vysokých dávek možná až atrofie nadledvinek nebezpečné pro zátěžové situace + syndrom vysazení Stimulace tvorby HCl a pepsinu v žaludku peptický vřed vlivem farmakologických dávek – současně vhodné podat inhibitory protonové pumpy (omeprazol atd.) Negativní zpětná vazba U vysokých dávek možná až atrofie nadledvinek - nebezpečné pro zátěžové situace, kdy nemůže dojít k potřebnému zvýšení plazmatických hladin glukokortikoidů a zvládnutí stresu) a beta-lipotropinu (proopiomelanocortin) z hypofýzy

14 Další účinky Osteoporóza Změny nálady Stimulace maturace plic
katabolickým účinkem na kostní matrix + blokáda vstřebání Ca2+ pravděpodobně antagonismus vůči vitaminu D Změny nálady Většinou euforie, ale může i depresi Stimulace maturace plic U fétu v období blízkému porodu Akcelerace strukturálních a funkční změny v plicích, včetně tvorby surfaktantu Podávají se při hrozícím předčasném porodu – beklomethason 48 a 24 hodin před porodem

15 Ekvivalentní perorální
Aktivita Látka aktivita Ekvivalentní perorální Glukokort Místní Mineral dávka mg Krátkodobé hydrokortizon (kortisol) 1 20 Kortison 0,8 25 Medium Prednison 4 0,3 5 Prednisolon Metylprednison 0,5 Triamcinolon Dlouhodobé Betametazon 35 10 0,6 Dexametazon 30 0,75

16 Farmakokinetika glukokortikoidů
LIPOFILNÍ Rychlá absorpce z GITu Řada pro i.v., i.m., nebo lokální podání Výrazná vazba na plazmatické bílkoviny Zejména corticosteroid-binding globulin – zbytek na albumin. Metabolizovány v játrech CYP450 Následná konjugace – glukuronidy, sulfáty – exkrece močí T1/2 steroidů prodloužen při onemocnění jater Prednison – prodrug Mtb na prednizolon, jediný nemá vliv na plod v těhotenství – plod v játrech nebioaktivuje a navíc konvertuje prednisolon zpátky na prednizon

17 Indikace - systémové podání
Substituční terapie (dávky substituční) akutní i chronická insuficience nadledvinek adrenogenitální sy. po operaci hormonálně aktivních nádorů Diagnostické účely dexametasonový supresivní test

18 Indikace - systémové podání
Farmakoterapie (dávky farmakologické) alergie angioedém, bronchiální astma, alergická konjunktivitída, uveitída, atopická dermatitída.... šokové stavy, zejména septický a anafylaktický šok Kolagenózy, autoimunitní Onemocnění GIT (regionální enteritída, ulcerosní kolitída.), ledvin (některé nefrot. sy), plic (aspirační pnemonie, bronchiální astma ), kůže hematologické poruchy získaná hemol. anémie, idiopatická trombocytopenická purpura imunosuprese - transplantace

19 Indikace - lokální aplikace
Alergie – kůže, sliznice, bronchy ve formě mastí, krémů, aerosolů atd. nepronikají/pomalu do cirkulace, nežádoucí účinky manifestují hlavně lokálně v místě aplikace Vazotropní pokles vazodilatace, snížení permeability cév

20 Topické podání Středně účinné Silně účinné Velmi silně účinné
hydrokortison-butyrát, triamcinolon, alklometason Silně účinné betametason, fluocinolon-acetonid, flutikason, prenikarbát, mometason, metylprednison-aceponát, flutikason, prednikarbat Velmi silně účinné klobetasol Kombinace triamcinolon a antiseptika, hydrokortison/betametason a antibiotika

21 Nežádoucí účinky infekce - ↓ imunity – oportunní, fulminantní
spojené s dlouhodobou aplikací farmakologických dávek steroidů, obvykle ne po substituční terapii infekce - ↓ imunity – oportunní, fulminantní suprese endogenních glukokortikoidů mtb. účinky – iatrogenní Cushingův sy. osteoporóza psychóza u nemocných s vysokými dávkami rozvoj glaukomu a katarakty žaludeční vředy

22 Iatrogenní Cushingův syndrom
rychlost rozvoje závisí na podávané dávce Měsícovitý obličej Obličej se zakulacuje, rudne, a objevuje se edém podkoží -. Hirsutismus, akné, strie, hematomy Centripetální obezita Redistribuce + zvýšení chutě k jídlu Redukce svalové hmoty Hyperglykémie a hypertenze V pozdějších stadiích osteoporóza, aseptické nekrózy, u žen poruchy menstruačního cyklu.

23 Suprese endogenní produkce
Největší/nejakutnější nebezpečí Inhibice sekrece ACTH následná hypofunkce až atrofie kůry nadledvin Vzniká když farmakologické dávky > 2 týdny Nutno zvýšit dávku steroidu za stresové situace při náhodném traumatu nebo operaci) Nedostatečná dávka v zátěžových situacích nebo náhlé vysazení akutní nadledvinková nedostatečnost těžká hypotenze nereagující na katecholaminy nutno podat kortikoidy i.v.

24 Suprese endogenní produkce
Farmakologické dávky po > 14 dnech terapie nelze vysadit najednou Pokles dávky - pomalu - stupňovitě do okamžiku, kdy dávka dosáhla substituční úrovně (20 mg). 2-3 měsíce trvá než se obnoví citlivost hypofýzy hladiny kortizolu se nemusí vrátit k normálním hodnotám po dalších 6-9 měsíců. Dle cirkadiálního rytmu Nejdříve se vynechá večerní dávka, poté se vysazuje polední dávka poslední se vypustí i dávka ranní

25 Nežádoucí účinky - mineralokortikoidní
glukokortikoidy s mineralokortikoidní aktivitou Retence sodíku – ztráty draslíku Nutno monitorovat K+ během terapie hypertenze hypokalemická a hypochloremická alkalóza s retencí sodíku.

26 Nežádoucí účinky - prevence
Úprava dávkovacího schématu: Intermitentní týdenní dávka je rozdělená do dvou dnů Alternující podání obden Pulzní nárazové dávky, obvykle 1x za 14 dnů

27 Kontraindikace rozvinutý Cushingův sy peptický vřed v aktivní fázi
dekompenzované psychózy diabetes mellitus, osteoporóza městnavé srdeční selhávání pro mineralokortikoidní účinek

28 Inhibice syntézy glukokortikoidů
Nejsou již registrovány - toxicita metyrapon Blokáda 11-hydroxylace Kumulace prekursorů s mineralokortikoidní a androgenní aktivitou Nežádoucí účinky Retence sodíku a vody, hirsuntismus, GIT Trilostan, ketokonazol, aminoglutetimid 11-deoxycorticosterone - mineralokortikoidní used for tests of adrenal function and can be used for the treatment of pregnant women with Gushing syndrome. AMINOGLUTHETHIMIDE inhibits the conversion of cholesterol to pregnenolone + aromatase inhibitor KETOKONAZOLE: antifungal agent - strongly inhibits all gonadal and adrenal steroid hormone synthesis It is used in the treatment of patients with Cushing syndrome. TRILOSTANE reversibly inhibits 3-hydroxysteroid dehydrogenase and, thus, affects aldosterone, cortisol, and gonadal hormone synthesis. Its side effects are gastrointestinal. MIFEPRISTONE At high doses - a potent glucocorticoid antagonist as well as an anti-progestin. use is presently limited to treatment of inoperable patients with ectopic ACTH syndrome.

29 Mineralokortikoidy Funkce - udržení dostatečného cirkulujícího volumu na základě retence sodíku a vody. u lidí – aldosteron syntetizován v zona glomeruloza nadledvin specifické mineralokortikoidní receptory v cytoplazmě buněk ve sběrném kanálku zvýšená reabsorbce sodíku, výměnou za draslíkové a vodíkové ionty. Reabsorbce sodíku je zvýšena rovněž v potních a slinných žlázách a v sliznici GIT.

30 Regulace vyplavení aldosteronu
Renin z juxtaglomerulárních buněk ledvin stimulem ↓ perfuze ledvin, aktivace b1-receptorů, ↓ Na+ v tubulech ACTH jen mírná stimulace, aldosteron se nepodílí na zpětnovazebné kontrole hladin ACTH

31 Klinické používání Fludrokortizon
syntetické deriváty s mineralokortikoidní aktivitou Fludrokortizon Indikací je insuficience kůry nadledvin, často však postačuje podání glukokortikoidů s mineralokortikoidní aktivitou

32 Látky blokující účinky aldosteronu
Spironolakton Kompetitivní blokáda mineralokortikoidního receptoru Pravděpodobně snižuje rovněž syntézu aldo- a testosteronu Indikace - hyperaldosteronismus Možnost použití u hirsuntismu u žen – interferuje s receptorem pro testosteron na vlasovém folikulu Nežádoucí účinky: hyperkalemie, gynekomastie, menstruační nepravidelnost, rash Eplerenon blokáda mineralokortikoidního receptoru Nesteroidní struktura – postrádá gynekomastii Registrován jako antihypertenzivum.

33 Androgeny nadledvin Ve velkém množství je secernován dehydroepiandrosteron (DHEA) Pouze malá množství androstendionu a testosteronu. především na udržení metabolické rovnováhy Pravděpodobně nemají vliv na sexuální dozrávání jedince

34 Blokáda tvorby a aktivity steroidů kůry nadledvin
Anastrozol, letrozol, exemestan blokáda aromatasy pokročilá stádia Ca prsu postmenopauzálně Tamoxifen, raloxifen, bezedoxifen Antagonisté ER – Ca prsu, osteoporóza Bikalutamid, flutamid, cyproteron Antagonisté androgenních receptorů

35 HORMONY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY

36 Biochemie Aktivní uptake jódu ŠŽ – transportér Oxidace
Štítná žláza secernuje T3 a T4 - molekuly s vysokým obsahem jódu. nutný denní příjem 150 mg jódu. Aktivní uptake jódu ŠŽ – transportér Transport jodidu do štítné žlázy, muže být inhibováno anionty (SCN-). Oxidace intracelulárně na I2 Organifikace jodu I se váže na tyrosinové zbytky thyreoglobulinu vytváří tak monojodtyronin (MIT) a dijodtyronin (DIT)

37 Biochemie Kondenzace Vyplavení T4 je na periferii přeměňován
MIT a DIT navzájem za vzniku trijodthyroninu T3 a thyroxinu T4 Vyplavení proteolytickým odštěpením z vazby na thyreoglobulin s následnou exocytózou do krve. Poměr vyplaveného T4 k T3 je 5:1. T4 je na periferii přeměňován na 3-4x aktivnější 3,5,3'-trijodthyronin (T3) nebo neaktivní 3,3',5'-trijodthyronin (reversní trijodthyronin rT3).

38 Biosynthesis of thyroid hormones

39 Regulace vyplavování hormonů štítné žlázy
TRH - TSH Hypotalamus - adenohypofýza TSH stimuluje syntézu a uvolňování T3 a T4. Tyto hormony zpětnovazebně blokují syntézu a uvolňování TRH. Autoregulace příjem jodidu syntéza hormonů ve štítné žláze je v přímém vztahu k hladině jodidu v krvi velké dávky jodu inhibují organifikaci jodidu. Abnormální stimuly např. protilátky vážící se na receptory pro TSH s následnou stimulací nebo blokádou syntézy a vyplavování T3 a T4. Buňky hypotalamu secernují TRH

40 Mechanizmus účinku Receptory pro T3 a T4 se nachází v jádře,
Také v mitochondriích a plazmatických membránách genomový – nukleární receptory zvýšení exprese genů zvýšení enzymatické a buněčné aktivity (např. ↑ b-receptorů) latence několika hodin nebo dnů podmíněnou pomalou syntézou potřebných bílkovin. zvýšený příjem glukózy a aminokyselin do buňky (stimulují např. membránovou Na+/K+-ATPázu) zvýšení metabolické aktivity (mitochondrie)

41 Hormony ŠŽ odpovědné za optimální růst, vývoj, funkci a udržení funkčního stavu všech tělesných tkání. Odstranění ŠŽ v časné fázi života vede k ireversibilní mentální retardaci a poruše růstu - kongenitální hypotyreóza (kretenismus) proto test na hypotyreózu (+ fenylketonúrii) se provádí těsně po narození. regulují BM/kalorigenezi S dalšími hormony mtb cukrů, tuků, bílkovin, vitamínů i léčiv zvyšují citlivost tkání ke katecholaminům pravděpodobně na podkladě zvýšení počtu b-receptorů zvyšuje se aktivita adenylylcyklázy u hypertyreózy se to projeví zvýšenou aktivitou sympatiku

42

43

44

45 Farmakokinetika L-thyroxin, liothyronin L-thyroxin (levothyroxin)
nyní pouze syntetické preparáty Potrava, změněná motilita GIT a aktivita jaterních enzymů modifikace absorpci a eliminaci podaných preparátů. L-thyroxin (levothyroxin) lékem volby v substituční terapii T1/2 až 7 dnů - lze podat jen jednou denně. V tkáních konvertován na T3 - tak zachovává poměr obou hormonů Liothyronin (syntetický T3) s kratším t1/2 - intenzivní obtížně kontrolovatelný účinek (hlavně na srdce) je, navíc je drahý; využíván v terapii myxedémového komatu a T3 supresním testu. lékem volby v substituční a supresní terapii Přípravky živočišního původu (sušená štítná žláza, thyreoglobulin) obsahují nekonstantní množství hormonů, jsou nestabilní a alergizující.

46 Thyreostatika Thionamidy Anionty Iodidy radioaktivní jód
látky které interferují s tvorbou tyreoidálních hormonů nebo destruují štítnou žlázu. Thionamidy Anionty Iodidy radioaktivní jód blokátory adrenoreceptorů

47 Thionamidy Karbimazol, propylthiouracil, thiamazol (methimazol)
MÚ - inhibice oxidace jodidu a pokles organifikace jodu. Propylthiouracil inhibuje rovněž periferní dejodaci T4 a T3. nástupu účinku je zpožděný o 3-4 týdny než jsou vyčerpány zásoby - jelikož je ovlivňována syntéza hormonů bez vlivu na thyreoglobulin

48 Thionamidy - farmakokinetika
Propylthiouracil a thiamazol jsou rychle absorbovány v nezměněné formě karbimazol je přeměňován na aktivní thiamazol, T1/ hodin nutno podávat 2-4x denně. Vylučování je hlavně ledvinami ve formě glukuronidů. Všechny prochází placentární bariérou FDA – D – možnost malformací zejména thiamazol propylthiouracil s nižší intenzitou jelikož se silněji váže na plazmatické bílkoviny - preferovaný.

49 Thionamidy - NÚ Převažují reakce imunitního systému agranulocytóza
hlavně makulopapulózní svědivé vyrážky (4-6%) provázené horečkou, raritně artralgie, vaskulitídy, lupus-like syndrom až u 50% léčených je citlivost na thionamidy zkřížená záměna léčiv při těžkých reakcí není proto doporučována agranulocytóza nejzávažnější naštěstí vzácná komplikace ATB + G-CSF hepatitída (častěji propylthiouracil) a cholestatická žloutenka (častěji methimazol) – mohou být fatální

50 Jodid - Lugolův roztok iodi puri 0,5 g, kalii iodati 1 g, aquae destillatae ad 15 g ve vysokých dávkách inhibuje organifikaci jodu, uvolnění hormonů a snižuje velikost i vaskularizaci hyperplastické žlázy. rychlý nástup účinku 2-7 dnů používán u terapie thyreotoxických krizí na některých pracovištích dosud k přípravě nemocných s thyreotoxikózou před operací. iodi puri 0,5 g, kalii iodati 1 g, aquae destillatae ad 15 g ve vysokých dávkách inhibuje organifikaci jodu, uvolnění hormonů a snižuje velikost i vaskularizaci hyperplastické žlázy. Pro rychlý nástup účinku 2-7 dnů je používán u terapie thyreotoxických krizí a na některých pracovištích dosud k přípravě nemocných s thyreotoxikózou před operací. Účinek samostatně podaného je však krátkodobý SŽ po 2-8 týdnech unikne z jeho blokády s následnou možností těžkého zhoršení thyreotoxikózy. Proniká placentární bariérou - nelze podat v těhotenství vysoké dávky jodidu draselného indikované při nukleárních katastrofách jodované RTG kontrastní láky (jopamidol) – inhibují přeměnu T4 na T3 v periferních tkáních – u nás neschváleno

51 Jodid - Lugolův roztok Účinek samostatně podaného je však krátkodobý
SŽ po 2-8 týdnech unikne z jeho blokády s následnou možností těžkého zhoršení thyreotoxikózy. Proniká placentární bariérou nelze podat v těhotenství vysoké dávky jodidu draselného indikované při nukleárních katastrofách jodované RTG kontrastní láky (jopamidol) inhibují přeměnu T4 na T3 v periferních tkáních – u nás neschváleno Účinek samostatně podaného je však krátkodobý

52 Nežádoucí účinky (jodismus)
nadměrná akumulace jodu v ŠŽ vyrážka typu akné, bolestivé zduření slinných žláz, ulcerace slizničních povrchů, rhinorea, léková horečka, kovová chuť – reverzibilní zpožďuje se nástup účinku thionamidu a radioaktivního jódu Použití jodidu musí být započato až po zahájení terapie thionamidy, vůbec by nemělo být použito jestli je v budoucnosti u daného nemocného pravděpodobné zahájení terapie radioaktivním jodem. Použití jodidu musí být započato až po zahájení terapie thionamidy, Protože lugolův roztok uplně zasaturuje ŠŽ jodidy a ta když unikne má dostatečnou zásobu aby vystačila + nadměrný přivod jodu inhibuje organificaci jodu –ted y i zástavbu toho radioaktivního

53 Aniontové inhibitory chloristan draselný (ClO-4, kalii perchloras), thiokyanát (SCN-) kompetitivně inhibují transportní mechanizmus pro vychytávání jodidu ŠŽ Účinek nepredikovatelný V terapii hypertyreózy obsolentní používá se pouze KClO4 (chloristan draselný) k ochraně štítné žlázy při radionuklidových vyšetřeních radiofarmaky obsahujícími radiojód resp. hyperthyreóze navozené předávkováním iodu (amiodaron) nebezpečí aplastické anémie

54 Radioaktivní jod - sodná sůl 131I
Po podání se rychle koncentruje v parenchymu ŠŽ – vyzařuje b-paprsky krátký dosah – cytotoxicky pouze ve folikulech během několika týdnů po ukončení léčby, dochází k destrukci parenchymu - projeví se zduřením ŠŽ a nekrózou bb. t1/2 rozpadu 8 dnů – za 2 M radioaktivita zcela vymizí restrikce použití této terapie před 35 rokem života obavy z možného kancerogenního působení, kontraindikováno je rovněž použití během těhotenství a laktace. Poté nutná suplementace T4

55 Další b-lytika Glukokortikoidy
symptomatická terapie hyperthyreózy (akutní i chronické) Glukokortikoidy zlepšují exoftalmus u Basedowovy nemoci rovněž inhibují konverzi T4 na T3