Heterogenita nádorové buněčné populace v diagnostice a léčení

Prezentace na téma: "Heterogenita nádorové buněčné populace v diagnostice a léčení"— Transkript prezentace:

1 Heterogenita nádorové buněčné populace v diagnostice a léčení
PGS - onkologie Aleš Rejthar I. PAÚ FN u sv. Anny v Brně Text str 45 a 46 Kniha Tu pravé

2 Východisko a definice RejA
Nádor má monoklonální původ ale jeho buňky se přesto liší v řadě znaků. Pokud fenotypické odlišnosti nádorových buněk mají charakter rozdílu znaků stabilních buněčných linií - jsou tedy v daných podmínkách stálé při přenosu na následující generace, jedná se o jev zvaný nádorová heterogenita. Dále budou následovat obr. 14, 15, 16, 17, 18 z „Obecná onkologie - medici III a na úvahu nakonecobr. 12 a 17 z inaugurační přednášky.

3 Heterogenita nádoru - schéma RejA

4 Heterogenita není !!! RejA
variabilita nádorů dvou jedinců způsobená věkem nebo hormonálním laděním rozdílnosti mezi nádory dané typem tkáně či buňky ze které vznikly rozdíly buněk jednoho nádoru dané vaskularizací, stromální reakcí a viabilitou rozdíly buněk jednoho nádoru závislé na fázi buněčného cyklu (množství DNK, chemosenzitivita, kvantita specifických Ag)

5 Prokázaný výskyt heterogenity RejA
karyotyp, množství DNK, proliferační linie tvorba úspěšného metastazujícího klonu kvalitativní expresivita transplantačních nádorových antigenů citlivost vůči jednotlivým modalitám chemoterapie citlivost vůči chemoterapii a nezávisle vůči radioterapii obecně.

6 Vznik heterogenity RejA
nádor podléhá vývojovým i diferenciačním změnám jako většina eukaryontních organizmů, ty jsou však spojeny s alterací genové exprese. genetická nestabilita provázená snížením schopnosti DNK „opravy” (DNA repair). fuze stromálních a nádorových buněk, poskytují možnost rekombinací obou genotypů. epigenetické změny v regulaci exprese genů metylací a acetylací.

7 Biologický význam heterogenity RejA
je vlastností a podmínkou progresivního nádorového růstu, který směřuje k jisté autonomii progrese nádoru pokračuje nezvyklými cestami a nikoliv pouze podle fixního programu změny v šíři heterogenity dává interpopulační selekce uvnitř nádoru omezení šíře heterogenity nádorové tkáně způsobují selekční tlaky dané nutricí, obranou hostitele a terapeutickými zásahy

8 Chirurgie a heterogenita RejA

9 Chemoterapie a heterogenita RejA

10 Vztah nádoru a hostitele: Heterogenita - estrogenní receptor RejA
Vztah nádoru a hostitele kromě již zmíněné existující imunity rejekčního typu, která kontroluje část vzniklých malignit demonstrován na nádorové heterogenitě jako předpokladu stálé adaptace na obranné mechanizmy organizmu. Heterogenita podána i jako podmínka fixace maligního charakteru neoplázie. Výklad heterogenity nádorové buněčné populace: Přes monoklonální původ se buňky jednoho nádoru od sebe vzájemně liší v mnoha znacích. O nádorové heterogenitě mluvíme však pouze pokud fenotypické odlišnosti nádorových buněk mají charakter rozdílu znaků stabilních buněčných linií a jsou tedy v daných podmínkách stálé při přenosu na následující generace (jsou geneticky fixované pro daný klon). Imunohistologie demonstruje klasický rozdíl v expresi jednoho fenotypického znaku v primárním nádoru a jeho metastatickém klonu. Primární nádor Metastáza

11 Vztah nádoru a hostitele: Heterogenita - progesteronový receptor RejA
Obdobný příklad klonu sledovaného jiným steroidním receptorem při podstatně nižší penetraci v primárním nádoru a úplné negativitě v metastazujícím klonu. Primární nádor Metastáza

12 Vztah nádoru a hostitele: Heterogenita - Her-2/neu RejA
Na primárním nádoru je dobře demonstrovatelná heterogenita v expresi proteinu s fokálním (hnízdovitým) výskytem buněk jednoho typu fenotypu ve sledovaném znaku. Hnízda představují potomstvo původně 1 buňky - „monocelulární“ klon. V metastáze selektován klon s takřka homogenní pozitivitou. Primární nádor Metastáza

13 Klonální heterogenita - Her-2/neu a steroidní receptory v ca prsu RejA
Demonstrovány klony jednoho nádoru pravděpodobně v proliferaci na molekulární úrovni řízené po dvou různých signálních proliferačních liniích: linie steroidní aktivace (pozitivní steroidní receptory) - signální cesta lipofilních faktorů. linie rodiny onkogenů c-erb (pozitivní Her-2/neu) - signální cesta hydrofilních faktorů (účast G proteinů). Her-2 / estrogenový receptor Her-2 / progesteronový receptor

14 Klonální evoluce - Her-2/neu a estrogenový receptor v ca prsu RejA
Vývoj klonu je stálým procesem divergence do fenotypů v daném znaku se různících a konvergence do jednotného vzhledu nádorové populace s víceméně uniformním fenotypem. Demonstrován dosti uniformní nádor s buňkami s jednotlivými znaky i s oběma znaky současně. Vývoj vedl do separace klonů s jednotlivými znaky. Ojedinělé buňky oba Divergence klonů Klony samostatně

15 Amplifikace genu versus protein Her-2 RejA

16 Klinický závěr heterogenity RejA
Nádor je komplexní systém klonů s různou mírou exprese jednotlivých znaků a s různou růstovou aktivitou buněk exprimujících sledované znaky a nikoliv pouhý součet vlastností jednotlivých buněk. Odpověď na vnější tlaky organizmu i léčení je potom mnohotvárná a pružná. Nová diverze klonů po neúplné léčbě, kdy došlo ke klonálnímu zjednodušení, podmiňuje svým složením účinnost dalšího léčebného zásahu.

17 Nádorové markery RejA Definice: Nádorové markery jsou biologické nebo molekulární vlastnosti nádorové tkáně, odlišující ji od normální tkáně a jejich reakcí

18 Nádorové markery podle způsobu průkazu RejA

19 Klinické příklady použití markerů RejA

20 Biochemické nádorové markery RejA

21 Děkuji za pozornost I. PAÚ FN u sv. Anny v Brně