Zápal - úvod Prof.MVDr. František Ništiar, CSc.,

Prezentace na téma: "Zápal - úvod Prof.MVDr. František Ništiar, CSc.,"— Transkript prezentace:

1 Zápal - úvod Prof.MVDr. František Ništiar, CSc.,
Ústav patologickej fyziológie Lekárska fakulta UPJŠ Košice 2005

2 Podnety Adaptácie Reakcie

3 R e a k c i e Miestne obranné reakcie: Celkové obranné reakcie:
Z Á P A L Bolesť Edém Celkové obranné reakcie: S T R E S Horúčka Šok

4 Zápal Definícia Iniciácia Amplifikácia Terminácia ZÁPALU FÁZY
“Zápal je stereotypná odozva organizmu (reakcia tkanív a ich mikrocirkulácie) na pato-génny podnet. Zápalová reakcia je reťazový sled dejov, charakterizovaný tvorbou zápalových mediáto-rov a výstupom tekutín a leu-kocytov z krvi do extravasku-lárneho priestoru.” Rácz, Ništiar a spol.: Základy patologickej fyziológie. II.diel, 2004 FÁZY ZÁPALU Iniciácia Amplifikácia Terminácia

5 Z á p a l Príčiny zápalu Exogénne: mechanické fyzikálne chemické
biologické Endogénne: aktivácia endgén-nych proteáz vrodená absencia inhibítorov proteáz získaná absencia inhibítorov proteáz reperfúzne choroby aktivačný účinok makro-molekúl (imunokomplexy) aktivačný účinok mikro-molekúl (kryštály)

6 Z á p a l prehľad bunkových a humorálnych faktorov

7 Zápal Akútny - minúty až dni Chronický - týždne až roky
Charakterizovaný tekutinami a proteínom PMN’s Chronický - týždne až roky Lymfocyty a makrofágy Akútne inf. - PMN’s (polymorfonukleáry) Chronické inf. - mononukleárne bunky EXUDÁT

8 Akútny zápal Bezprostredná a okamžitá odpoveď na poškodenie
Pointa? Aby sa PMN’s vybrali na miesto alterácie ako rýchlo sa len dá Vazodilatácia Permeabilita endotelu Extravazácia PMN’s

9 Akútny zápal hlavné zložky
Vazodilatácia Permeabilita endotelu Extravazácia PMN’s

10 Klasické znaky akútneho zápalu
Sú známe z obdobia Teplo Sčervenanie Opuch Bolesť Strata funkcie starých Rímanov Calor Rubor Tumor Dolor Functio laesa Neskôr pridané

11 Klasické znaky akútneho zápalu
Hlavné zložky odpovede pri hlavných znakoch zápalu sú teplo - vazodilatácia sčervenanie - vazodilatácia opuch - cievna permeabilita bolesť - uvoľnenie mediátorov/PMN’s strata funkcie - uvoľnenie mediátorov/PMN’s

12 Cievne zmeny musíte ich ovládať
Vazodilatácia (nebrať do úvahy počiatoč-nú vazokonstrikciu, trvá len pár sekúnd) Exudácia tekutiny bohatej na proteíny Stáza krve Marginácia Emigrácia/Transmigrácia

13 Schéma akútneho zápalu

14 Cievna permeabilita Vazodilatácia, zvýšený prietok krve
Zvýšený intravaskulárny hydrostatický tlak Transudát - ultrafiltrát krvnej plazmy (obsahuje málo proteínu) tento je veľmi prechodný a spúšťa len ďalšie procesy, ako akútny zápal, ako tvorba EXUDÁTu Zvýšenie cievnej permeability

15 Cievna permeabilita Exudát - (na proteín-bohatý s PMN’s)
Exudát je charakteristická tekutina pre akútny zápal Intravaskulárny osmotický tlak klesá Osmotický tlak intersticiálnej tekutiny stúpa Výstup vody a iónov - edém

16 Schéma cievnychzmien

17 Ako sa stanú endotelové bunky netesnými?
Kontrakcia endotelových buniek Junctionálna retrakcia Priame poškodenie endotelu (okamžitá odpoveď) Na leukocytoch závislé poškodenie endotelu Zvýšená transcytóza tekutiny

18 Priame poškodenie endotelu (okamžitá odpoveď)
Nekróza endotelových buniek a strata kontaktu Výsledok ťažkého poškodenia alebo popáleniny Nastane ihneď a trvá až do regenerácie ciev

19 Na leukocytoch závislé poškodenie endotelu
Nastane v miestach akumulácie leukocytov Spôsobená aktiváciou leukocytov, ktoré uvoľňujú proteolytické enzýmy a toxické ROS

20 Leukocyty Marginácia a rolling (kotúlanie) Adhézia a transmigrácia
Migrácia do intersticiálneho tkaniva

21 ZMM

22 Marginácia Normálny prietok - RBC’s a WBC’s prúdia v centre ciev
Na bunky chudobná plazma prúdi pri endotely Ak sa tok krvi spomalí, WBC’s sa hromadia pri endotely To je “marginácia”

23 Aktivácia endotelu Príslušný základný podnet spôsobí uvoľnenie mediátorov, ktoré aktivujú endotel na zvýšenú tvorbu selektínov a iných mediátorov, ktoré rýchlo vystupujú na povrch

24 Selektíny Selektíny viažu určité cukry
Selected + Lectins (sugars) = Selectins Určité selektíny sú prítomné na endotelových bunkách (E-selektín) Určité selektíny sú prítomné na leukocytoch (L-selektín) Určité selektíny sú prítomné na trombocytoch (P-selektín)

25 Aktivácia endotelu

26 Rolling (kotúľanie) Selektíny sa viažu prechodne k receptorom
PMN’s sa odrážajú alebo kotúľajú pozdĺž ciev To je rolling (kotúlanie)

27 Rolling

28 Adhézia Sprostredkovaná integrínmi ICAM-1 a VCAM-1

29 Pevná adhézia

30 Transmigrácia Sprostredkovaná s PECAM-1 Diapedéza (preliezanie buniek)

31 Transmigrácia

32 Chemotaxia Ďalší pohyb na miesto poškodenia, deje sa pozdĺž chemického gradientu Chemotaktické faktory: Zložky komplementu Metabolity kyseliny arachidónovej Solubilné bakteriálne produkty Chemokinéza

33 Aktivácia leukocytov Chemokíny tiež “aktivujú” PMN’s
Tvorba produktov kys. arachidónovej Degranulácia a sekrécia lyzozómových enzýmov Oxidatívne vzplanutie (respiračné vzplanutie) Modulácia adhezívnych molekúl

34 Fagocytóza a degranulácia
Fagocytóza (požrať a rozložiť) prilnúť pohltiť zabiť Degranulácia a oxidatívne vzplanutie rozloží pohltené častice

35 Leukocyty indukujú poškodenie tkaniva
Lyzozómové enzýmy sa uvoľnia do extracelulárneho priestoru počas fagocytózy a spôsobujú poškodenie a deštrukciu matrix Aktivované leukocyty uvoľňujú ROS a produkty metabolizmu kys. arachidónovej, ktoré môžu poškodzovať tkanivo a endotelové bunky Tieto udalosti sa vyskytujú pri mnohých chorobách (napr. reumatoidná artritída)

36 Deficiencia adhézie leukocytov (LAD-1)
Rekurentné bakteriálne infekcie Zápalová lézie v nedostatku neutrofilného infiltrátu Vysoký počet neutrofilov v obehu Neutrofily pacienta sa môžu kotúľať ale nevedia sa vtlačiť medzi endotelové bunky Transfúzia s normálnymi leukocytmi schopnými emigrovať (diapedéza)

37 Mechanizmus deficiencie adhézie leukocytov (LAD -1)
Absencia integrínov na neutrofiloch Mutácia N-terminálnej oblasti  reťazca integrínu inhibuje vlastnú syntézu integrínu Normálna funkcia je docielená transfekciou pacienta bunkami s cDNA pre  reťazec

38 Syndróm Chediakov-Higashiho
Tento syndróm mal byť testovaný už na doskách Noé-ovej archy Autozómovo recesívne ochorenie spôsobujúce poruchu degranulácie lyzozómov (veľké melanínové granulá) Porucha chemotaxie a premeny lyzozómov na fagozómy

39 Chronická granulomatózna choroba
Porucha v NADPH oxidázovom systéme Výrazný pokles schopnosti zabíjať mikroorganizmy

40 Normálne pľúca

41 Pneumónia

42 Prítomnosť PMN’s

43 Chemické mediátory zápalu
Plazmatické (pôvodom z plazmy) Cirkulujúce prekurzory Majú byť aktivované Bunkové (uvoľňované z buniek) sekvestrované intracelulárne syntetizované de novo

44 Chemické mediátory zápalu (pokr.)
Väčšina mediátorov sa viaže k receptorom na povrchu buniek ale niektoré môžu mať aj priamu enzymatickú alebo toxickú aktivitu Mediátory sú prísne regulované

45 Mediátory a ich zdroje

46

47 Poškodenie tkanív Vazoaktívne Chemotaktické faktory (napr. C5a)
mediátory (napr. histamín) Chemotaktické faktory (napr. C5a) Tvorba zápalových mediátorov Zo zápalových buniek Zvýšenie permeability ciev Akútny zápal Chronický zápal Edém PMN’s Monocyty

48 Vazoaktívne amíny Histamín V mastocytoch, bazofiloch a trombocytoch
Uvoľnené ako odpoveď na podnet Vyvolávajú dilatáciu endotelu artériol a kontrakciu endotelu venúl výsledky následkom mnohopočetných interendotelových bunkových spojov za zvýšenia permeability ciev

49 Vazoaktívne amíny (pokr.)
Serotonín Vazoakívny účinok podobný histamínu Nachádza sa v trombocytoch Uvoľňuje sa pri agregácii trombocytov

50 Plazmatické proteázy

51 Kľúč všetkého Plazmatické proteázy 1. Faktor XII (Hageman Factor)
1. faktor XII (Hagemanov faktor) Plazmatické proteázy Aktivovaný faktor XII (XIIa) 2. Kinínová kaskáda 3. Koagulačná kaskáda Kalikreín 4. Fibrinolytický systém Bradykinín Plazmín Fibrín 5. Komplementová kaskáda Kľúč všetkého

52 Kinínová kaskáda Vedie k tvorbe bradykinínu Bradykinín spôsobuje
zvýšenie cievnej permeability dilatáciu arteriol kontrakciu hladkých svalov Bradykinín je krátko žijúci (kininázy) Účinky na cievy podobné ako u histamínu

53 Koagulačný systém Kľúčom aktivácie je FAKTOR XII Proces končí FIBRÍNOM

54 Úloha v imunite (C5-9 komplex)
Komplementový systém Úloha v imunite (C5-9 komplex) Membrane Attack Complex (MAC C5-9) poškodzuje membrány Prederaví membránu

55 Komplementový systém Úloha v zápale (C3a a C5a) Cievne účinky
zvýšenie permeability ciev a vazodilatácia podobné ako histamín Aktivuje lipoxygenázovú dráhu metabolizmu kyseliny arachidónovej (C5a)

56 Komplementový systém Aktivácia leukocytov, adhézia a chemotaxia (C5a)
Fagocytóza C3b účinkuje ako opsonín a spúšťa fagocytózu buniek exprimujúcich receptory pre C3b

57 Komplementová kaskáda

58 Súhrn C5b Klasická dráha C6 C7 C8 C3 C3a C5 C9 Alternatívna dráha C5-9
membránu atakujúci komplex (MAC)

59 Kyselina arachidónová (AA)
Kde je lokalizovaná? AA je zložkou fosfolipidov bunkovej membrány Štiepenie AA na jej metabolity má za následok rôzne biologické účinky

60 Metabolity kys. arachidónovej
Metabolity AA - hormóny s krátkym dosahom Metabolity účinkujú lokálne v mieste ich vzniku Rýchlo sú rozložené alebo odstránené pre molekuly okolo nich môžu byť nebezpečné

61 Kyselina arachidónová
AA je uvoľnená z bunkovej membrány fosfolipázami, ktoré sú aktivované rôznymi podnetmi a/alebo zápalovými mediátormi AA sa metabolizuje dvoma hlavnými dráhami, nazvanými podľa enzýmov, ktoré spúšťajú reakcie, lipoxygenázová a cyklooxygenázová dráha

62 Metabolizmus AA

63 Metabolizmus a účinky produktov kys. arachidónovej
Fosfolipáza A2 Steroidy iinhibujú Kys.arachidónová Aspirin NSAID’st Cyclooxygenase Cyklooxygenáza Prostaglandíny Pete & Hete Vazokonstrikcia Bronchospasmus Zvýšená cievna permeabilita Leukotriény Metabolizmus a účinky produktov kys. arachidónovej PG’s

64 Dráhy kyseliny arachidónovej
Lipoxygenázová HETE Chemotaxia PETE Tvorba leukotriénov Leukotriény Vazokonstrikcia Bronchospasmus Zvýšená permeabilita ciev Cyklooxygenázová Prostaglandíny Vazodilatácia Zvýšená permeabilita ciev Prostacyklíny vazodilatácia inhibuje agregáciu trombocytov Thromboxán A2 Vazokonstrikcia spúšťa agregáciu trombocytov

65 Dráhy kyseliny arachidónovej
Lipoxygenázová HETE, PETE, Leukotriény spazmy (vazo-, broncho-) Cyklooxygenázová Prostaglandíny - EDÉM Prostacyklín vs TXA2 vazodilatácia vs vazokonstrikcia inhibícia agragácie trombocytov vs spúšťanie agregácie

66 Metabolity kyseliny arachidónovej
Zúčastňujú sa na všetkých procesoch akútneho zápalu Efektívne protizápalové látky účinkujú na úrovni dráh kyseliny arachidónovej Aspirín a nestreoidné antiflogistiká (NSAID’s) - cyklooxygenázová dráha Steroidy účinkujú z časti na úrovni inhibície fosfolipázy A2

67 Trombocyty aktivujúci faktor (PAF)
Ďalší mediátor pochádzajúci z fosfolipidov uvoľnený fosfolipázou Indukuje agregáciu trombocytov Vyvoláva vazokonstrikciu a bronchokonstrikciu 100 až násobne účinnejší ako histamín v indukcii vazodilatácie a zvýšenej permeability ciev Podporuje adhéziu leukocytov, chemotaxiu, degranuláciu a respiračné vzplanutie PÔSOBÍ VŠADE!

68 Cytokíny Polypeptidy sekrétované bunkami
Vplývajú na reguláciu správania sa buniek Autokrinné, parakrinné alebo endokrinné účinky Tieto “modifikátory biologickej odpovede” sú aktívne študované pre terapeutické využitie na kontrolu zápalovej odpovede

69 Cytokíny Tiež pôsobia všade

70 Oxid dusnatý NO je rozpustný voľný radikál a plyn
Široký rozsah funkcií (mnohé nie sú v spojitosti so zápalom) Pôsobí na krátke vzdialenosti

71 ROS ROS sú zodpovedné za poškodenie tkaniva
Priamo poškodzujú endotelové bunky Poškodzujú extracelulárny matrix aktiváciou proteáz Poškodzujú ďalšie typy buniek (napr., RBC’s, nádorové bunky)

72 Lyzozomálne zložky Neutrálne proteázy - elastáza, kolagenáza apod.
štiepia zložky extracelulárneho matrix vedú k deštruktívnym a tkanivá deformujúcim poškodeniam

73 Východiská z akútneho zápalu
Ústup Fibróza (jazva) Tvorba abscesu Absces = ‘Stenou ohraničený hnis’ Prechod do chronického zápalu

74 Ďakujem za pozornosť