Farmakologie onemocnění GIT

Prezentace na téma: "Farmakologie onemocnění GIT"— Transkript prezentace:

1 Farmakologie onemocnění GIT

2 Farmakologie onemocnění GIT Témata
Farmakologická léčba peptického vředu Prokinetika Laxativa Antidiaroika Spasmolytika

3 Léčba peptického vředu
Peptický vřed žaludku a duodena - slizniční defekt, který vzniká v dosahu kyselého, pepticky aktivního žaludečního sekretu a proniká přinejmenším pod muscularis mucose (tj. do submukózní vrstvy) Eroze – slizniční defekt menšího rozsahu než vřed Postižené oblasti GIT (v dosahu HCl) - jícen, žaludek, duodenum ... V průběhu života onemocní peptickým vředem až 5-10 % populace (= onemocnění denní praxe)

4 Možné rozdělení dle převládající etiologie
Primární vředová choroba – Helicobacter pylori pozitivní bez dalších zjevných příčin Vředy sekundární – polékové (NSAID!), endokrinní (Zollingerův-Ellisonův syndrom, stresové…. Symptomy – epigastrická bolest (na lačno/po jídle), - pyróza a dyspeptické obtíže (nauzea, říhání, nechutenství ...) Komplikace - krvácení (hematemeze/meléna), perforace (NSAID!) - recidivy onemocnění

5 Kontrola žaludeční sekrece
Stimulace sekrece HCl v parietálních buňkách žaludku Nervová – parasympatikus – n. vagus (acetylcholin z posgangliových cholinergních neuronů) Endorinní – (gastrin z G buněk antra) Parakrinní – (histamin uvolněný z buněk podobných enterochromafinním buňkám, ECL-C)

6 Agresivní a protektivní faktory
Za fyziologických podmínek hraje zásadní roli rovnováha mezi agresivními a protektivními faktory Agresivní faktory: Endogenní: HCl, aktivní pepsin (sekrece gastrinu, histaminu a acetylcholinu), duodeno-gastrický reflux (žlučové kyseliny …) Exogenní: infekce H. pylori, alkohol), kouření & nikotin, káva a kofein, léčiva (NSAID a glukokortikoidy !!!) a stres! Protektivní faktory Hlen (normální skladba a množství), intaktní mikrocirkulace, alkalická sekrece hydrogenkarbonátů (HCO3-), normální syntéza a sekrece prostaglandinu E2

7 Cíl léčby Skupiny léčiv Odstranění bolesti a dyspeptických obtíží
Zhojení vředů Zábrana recidiv Skupiny léčiv Léčiva přímo zvyšující pH v žaludku – antacida Léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreci Selektivní parasympatolytika (pirenzepin – dnes málo užíván) H2- antihistaminika Inhibitory protonové pumpy Léčiva ochraňující gastroduodenální sliznici Léčiva posilující endogenní protektivní mechan. - cytoprotektiva Eradikační léčba Helicobacter pylori

8 Antacida Látky působící čistě chemicky (neutralizačně)
Některá též tvoří ochrannou vrstvu na sliznici Krátkodobý účinek (pro dostatečný účinek je třeba podávat je často) nízká úspěšnost, vysoké procento recidiv!!! Indikace - symptomatická léčba dyspepsií spojených s hyperaciditou, při pyróze a refluxní oesophagitidě (rychlá úleva od symptomů) Léčiva (jejich kombinace v LP; OTC): Hydrogenuhličitan sodný (NaHCO3), uhličitan vápenatý (CaCO3) Oxid hořečnatý/hydroxid hořečnatý, hydroxid hlinitý (algeldrat), křemičitan hořečnato-hlinitý (simaldrat); hydroxyhlinitan hořečnatý, hlinitan hořečnatý NÚ: systémová alkalóza (NaHCO3 a CaCO3); průjem (Mg), zácpa (Al); absorpce Mg/Al. LI: tyto látky mohou snížit absorpci a biologickou dostupnost některých současně podávaných léčiv

9 Léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreci Selektivní parasympatolytika
Pirenzepin – M1-selektivní parasympatolytikum (kompetitivní antagonista) relativně malý klinický význam - málo užíván (nižší antisekreční účinnost/nežádoucí účinky) NÚ – typicky anticholinergní KI – např. u pacientů s glaukomem, poruchou mikce…

10 Léčiva inhibující kyselou žaludeční sekreci H2-antihistaminka
Vysoce selektivní kompetitivní antagonisté H2-histaminových rec. Absorpce z GIT (systémový účinek); hlavní účinek na H2 rec. v žaludku Inhibice histaminem zprostředkované parakrinní stimulace žaludeční sekrece Inhibiční účinek na: bazální, noční i stimulovanou sekreci Léčiva (i OTC): ranitidin, famotidin, nizatidin, cimetidin Způsob podání: hlavně p.o., možnost parenterální podání. Per os se podávají v jedné dávce na noc nebo rozděleně ráno a večer NÚ! Možné jsou: bolesti hlavy, průjem, dyspepsie… (Cimetidin - gynekomastie, snížení libida nebo stavy zmatenosti + inhibice CYP450!) Přestože H2-histaminika jsou schopna vyléčit většinu vředů riziko recidivy je stále značné – zejména u gastrických vředů. Jejich zavedení do praxe znamenalo signifikantní pokrok, dnes je význam do značné míry potlačen inhibitory protonové pumpy – přesto jsou užívána u méně závažných stavů

11 Inhibitory protonové pumpy
Léčiva, která ireverzibilně inhibují efektorový mechanismus zodpovědný za sekreci HCl tj. protonovou pumpu (H+/K+-ATPáza) inhibice sekrece tedy nezávisí na stimulačním podnětu! účinek je dlouhodobý (až 24 h) a závisí na syntéze nové funkční H+ pumpy (návrat do normálu až za cca 4 dny)

12 Léčiva: omeprazol, pantoprazol, lansoprazol
Způsob podání: nejčastěji p. o. (v acidorezistentních tobolkách), parenterálně (i.v. při akutních stavech – např. krvácení) Farmakokinetika: jsou to proléčiva, která se uvolňují z acidorezistentního obalu ve střevě, kde se vstřebávají a cirkulací se dostávají do parietálních buněk žaludeční sliznice, kde se bioaktivují a akumulují (ion-trap). V játrech probíhá biotransformace.

13 Inhibitory protonové pumpy
Indikace: Peptický vřed Zollinger-Ellisonův syndrom – adenom - hypergastrineamie Refluxní oesophagitida Eradikace Helicobacter. pylori Profylaktická léčba u rizikových pacientů léčených NSAID NÚ: velmi dobrá snášenlivost – výskyt NÚ je nízký (mohou se objevit bolesti hlavy, dyspeptické obtíže; velmi zřídka poruchy krvetvorby) Pozn. Kombinace s H2-antihistaminiky nemá opodstatnění, protože inhibitory protonové pumpy působí přímo na efektor

14 Látky ochraňující žaludeční sliznici
Tyto látky tvoří ochrannou vrstvu na sliznici gastroduodena a tím chrání vředové defekty před agresivními vlivy žaludečních šťav Sukralfát – hlinitá sůl oktasulfátu sacharózy po p.o. podání se nevstřebává a v kyselém prostředí výrazně adheruje k narušené sliznici a tvoří ochranou vrstvu bránící difúzi H+/aktivního pepsinu k vředu, váže na svém povrchu pepsin a žlučové kyseliny. NÚ: nejčastěji zácpa LI: snižuje absorpci řady léčiv Pro optimální účinek je nezbytné kyselé pH (účinek snižují antacida a antisekreční látky) Indikace: stresové vředy, profylaktická léčba a udržovací th. pacientů v remisi Alginát – se slinami tvoří viskózní tekutinu, v žaludku gel Sloučeniny bismutu

15 Cytoprotektiva Analoga prostaglandinů (PGE2 a PGI2)
Nelze podávat přímo PGE2 – vysoce labilní Posilují protektivní vliv endogenních ochranných prostaglandinů Indikace: profylaxe poškození sliznice gastroduodena při léčbě NSAID (dlouhodobá terapie, vyšší dávky, rizikoví pacienti) Misoprostol, enprostil NÚ: průjem, kolikovité bolesti, nauzea KI: gravidita (riziko abortivního působení) Cena?!

16 Eradikační léčba H. pylori
Má zásadní vliv na četnost relapsu (recidivu) onemocnění (po eradikaci 0-9%) Jednou vřed = vždy vřed Kombinace inhibitoru protonové pumpy (omeprazol n. pantoprazol) a dvou ATB (amoxicilin, klaritromycin, metronidazol) Nejčastější kombinace (2 x denně, 7 dní) Omeprazol+amoxicilin+klaritromycin (až 96%) Omeprazol+metronidazol+klaritromycin (až 95%) Omeprazol+amoxicilin+metronidazol (až 79%) MACH studie (1995) Možné začlenit sloučeniny bismutu

17 Spasmolytika Látky užívané k uvolnění spasmů hladkého svalstva GIT (ale i jinde) Neurotropní spasmolytika (anticholinergika, parasympatolytika) Myotropní spasmolytika Kombinace látek z obou skupin Kombinace s analgetiky (petidin, kodein, metamizol, tramadol) – analgospasmolytické kombinační LP Indikace: dráždivý tračník, meteorismus, další spasmy v GIT analgospasmolytika – bolestivé spasmy hl. svalstva a koliky – střevní, biliární, renální

18 Neurotropní spasmolytika
Parasympatolytika (antagonisté M-receptorů) Spasmolýza hladkého svalstva GIT, ale spíše opačný spasmogenní efekt na svěrače – Oddiho svěrač! Atropin, tolterodin a trospium NÚ: klasické anticholinergní – xerostomie, mydriáza, cykloplegie, glaukom!, retence moče, psychotropní účinky … Anticholinegika (antagonisté na M i N receptorech) Snižuje tonus hladkého svalstva GIT i svěračů Silný účinek (až syndrom „mrtvého břicha“) Jsou to kvartérní amoniové báze – horší absorpce z GIT, ale nižší riziko CNS NÚ, lépe snášeny – pozor u glaukomu Otilonium (SPASMOMEN), fenpiverin

19 Myotropní spasmolytika
Účinkují přímo na hladký sval bez zásadního vlivu na nervovou regulaci Patrně se na účinku podílejí různé mechanismy: inhibice Ca2+ kanálů, aktivace K+ kanálů, stimulace NO syntézy Papaverin (alkaloid opia, opiát) Syntetické deriváty: drotaverin, mebeverin, alverin

20 Prokinetika Léčiva zvyšující motilitu GIT
Tato léčiva zvyšují Tonus dolního jícnového svěrače (zabraňují gastro-oesophageálnímu refluxu) Vyprazdňování žaludku (zlepšují symptomy gastroparézy, funkční dyspepsie) Motilitu střeva (především proximální část tenkého) Mechanismus účinku Antagonismus D2-receptorů – což vede k desinhibici myenterických neuronů a zvýšené sekreci ACh Modulace 5-HT receptorů (5-HT4, 5-HT1) – komplexnější účinky vedoucí mj. též ke zvýšené sekreci ACh

21 Prokinetika Domperidon – téměř výhradně kompetitivní D2-antagonista
Neproniká do HEB – ale ovlivňuje centra, která jsou vně HEB Area postrema (antiemetický účinek ) Hypofýza (zvýšená sekrece prolaktinu ) Nežádoucí účinky: gynekomastie/galaktorea, amenorea Metoklopramid Mechanismus účinku: komplexnější – vedle D2-antagonismu je agonistou 5-HT4 a senzibilizuje M-receptory k úč. Ach Také působí antiemeticky! Proniká více přes HEB – CNS nežádoucí účinky: extrapyramidové NÚ Itoprid D2-antagonista a inhibitor acetylcholinesterázy

22 Prokinetika Cisaprid – agonista na 5-HT4
Bylo to účinné a hojně užívané léčivo Staženo z klinické praxe kvůli prodloužení Q-T intervalu a zvýšení rizika potenciálně fatálních polymorfních tachyarytmií typu „torsades de pointes“

23 Laxativa Laxancia/projímadla
Léčiva podporující a usnadňující vyprazdňování střevního obsahu Hlavní indikací je symptomatická léčba akutní náhle vzniklé zácpy Zácpa (obstipace) – snížená frekvence vyprazdňování provázená změnami v konsistenci stolice, dyskomfortem a obtížemi s defekaci Normální frekvence - aspoň 3 x týdně; interindividuální rozdíly – pro rozhodování má význam především relativní změna Vliv diety a životního stylu – dieta (vláknina, pektiny, tekutiny), pohyb Vyšší výskyt: v těhotenství, ve vyšším věku, pobyt na lůžku Obstipace jako symptom onemocnění – pozor na malignity obturující GIT Obstipace v důsledku farmakoterapie: opioidy (není tolerance), anticholinergika, antidepresiva, antihistaminika – zvážit změnu medikace, je-li to možné Nefarmakologická režimová opatření! Většina laxativ není určena pro dlouhodobou léčbu (pozor většinou jsou OTC, zneužívání) KI: mechanická obstrukce střeva a ileus; u většiny léčiv KI též gravidita

24 Objemová laxativa Nestravitelné polysacharidy, které váží vodu, bobtnají a tvoří objemnou gelovitou hmotu  distenze střeva a stimulace motility Zásadní je dostatek tekutin (poučení pacienta) – při dehydrataci komplikace! Další prospěšné účinky: vazba žlučových kyselin, protekce střeva před karcinogeny… Semisyntetické: metylcelulóza, etulóza,karboxymetylcelulóza Přírodní: agar, tragant, psylium NÚ: minimální - dobře tolerovány (deplece minerálů)… Na rozdíl od ostatních laxativ lze tyto léčiva užívat i delší dobu bez významnějších rizik; stejně tak jsou bezpečná v těhotenství

25 Osmotická laxativa Tyto osmoticky aktivní látky nejsou absorbovány z GIT, zůstávají v lumen a na základě svých osmotických vlastností atrahují vodu  vyšší objem řídkého obsahu vede k distezi střeva a rapidně zvýšené pasáží (účinek do 1-3 h) Salinická projímadla: síran hořečnatý, síran sodný (Glauberova sůl) NÚ: spasmy, kolikovité bolesti, dehydratace, ztráta elektrolytů Laktulóza - semisyntetický disacharid, který se v GIT štěpí na Fru a Gala, které jsou fermentací přeměněny na laktát a acetát, které působí osmoticky. Dochází ke změně pH, jež má za následek žádoucí úpravu mikroflóry – využití k redukci amoniak produkující mikrofóry a snížení rizika encefalopatií u těžkých jaterních selhání Laktitol – obdobný účinek jako laktulóza Glycerol – působí též na osmotickém principu, podává se rektálně v čípcích jako relativně šetrné a bezpečné projímadlo sloužící k oživení vyhaslého defekačního reflexu Sorbitol

26 Laxativa dráždící střevní stěnu Kontaktní/stimulační laxativa
Tato léčiva dráždí střevní sliznici, snižují absorpci vody a elektrolytů, zvyšují sekreci a střevní motilitu (podíl přímé stimulace myenterických nervů?) Přírodní léčiva (lékopisné drogy) Senna (Folium sennae), Rheum (Rhizoma rhei), Aloe, Frangula (Cortex frangulae) – účinnými látkami jsou glykosidy z nichž se ve střevě odštěpují antrachinony, které jsou nositeli účinku Syntetická léčiva Bisakodyl, pikosulfát (fenolftalein) Tyto látky nejsou vhodné pro dlouhodobé podávání (mohou vést k ireversibilním poruchám až atonii střeva) KI: gravidita (riziko abortu), laktace (vylučují se do mateřského mléka) NÚ: spasmy, kolikovité bolesti, dehydratace, ztráta elektrolytů

27 Změkčující laxativa Nevstřebatelné látky, které změkčují střevní obsah a usnadňují tak pasáž střevem Dokusát sodný – p.o. i rektálně Tekutý parafín – minerální olej = směs nevstřebatelných uhlovodíků NÚ: při déle trvající léčbě může vést k deficitu vitaminu A, D, E, K (snižuje jejich absorpci), malá část se může vstřebat (depozice v játrech), ve vyšších dávkách - kolikovité bolesti

28 Antidiaroika Léčiva užívaná při průjmech
Průjem (diarea, diarrhoea) je stav charakterizovaný zvýšeno frekvencí vyprazdňování (stolice je řídká a vodnatá) a bývá přítomen abdominální dyskomfort, event. spasmy či nekolikovité bolesti Různá etiologie průjmů: infekce (salmonela, shigella, campylobacter…), kvasné dysmikrobie, toxiny a léčiva (Mg!, dysmikrobie u širokospektrých ATB, cholinergika – např. neostigmin, digoxin, cytostatika Stav nejen nepříjemný, ale potenciálně nebezpečný s ohledem na dehydrataci a elektrolytovou dysbalanci Většina antidiaroik jsou OTC: adsorbencia, antiinfektiva, spasmolytika, další

29 Adsorbencia Nespecifický (fyzikálně chemický) mechanizmus – adsorpce toxinů, organických látek a mikroorganismů (= inaktivace) Látky s enormní adsorpční plochou: Adsopční uhlí (Carbo adsorbens, medicinalis) Diosmektit (křemičitan hořečnato-hlinitý) Účinek je neselektivní váží též nutriční látky a léčiva NÚ: málo časté, jsou to látky málo toxické, po omezenou dobu je lze podávat i v relativně vysokých dávkách) Indikace: dietní chyby, kvasné dysmikrobie, léčba intoxikací

30 Střevní desinficiencia
Jsou látky s relativně širokým spektrem antimikrobiálního účinku (bakterie, kvasinky, některá protozoa) Mají relativně malý vliv na normální střevní mikroflóru Cloroxin (dichlorchinolinol, endiaron) – OTC, doba léčby by neměla přesáhnout 10 dní – riziko GIT toxicity Nifuroxazid Rifaximin Indikace – léčba průjmů s předpokládanou infekční etiologii, průjem cestovatelů….

31 Opioidní obstipancia Léčiva která signifikantně snižují motilitu GIT, snižují rychlost pasáže a zvyšují absorpci vody MÚ: ovlivnění  a δ -receptorů v enterickém n. sy. Tinctura opii (morfin, kodein a příznivý účinek má spasmolytikum papaverin; užíván hl. v minulosti, dnes jen u těžkých jinak nezvladatelných průjmů destabilizujících pacienta dehydratací a elektrolytovou dysbalancí; patří mezi nejúčinnější obstipancia) Dnes se užívají především látky s nízkým rizikem vzniku závislosti a zneužití (kombinace s atropinem) Difenoxylát – při normálních dávkách nemá CNS opioidní účinky, až při x-násobně vyšší dávce (nebo potenciace – alkohol), kombinace s atropinem (preparát Reasec) Loperamid – léčivo s nízkou BAV a penetrací HEB, bez rizika návyku, abusu a obecně bezpečné (OTC), řídké NÚ Indikace: akutní průjmy vysilující organismus, vedoucí ke ztrátě elektrolytů, průjem cestovatelů

32 Další léčiva Tanin a tříslovinové drogy
Oktreotid – analog somatostatinu, možné užití u pacientů s AIDS, při syndromu krátkého střeva …

33 Spasmolytika Látky užívané k uvolnění spasmů hladkého svalstva GIT (ale i jinde) Neurotropní spasmolytika (anticholinergika, parasympatolytika) Myotropní spasmolytika Kombinace látek z obou skupin Kombinace s analgetiky (petidin, kodein, metamizol, tramadol) – analgospasmolytické kombinační LP Indikace: dráždivý tračník, meteorismus, další spasmy v GIT analgospasmolytika – bolestivé spasmy hl. svalstva a koliky – střevní, biliární, renální

34 Neurotropní spasmolytika
Parasympatolytika (antagonisté M-receptorů) Spasmolýza hladkého svalstva GIT, ale spíše opačný spasmogenní efekt na svěrače – Oddiho svěrač! Atropin, tolterodin a trospium NÚ: klasické anticholinergní – xerostomie, mydriáza, cykloplegie, glaukom!, retence moče, psychotropní účinky … Anticholinegika (antagonisté na M i N receptorech) Snižuje tonus hladkého svalstva GIT i svěračů Silný účinek (až syndrom „mrtvého břicha“) Jsou to kvartérní amoniové báze – horší absorpce z GIT, ale nižší riziko CNS NÚ, lépe snášeny – pozor u glaukomu Otilonium (SPASMOMEN), fenpiverin

35 Myotropní spasmolytika
Účinkují přímo na hladký sval bez zásadního vlivu na nervovou regulaci Patrně se na účinku podílejí různé mechanismy: inhibice Ca2+ kanálů, aktivace K+ kanálů, stimulace NO syntézy Papaverin (alkaloid opia, opiát) Syntetické deriváty: drotaverin, mebeverin, alverin