Tomášek J.: Prognostické a prediktivní faktory při léčbě mCRC v praxi

Prezentace na téma: "Tomášek J.: Prognostické a prediktivní faktory při léčbě mCRC v praxi"— Transkript prezentace:

1 Tomášek J.: Prognostické a prediktivní faktory při léčbě mCRC v praxi
III. blok: Systémová léčba mCRC: cca – Předsednictvo: Tomášek J., Kubala E. 1. Tomášek J.: Prognostické a prediktivní faktory při léčbě mCRC v praxi (20 min) 2. Kubala E.: Výběr 1. linie léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Více otázek, než jsme očekávali 3. Fínek J.: Účinnost vyšších linií léčby mCRC 4. Petruželka L., Vočka M., Špaček J.: Možnosti imunoterapie v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu 5. Diskuze

2 Možnosti imunoterapie v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu
Kolorektální karcinom L.Petruželka ,M.Vočka a Jan Špaček Onkologická klinika 1.LF UK VFN a ÚVN,ÚRO NNB

3 Dabrafenib Trametinib
Stávající a budoucí armamentarium farmakoterapie metastazujícího kolorektálního karcinomu 5-FU Kapecitabin Irinotekan Oxaliplatina Bevacizumab Aflibercept Ramucirumab Cetuximab Panitumumab Regorafenib TAS - 102 MET inhibitory Cobimetinib Dabrafenib Trametinib Imunoterapie ? Po positivním období inovativní terčové léčby s doloženým významným prodloužením doby nebyly v armamentariu systémové léčby zaznamenány zásadní inovace

4 Stagnace cílené léčby a chemoterapie Nutná precizace personalizovaného přístupu nebo jinak (imunoterapie?) Měsíce 2004 2014 1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350(23): ; 2. Saltz LB, et al. J Clin Oncol. 2008;26(12): ; 3. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol. 2011;22(7): ; 4. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2011;29(15): ; 5. Douillard JY, et al. J Clin Oncol. 2011;(suppl 29):abstract 3510^; 6. Heinemann V, et al. J Clin Oncol. 2013;(suppl 31):abstract LBA3506; 7. Falcone A, et al. J Clin Oncol. 2013;(suppl 31):abstract 3505. Hurwitz NEJM.2004 Saltz JCO.2008; Bokemeyer Ann Oncol. 2011; Van Cutsem , JCO. 2011; Douillard NEJM Heinemann JCO 2013;Falcone JCO 2013:abstract 3505.

5 Personalisovaná léčba mKRK před znovuobrozením imunoterapie
Pacient věk komorbidity předchozí adjuv, terapie Performance status Molekulární charakteristika RAS BRAF MSI HER2 1L 2L Kvalita života Preference pacienta Nežádoucí účinky Rozsah nádorového postižení Resekabilita Lokalizace primárního nádoru Klinická charakteristika nádoru 3L 4L Individualizovaná terapie

6 KRK je velmi heterogenní onemocnění „Poslední“ inovace molekulárního třídění

7 Stagnující armamentarium
Kontinuální cílená integrovaná terapie mKRK Před imunoterapii Stagnující armamentarium Bazální molekulární profil tRAS mut (55%) RAS wt (40%) BRAF mut (5%) VEGFi + CT dublet Regorafenib TAS-102 Bevacizumab + CT dublet VEGFi + CT dublet EGFR inhibitor +/irinotekan Regorafenib BTAS-102 SC Bevacizumab + CT dublet Bevacizumab + CT dublet Regorafenib BSCTAS-102 EGFR inhibitor + CT dublet Regorafenib BTAS-102 SC Bevacizumab + FOLFOXIRI EGFR inhibitor? + /- chemoterapie Sridharan , Oncology 2014 upraveno

8 Znovuobrození imunoterapie v onkologii platí i pro mKRK?
OX40 CD137 CD40 IL-2 IFN IL-15 IL-21 Peptide vaccine DC vaccine Genetic vaccine PD-1 CTLA-4 Active immunotherapy Adoptive cell transfer immunotherapy T cell cloning TCR or CAR genetic engineering IL, interleukin; IFN, interferon; TCR, T-cell receptor; CAR, chimeric antigen receptor; PD1, programmed death 1; CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4.

9 Účinnost „check point inhibitorů“ napříč solidními a hematologickými nádory, ale…
Široké spektrum nádorových chorob, ale úzké „hrdlo“ pro „respondenty“ Léčebná odpověď u ≈ 10 – 30% nemocných….KRK jsou téměř mimo spektrum účinné IT….

10 Klinické spektrum inhibitorů kontrolních bodů imunitní odpovědi ( PD-1/PD-L/ CTLA-4)
Proti nádorově aktivní Maligní melanom Renální karcinom NSCLC – adeno a sq ca / SCLC Ca H a K Uroteliální ca Ca žaludku a GE junkce MMR- KRK TN ca prsu Ovariální ca Glioblastomy HCC Thymomy Mezoteliomy Minimální účinnost: Ca prostaty MMR+ KRK Myelom Ca pankreatu nejvýznamější antagonisté PD-1/PD-L1 Pembrolizumab (anti-PD-1) Nivolumab (anti-PD-1) Atezolizumab (anti-PD-L1) Durvalumab (anti-PD-L1) Avelumab (anti-PD-L1) CTLA-4 Ipilimumab Tremelimumab

11 Imunoterapie „check point inhibitory“ nová možnost systémové léčby KRK
Chemoterapie Terčová Léčba Imunoterapie FOLFOX FOLFIRI FOLFIRINOX cetuximab panitumumab bevacizumab aflibercept ramucirumab regorafenib Anti-CTLA-4 Anti–PD-1 Anti–PD-L1 ??? NSCLC, non-small-cell lung cancer.

12 „Imunosenzitiva“ imunogenita je zodpovědná za rozdíly v účinnosti ?
+++++ + Melanom NSCLC Uroteliální ca Renální ca H a K ca Ca slinivky břišní KRK (MSS) Ovariální ca

13 Jak predikovat účinnost imunoterapie „check point inhibitory“ mKRK
MSI TIL PD-L1 exprese Mutační nálož Lockhardt 2016

14 MMR status Geny zodpovědné za opravy replikačních chyb v DNA jsou označovány jako „mismatch repair genes“ (MMR geny) Vodítkem k nalezení mutovaného genu je imunohistochemické vyšetření exprese MMR proteinů hMLH1, hMSH2, hMSH6 a hPMS2. Přítomnost mutovaných genů má za následek vznik nádorů charakteristických vysokým stupněm nestability v krátkých tandemových repeticích molekuly DNA (mikrosatelitech). Tyto tumory jsou proto označovány jako MSI-H (microsatellite instability-high).

15 Molekulární heterogenita KRK v klinické praxi
RAS wt RAS mutant BRAF mutant PD-1 exprese

16 Detekce KRAS mutace a mikrosatelitové instability (dMMR)

17 MSI a imunogenicita MSI je spojena s vysokým výskytem mutací (mutační nálož) Mutované geny kodují proteiny, které jsou rozpoznány imunitním systém - neoantigeny • ZN s MSI je obsahují ↑ množství CD8+T bb ↑ PD-L1 expresi vysoce imunogenní mutace POLE a POLDI se mohou vyskytnout při vysoké mutační náloži u MSS ZN • Le DT, et al. J Clin Oncol Le DT, et al. N Engl J Med. 2015

18 Prevalence somatických mutací u nádorů zažívacího traktuPr

19 Prevalence somatických mutací dle typu nádoru včetně MSI KRK
Liquid Number of mutations/tumor (median ± quartile) 1500 1000 250 225 500 200 175 150 125 100 75 50 25 Colorectal (MSI) Lung (SCLC) Lung (NSCLC) Melanoma Esophageal (ESCC) Non-Hodgkin’s lymphoma Colorectal (MSS) Head and neck Esophageal (EAC) Gastric Endometrial (endometriod) Pancreatic adenocarcinoma Ovarian (high-grade serous) Prostate Hepatocellular Glioblastoma Breast Endometrial (serous) Lung (never smoked NSCLC) Chronic lymphocytic leukemia Acute myeloid leukemia Neuroblastoma Acute lymphoblastic leukemia Medulloblastoma Rhabdoid Mutagenes Solid adult neoplasms Pediatric Vogelstein B, et al. Science. 2013;339:

20 MSI a imunogenicita MSI je spojena s vysokým výskytem mutací (mutační nálož) • U ZN s MSI je PD-L1 blokáda vysoce účinná Klinický efekt PD-L1 inhibitorů byl doložen u MSI-H mKRK Klinický efekt PD-L1 inhibitorů byl prokázán u nonKRK MSI-H ca žaludku, duodena, žlučových cest, dělohy a prostaty Le DT, et al. J Clin Oncol Le DT, et al. N Engl J Med. 2015

21 Prediktory efektu IT mKRK současný stav
histologické charakteristiky lze využít u některých nádorů TIL slibné, spolehlivá metodika nutné širší klinické ověření (imunoskore) MSI využitelná především u ZN zažívacího traktu exprese PD-L1 nedokonalý marker, ale zatím nejlepší mutační nálož teoreticky velmi potentní, komplikované, nákladné molekulární vyšetření mikrobiom zatím slibná neznámá Petruželka BOD 2017 , Ryška BOD 2017 upraveno

22 Metastazující KRK - shrnutí
≈4% s metastatickým KRK lze prokázat vysoký stupeň mikrosatelitové instability (MSI-H) z důvodu insuficience DNA reparačního systému (dMMR) U těchto nemocných lze očekávat nižší odpovedˇ ke konvenční chemoterapii ve srovnání s MSS U MSI-H/dMMR) mKRK je spojeno s↑ neoantigenů (mutační nálož) a ↑ TIL a deregulaci exprese regulátorů imunitní odpovědi včetně PD-1 a PD-L1 Overman ASCO GI 2017

23 MMR status - shrnutí prognostický a prediktivní význam
MMR-deficience (MMR-D) lepší prognoza a neúčinnost a neúčinnost 5-FU v adjuvanci Stadler:Oncol Clin North Am 2015 prediktivní význam pro imunoterapii PD-1 inhibitory stanovení MMR se stane v blízké budoucnosti nezbytným u všech mKRK Od roku 2017 je základním prediktivním vyšetřením Le: N Engl J Med 2015

24 PD-L1 blokáda (Le DT et al) CheckMate 142 (Overman MJ, et al.)
Klinická evidence významu MSI-H pro předpověď účinnosti IT „check point inhibitory“ PD-L1 blokáda (Le DT et al) CheckMate 142 (Overman MJ, et al.)

25 PD-1 blokáda in MMR-D ZN Design klinické studie
Studie fáze II u předléčených progredujících metastazujících ZN (N = 41) MSS KRK (n = 25) MSI-H KRK (n = 13) Pembrolizumab 10 mg/kg IVq2t MSI-H non KRK (n = 10) CRC, colorectal cancer; IV, intravenous; MMR, mismatch repair; ORR, overall response rate; PFS, progression-free survival; q2w, every 2 w Le DT, et al. ASCO 2015.

26 Anti PD-1 léčba mKRK - klinické důkazy pro účinnost u ZN MSI-H
Slide 11 D Le at al ASCO 2016.

27 Anti PD-1 léčba mKRK - klinické důkazy pro účinnost u ZN MSI-H
PFS OS PFS

28 Anti PD-1 léčba mKRK - klinické důkazy pro účinnost u ZN MSI-H
Slide 9 L.Diaz Gastrointestinal Cancers Symposium

29 L Diaz 2017 Gastrointestinal Cancers Symposium
Anti PD-1 léčba mKRK - klinické důkazy pro účinnost u ZN MSI-H Slide 10 L Diaz Gastrointestinal Cancers Symposium

30 Overman MJ, et al. J Clin Oncol. 2016
Nivolumab ±Ipilimumab in Treatment of Patients With Metastatic Colorectal Cancer With and Without High Microsatellite Instability: CheckMate 142 Interim Results Overman MJ, et al. J Clin Oncol. 2016

31 Účinnost IT u MSI-H m KRK potvrzena v interim analýze

32 Účinnost IT (nivo +/- ipi) u MSI-H mKRK potvrzena v interim analýze
OS in Patients With MSI-H<br />Nivolumab ± Ipilimumab in Metastatic CRC L Diaz 2017 Gastrointestinal Cancers Symposium

33 Cesty k účinné imunoterapii mKRK
imunogenní nádorové mikro-prostředí „Check point inhibitory“ dlouhodobý benefit neimunogenní nádorové mikro-prostředí Kombinovaná terapie: Agens zvyšující imunogenicitu + inhibice kontrolních bodů imunitni reakce dlouhodobý benefit Sharma P, et al. Science

34 Cesta k↑účinnosti IT u MSS KRK (95%)
Kombinace chemoterapie s inhibitory angiogenze pro navození imunogenního nádorového mikroprostředí Atezolizumab + bevacizumab + FOLFOX klin.st. I b MEK inhibice ↑účinnosti IT zvýšením aktivity imunokompetitivních T bb ( CD8+ ) a ↑ imunogenicity Cobimetinib + Atezolizumab klin. st.I b Bendell ASCO 2016

35

36 Racionální výběr imunoterapie imunofenotyp
MSI-H

37 Závěr Imunoterapie metastazujícího kolorektálního karcinomu - současná a budoucí klinická praxe
Minulost – 0 Současnost – zatím ve fázi slibného očekávání Budoucnost – velmi pravděpodobná splněná očekávání kombinace imuno-prediktorů kombinace imunoterapie (pozn. nejen s „check point inhibitory“)

38

39 Diskuze

40 Predikce budoucího využití imunoterapie
>50% nemocných se solidními nádory bude léčeno imunoterapií po roce 2025 >50% pokles využití chemoterapie po roce 2025 onkogenně podmíněná terčová léčba se stane “primerem” pro imunoterapii Bendell ASCO 2016

41 with MSI-H status at this interim analysis; the combination of nivolumab + ipilimumab also demonstrated promising preliminary activity •combination were durable in patients with MSI-H •tolerable safety profiles in relation to clinical benefit and were consistent with observations in other solid tumors •monotherapy and nivolumab + ipilimumab in patients with MSI-H metastatic CRC and potentially other tumors with mismatch repair defects

42 KRK: PD-1, PD-L1 exprese PD-1 exprese působí supresi imunitní odpovědi
PD-L1 vazba vede k úniku imunitní odpovědi PD -1 je exprimován ~37% MSS nádorů ~29% MSI-H nádorů Droeser RA, et al. Eur J Cancer Shi SJ, et al. PLoS One Liang M, et al. Tumour Biol.2014.

43 ESMO 2016 479P Nivolumab Alone or in Combination With Ipilimumab Treatment Efficacy, Safety, and Biomarkers in Patients With Metastatic Colorectal Cancer With and Without High Microsatellite Instability: Results From the CheckMate 142 Study Michael Overman,1 Scott Kopetz,1 Sara Lonardi,2 Ray McDermott,3 Francesco Leone,4 Joseph Leach,5 Heinz-Josef Lenz,6 Alain Hendlisz,7 Michael A. Morse,8 Pilar Garcia-Alfonso,9 Jayesh Desai,10 Andrew Hill,11 Rebecca A. Moss,12 Monica V. Goldberg,12 Chen-Sheng Lin,12 Hao Tang,12 Thierry André13 1MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA; 2Istituto Oncologico Veneto IOV-IRCSS, Padova, Italy; 3St Vincent’s University Hospital, Dublin, Ireland; 4Candiolo Cancer Institute–FPO, IRCCS, University of Torino School of Medicine, Torino, Italy; 5Allina Health System, Minneapolis, MN, USA; 6University of Southern California Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, CA, USA; 7Institut Jules Bordet, Brussels, Belgium; 8Duke University Medical Center, Durham, NC, USA; 9Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, Spain; 10Royal Melbourne Hospital, Parkville, Victoria, Australia; 11Tasman Oncology Research Pty Ltd, Southport, Queensland, Australia; 12Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, USA; 13Hopital Saint Antoine, Paris, France

44 Klíčem k personalizované léčbě je „správně vybraný pacient“
Molekulární charakteristika Vlastnosti nádoru Rozsah nádoru Umístění nádoru RAS BRAF HER2 MSI Resekabilita Imunitní profil nádoru Charakteristika pacienta “je mnohem důležitější vědět jaký člověk nemoc má, než jakou nemoc člověk má“

45 Immunogenní versus non-immumogenní mikroprostředí
Ne - immunogenní Hot Inflamed Stimulatory high mutagenic burden - high tumor neoantigen expression Cold Non – inflamed Silent low mutagenic burden - low tumor neoantigen expression

46 Imunoskore přesná kvantifikace počtu CD3+ a CD8+ buněk
(nahrazuje semikvantitativní „semisubjektivní“ analýzu) cílem stanovení jednotlivých hranic a event. subskupin, které budou lépe korelovat s časem do recidivy a celkovým přežitím 46 46

47 ESMO 2016 479P Nivolumab Alone or in Combination With Ipilimumab Treatment Efficacy, Safety, and Biomarkers in Patients With Metastatic Colorectal Cancer With and Without High Microsatellite Instability: Results From the CheckMate 142 Study Michael Overman,1 Scott Kopetz,1 Sara Lonardi,2 Ray McDermott,3 Francesco Leone,4 Joseph Leach,5 Heinz-Josef Lenz,6 Alain Hendlisz,7 Michael A. Morse,8 Pilar Garcia-Alfonso,9 Jayesh Desai,10 Andrew Hill,11 Rebecca A. Moss,12 Monica V. Goldberg,12 Chen-Sheng Lin,12 Hao Tang,12 Thierry André13 1MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA; 2Istituto Oncologico Veneto IOV-IRCSS, Padova, Italy; 3St Vincent’s University Hospital, Dublin, Ireland; 4Candiolo Cancer Institute–FPO, IRCCS, University of Torino School of Medicine, Torino, Italy; 5Allina Health System, Minneapolis, MN, USA; 6University of Southern California Norris Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, CA, USA; 7Institut Jules Bordet, Brussels, Belgium; 8Duke University Medical Center, Durham, NC, USA; 9Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, Spain; 10Royal Melbourne Hospital, Parkville, Victoria, Australia; 11Tasman Oncology Research Pty Ltd, Southport, Queensland, Australia; 12Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, USA; 13Hopital Saint Antoine, Paris, France

48 How to select patients ?<br />”Hot” = immune-active tumors: MSI !
Presented By Heinz-Josef Lenz at 2017 Gastrointestinal Cancers Symposium

49 Předběžné výsledky Byla doložena potenciální účinnost nivolumabu v monoterapii u dMMR/MSI-H KRK Byla doložena účinnost kombinované IT nivolumab + ipilimumab u dMMR/MSI-H KRK Byly pozorovány déletrvající léčebné odpovědi jak v mono tak při kombinaci u dMMR/MSI-H KRK Klinická účinnost nebyla závislá na stavu BRAF nebo KRAS a PD-L1 expresi u pac. dMMR/MSI-H KRK jak v mono tak při kombinované IT Nivolumab ± ipilimumab byl tolerován obdobně jako při léčbě jiných solidních nádorů Další klinických výzkum je žádoucí u dMMR/MSI-H KRK a potenciálně u dMMR/MSI-H nádorů

50 Přehled klinických studií

51 Nivolumab – studie fáze II
A Phase 2 Clinical Trial of Nivolumab vs Nivolumab Plus Ipilimumab in Recurrent and Metastatic Microsatellite High (MSI-H) Colon Cancer A Phase 2 Study With Safety Lead-in, Evaluating TAS-102 Plus Nivolumab in Patients With Microsatellite Stable Refractory Metastatic Colorectal Cancer

52 Pembrolizumab – studie fáze I, II
A Phase II Trial of Neoadjuvant Chemoradiation (CRT) and Pembrolizumab in Patients With Rectal Cancer: Hoosier Cancer Research Network GI A Phase 2 Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Combination With Azacitidine in Subjects With Chemo-refractory Metastatic Colorectal Cancer A Multi-Center, Single Arm, Phase II Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Combination With Chemotherapy for Patients With Advanced Colorectal Cancer: HCRN GI Single Arm Phase II Study to Assess the Efficacy of Pembrolizumab Plus Radiotherapy or Ablation in Metastatic Colorectal Cancer Patients A Phase Ib/II Study of Cetuximab and Pembrolizumab in Metastatic Colorectal Cancer A Phase I/II Trial of Pembrolizumab (MK-3475) and Poly-ICLC in Patients With Metastatic Mismatch Repair-proficient (MRP) Colon Cancer

53 Pembrolizumab – studie fáze II, III
Pembrolizumab in Combination With Stereotactic Body Radiotherapy for Liver Metastatic Colorectal Cancer A Phase II Study of Pembrolizumab (MK-3475) as Monotherapy in Subjects With Previously Treated Locally Advanced Unresectable or Metastatic (Stage IV) Mismatched Repair Deficient or Microsatellite Instability-High Colorectal Carcinoma A Phase III Study of Pembrolizumab (MK-3475) vs. Chemotherapy in Microsatellite Instability-High (MSI-H) or Mismatch Repair Deficient (dMMR) Stage IV Colorectal Carcinoma

54 Atezolizumab – studie fáze II a III
Efficacy and Safety of Cobimetinib Plus Atezolizumab vs Atezolizumab Monotherapy vs Regorafenib in Participants With mCRC A Phase II Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Capecitabine Bevacizumab Plus Atezolizumab vs Capecitabine Bevacizumab Plus Placebo in Patients With Refractory Metastatic Colorectal Cancer Randomized Trial of FOLFOX Alone or Combined With Atezolizumab as Adjuvant Therapy for Patients With Stage III Colon Cancer and Deficient DNA Mismatch Repair or Microsatellite Instability

55 Durvalumab – studie fáze I a II
A Dose Escalation Phase I Study With an Extension Part Evaluating the Safety and Activity of an Anti-PDL1 Antibody (DURVALUMAB) Combined With a Small Molecule CSF-1R Tyrosine Kinase Inhibitor (PEXIDARTINIB) in Patients With Metastatic/Advanced Pancreatic or Colorectal Cancers Phase II Study to Evaluate the Efficacy of MEDI4736 in Immunological Subsets of Advanced Colorectal Cancer Pilot Study Assessing the Safety and Tolerability of the Neoadjuvant Use of Tremelimumab (Anti-CTLA-4) Plus MEDI4736 (Anti-PD-L1) in the Treatment of Resectable Colorectal Cancer Liver Metastases A Phase II Randomized Study of Durvalumab and Tremelimumab and Best Supportive Care vs Best Supportive Care Alone in Patients With Advanced Colorectal Adenocarcinoma Refractory to Standard Therapies

56 Mutační „nálož“ a MMR stav

57 PD-1 Blockade in MMR-Deficient Tumors: Conclusions
MMR status predicts clinical benefit of PD-1–targeted immune checkpoint blockade with pembrolizumab MMR-deficient tumors harbor significantly more mutations and demonstrate numerous CD8+ T cells and high PD-L1 expression at invasive front Enhanced efficacy observed across a range of MMR-deficient tumors, including cancers of colon, uterus, stomach, prostate, duodenum, and bile ducts Pembrolizumab well tolerated, with low overall incidence of AEs Results prompted design of phase II KEYNOTE-164 trial evaluating pembrolizumab monotherapy in pts with advanced, previously treated MMR-deficient CRC AE, adverse event; CRC, colorectal cancer; MMR, mismatch repair. Le DT, et al. Abstract LBA100.

58 PD-1 Blockade in MMR-Deficient Tumors: Efficacy
Efficacy Outcome (RECIST), % MMR-Deficient CRC (n = 13) MMR-Proficient CRC (n = 25) MMR-Deficient Other Tumors (n = 10) ORR 62 60 Disease control rate 92 16 70 To date, responses > 1 yr observed, and 13 or 14 responding pts continue to maintain response Other efficacy outcomes in MMR-deficient vs MMR-proficient tumors Median PFS: not yet reached vs 2.3 mos Median OS: not yet reached vs 5 mos Biochemical response (eg, CEA, CA-19) declined early with treatment in pts with MMR-deficient cancers and correlated with ORR, PFS, OS CRC, colorectal cancer; MMR, mismatch repair; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; RECIST, response evaluation criteria in solid tumors.. Le DT, et al. ASCO Abstract LBA100.

59 PD-1 Blockade in MMR-Deficient Tumors: Conclusions
MMR status predicts clinical benefit of PD-1–targeted immune checkpoint blockade with pembrolizumab MMR-deficient tumors harbor significantly more mutations and demonstrate numerous CD8+ T cells and high PD-L1 expression at invasive front Enhanced efficacy observed across a range of MMR-deficient tumors, including cancers of colon, uterus, stomach, prostate, duodenum, and bile ducts Pembrolizumab well tolerated, with low overall incidence of AEs Results prompted design of phase II KEYNOTE-164 trial evaluating pembrolizumab monotherapy in pts with advanced, previously treated MMR-deficient CRC AE, adverse event; CRC, colorectal cancer; MMR, mismatch repair. Le DT, et al. Abstract LBA100.

60 Anti PD-1 léčba mKRK – klinické důkazy

61 Jak ale využit imunoterapii u pacientů s nadory, ktere maji jen nizkou mutačni nalož, a v důsledku toho žadny imunogenni neoepitop? Jak přistoupit k pacientům, kteři maji porušeny imunitni system, jenž neni vůbec schopen cytotoxicke imunitni odpovědi –

62 Řešení těchto závažných problémů může přinést adoptivni buněčna imunoterapie. V případě nepřítomnosti somat ických mutací, jež by vedly ke vzniku imunogenního neoepitopu na nádorové buňce, se nabízí přenos buněk s artificiálním receptorem (chimerickym receptorem pro antigen – chimeric antigen receptor [CAR]), jenž rozeznava epitop specificky pro nadorovou buňku a nepřitomny na buňkach životně důležitych tkani, který je sice imunitním systémem pacienta tolerován, a proto ignorován, ale proti němuž lze vytvořit CAR buňku.

63 U nadoru s malym množstvim mutaci bude možno nalezt mutaci, na niž je nador zavisly, a pacienta lečit cilenou lečbou, ktera zastavi přislušnou signalni cestu. Naopak pacienti, jejichž nador vynika velikou mutačni naloži, maji vysokou pravděpodobnost, že některa z mutaci vytvořila uplně novou strukturu, ktera jeantigenni a imunogenni. V průměru se vytvoři jeden neoepitop na každych mutaci. Pacienti s tumory vynikajicimi vysokou mutačni naloži maji vysokou pravděpodobnost vylečeni inhibitorem imunitního kontrolniho bodu. Pacienti s nadory, ktere jsou někde uprostřed, by mohli byt v připadě rozsevu lečeni chemoterapii.