Myorelaxancia Lokální a celková anestetika

Prezentace na téma: "Myorelaxancia Lokální a celková anestetika"— Transkript prezentace:

1 Myorelaxancia Lokální a celková anestetika
2016

2 Myorelaxancia

3 Rozdělení myorelaxancií
Myorelaxancia periferní zásahem do neurotransmise na nervosvalové ploténce  relaxace kosterního svalstva (NE: hladké svaly bronchů, GIT a dělohy) presynaptická postsynaptická centrální působením v míše a v CNS dantrolen

4

5 Impuls vedený somatickým nervem k presynaptickému zakončení
Uvolnění Ca2+  uvolnění ACh ze zakončení do synaptické štěrbiny ACh difunduje přes synaptickou štěrbinu k NM receptorům na postsynaptické membráně svalové buňky Aktivace receptorů  ↑ permeabilita pro Na+ a K+ Depolarizace membrány  vznik ploténkového potenciálu Šíření impulsu na NS ploténku Vznik AP svalové buňky Kontrakce Rozklad ACh acetylcholinesterasou

6

7 Periferní myorelaxancia ovlivnění množství uvolněného Ach
Presynapticky ↓ syntézu a uvolňování Ach ze zakončení Postsynapticky blok cholinergní transmise mezi zakončením motorického nervu a NM receptory na nervosvalové ploténce terapeuticky používané

8 Myorelaxancia působící presynapticky
Inhibice syntézy ACh falešný transmiter = TRIETHYLCHOLIN kompetitivní inhibitor uptake cholinu = HEMICHOLINIUM Inhibice uvolňování Ach – interakce s jiným LP látky inhibující vstup Ca2+ (Ca2+ nutné pro exocytózu vesikul s Ach) aminoglykosidová ATB (streptomycin, neomycin), Mg2+ inhibice vedení vzruchu – lokální anestetika botulotoxin (Clostridium botulinum) – interaguje s proteiny zodpovědnými za exocytózu ACh v motorickém nervu progresivní parasympatická a motorická paralýza léčba antitoxinem účinná pouze před nástupem příznaků obnovení funkce až po vytvoření nových proteinů (týdny až 3 měsíce) hadí jedy (bungarotoxin – blokuje i postsynapticky Ach receptory)

9 Myorelaxancia působící postsynapticky
Nedepolarizující myorelaxancia = kompetitivní antagonisté, pachykurarové („pachy“=tlustá, velká molekula) Depolarizující myorelaxancia = parciální agonisté, leptokurarové („lepto“ = maličká molekula)

10 Periferní myorelaxancia farmakologické účinky
Nedepolarizující myorelaxancia unavenost paralýza svalů – rozdíl v citlivosti svalů nejcitlivější malé, rychle se kontrahující svaly oční, obličejové, rty a faryngu >> prsty >> celé končetiny >> krk a trup >> interkostální svaly >> nakonec bránice prvně obnovuje činnost bránice (opačný sled) Depolarizující myorelaxancia svalové záškuby kosterních svalů  relaxace svaly končetin  krku  svaly břišní stěny a hlavy U obou typů: Riziko periferní zástavy dechu – nutná řízená ventilace po celou dobu zachované vědomí i schopnost vnímání bolesti!!!

11 Periferní myorelaxancia klinické použití
Nedepolarizují myorelaxancia podávají až po celkové anestézii + řízené dýchání svalová relaxace u déle trvající operace ↓ spotřeby celkového anestetika, a tím i riziko narkózy krátké chirurgické zákroky mivakuronium k diagnóze myastenia gravis Depolarizující myorelaxancia k rychlé a krátké svalové relaxaci (3-5 min) intubace, endoskopie, ortopedické manipulace Křečové stavy, při umělé plicní ventilace, terapie intoxikací a stavů se ↑ svalovou aktivitou, aj.

12 Nedepolarizující myorelaxancia
Benzylisochinolinové deriváty tubokurarin, gallamin mivakurium atrakurium, cisatrakurium Steroidní struktura pankuronium, pipekuronium rokuronium, vekuronium kumulace ve svalu při dlouhodobém podávání

13 Nedepolarizující myorelaxancia
Kompetitivní, pachykurarové látky Claude Bernard kurare směs přírodně se vyskytujících alkaloidů vyvolává paralýzu blokem nervosvalového přenosu 1935 – popsána struktura dnes již výjimečně užíván gallamin první syntetický derivát dnes nahrazen novějšími kulčiba jedodárná (Strychnos toxifera) pralesničky – „dendrobatky“ (Dendrobathoidea)

14 Nedepolarizující myorelaxancia
Kompetitivní antagonismus Ach na NM receptorech brání depolarizace membrány svalových buněk → kontrakci afinita k receptoru x chybí vnitřní aktivita mohutnost účinku ovlivňuje poměr ACh a myorelaxancia nutné blokování % NM receptorů (množství ACh je mnohonásobně vyšší, než by bylo potřeba k vyvolání AP) Antidotum – inhibitory AChE neostigmin, pyridostigmin, edrofonium nutno podat současně atropin! nahromadění endogenního ACh na NS ploténce  vytěsnění myorelaxancia z receptoru (kompetice) ↓ účinnost při vysokých dávkách myorelaxancia (převládá účinek vedoucí k zablokování iontových kanálů na NS ploténce)

15 Sugammadex – Bridion™ „antidotum“ pro steroidní myorelaxans
Cukrem modifikovaný gamma-cyklodextrin Vytvoří kavitu, kam se nekovalentně naváže steroidní skelet Vzniklý komlex je vyloučen ledvinami Teoretické (tj. nelze vyloučit) vytěsnění steroid. myorelaxans jinými léky – toremifen, kyselina fusidová Teoretické navázání hormonální kontracepce aj. do sugammadexu Nedoporučován u těžké renální insufucience

16 Nikotinový receptor na nervosvalové ploténce
Tubokurarin Acetylcholin Na+ Nikotinový receptor na nervosvalové ploténce

17 Nedepolarizující myorelaxancia farmakokinetika
Látky strukturou podobné ACh kvartérní amoniové sloučeniny vysoká rozpustnost ve vodě špatná prostupnost membránami (HEB, placenta, GIT  i.v. podání) vysoká lipofilita x náboj rychlá eliminace

18 Nedepolarizující myorelaxancia farmakokinetika
Eliminace ledvinami v nezměněné formě (GF) - tubokurarin, pankuronium, biotransformace v játrech  žluč - venkuronium, rokuronium (deacetylace) aktivní metabolit - vekuronium → prodloužení paralýzy) rychle rozkládány plazmatickou pseudoChE - mivakurium prodloužení účinku u pacientů s jaterním onemocněním nebo s dědičným nedostatkem ChE spontánní hydrolýza v plazmě - atrakuronium, cisatrakuronium !!! eliminace nezávisí na funkčním stavu jater a ledvin!!! nestabilní při fyziologickém pH, stabilní při kyselém pH účinek krátký při respirační alkalóze při hyperventilaci!

19 Nedepolarizující myorelaxancia rozdělení dle délky účinku
Dlouhodobě působící (1-2 h) cisatrakuronium, pipekuronium, tubokurarin a pankuronium Krátce až středně dlouho působící ( min) vekuronium, atrakuronium, gallamin a alkuronium Krátce působící (do 15 min) mivakuronium Ultrarychlý nástup účinku rokuronium může proto nahradit použití suxamethonia

20 Nástup a trvání účinku periferních myorelaxans
Benzylisochinolinové sloučeniny Čas do max. blokády (min) Čas k zotavení (min) Mivakurium 5 Cisatrakurium 4 Atrakuronium 2 (2-4 / 30-60) Tubokurarin Metokurin Doxakurium 2 16 3 90 38 4 107 6 83 Steroidní sloučeniny Estery cholinu Rokuronium 3 Vekuronium 7 800 balení Piperkuronium 6 Pankuronium Suxamethonium 1 160 tis. balení 1 43 2 44 95 3 86 1.1 8 30 tis. balení Čas k zotavení 25% maximální odezvy Horní index – pořadí ve spotřebě 2016

21 Nedepolarizující myorelaxancia nežádoucí účinky
Periferní zástava dechu obrnou dýchacích svalů - nutné řízené dýchání Vyplavení histaminu ze žírných buněk bronchospasmus, ↓ TK (deriváty benzylisocholinu – atracuronium, mivacuronium, tubokurarin) Blokáda účinku v gangliích ↓ TK, bradykardie, přispívá pooperační atonii GIT/UROGEN výrazně tlumí: tubokurarin, gallamin minimální: cis-/atrkuronium, vekuronium, pipekuronium, mivakuronium posiluje: rokuronium (↑ dávky) Prodloužení myorelaxace při poškození funkce jater a ledvin podání nízkých úvodních dávek, myorelaxancia s krátkým a řiditelným úč. Antidotum inhibitor AChE (nejčastěji neostigmin, i.v.) + atropin (antagonista periferních M účinků inhibitorů AChE) sugammedex pro steroidní zástupce

22 repolarizace nervosvalové ploténky
depolarizace kontrakce repolarizace nervosvalové ploténky trvalá depolarizace nervosvalové ploténky rychlé štěpení Ach acetylcholinesterasou sukcinylcholin se acetylcholinesterasou nerozkládá může vzniknout nový AP a kontrakce vznik AP a kontrakce nejsou možné Sukcinylcholin buňka koster. svalu šíření akčního potenciálu

23 Depolarizující myorelaxancia
Dekamethonium, suxamethonium (sukcinylcholin) Parciální agonismus Ach na NM receptorech dvoufázové působení! 1. fáze jako ACh stimulace NM receptorů (otevření kanálů pro kationty)  depolarizace NS ploténky  kontrakce svalové záškuby na začátku podání (přechodné fascikulace) účinek delší než Ach (nemetabolizován AChE)  přetrvávající depolarizace vede ke ztrátě elektrické dráždivosti membrány   DEPOLARIZAČNÍ BLOKÁDA antidotum: NENÍ (naopak jejich podání může účinek zesílit  zpomalení odbourávání sukcinylcholinu) 2. fáze zmenšení depolarizace, částečná repolarizace (přesto další depolarizace není možná, Na+ kanály zavřeny/blokovány)  přetrvává relaxace možné zmírnění inhibitory AChE!

24

25 Depolarizující myorelaxancia farmakokinetika
Rozkládán rychle plazmatickými pseudoChE trvání účinku 3-5 min (< 8 min) kontinuální infúze významně snížená aktivita pseudoChE geneticky podmíněná idiosynkratická reakce !!! 3-6h paralýza !!! řešení: čerstvá krev, čerstvě zmražená plazma (s obsahem psedoChE), spontánní odeznění myorelaxace za podpory řízené ventilace

26 Depolarizující myorelaxancia nežádoucí účinky
Více vyjádřené než u nedepolarizujících m. , ale výhoda krátké doby účinku, rychlého nástupu a odeznívání účinku Periferní zástava dechu - obrna dýchacích svalů - nutná řízená ventilace! ! suxamethoniová apnoe ! (geneticky podmíněná) Prolongovaná pooperační bolest svalů poškození svalů nesynchronizovanými svalovými kontrakcemi na začátku jeho působení Hyperkalémie – akutní a reverzibilní (+ 0,5 mmol/L) poruchy srdečního rytmu až srdeční zástava KI: 1) zejména u pacientů se závažnými popáleninami, úrazy, sepsí; 2) neurologický deficit (léze horních/dolních motorických nervů) 3) stávající hyperkalémie, selhání ledvins e stávající hyperkalémií zřejmě únik K+ iontovými kanály z depolarizovaných svalových buněk Bradykardie přímý účinek na M receptory, lze předejít atropinem

27 Depolarizující myorelaxancia nežádoucí účinky
↑ nitrolební a nitrooční tlak KI: dekompenzovaný glaukom ↑ intragastrický tlak, tvorba slin Prolongovaná paralýza dědičná atypická plazmatická cholinesterázová aktivita novorozenci, onemocnění jater, při užití inhibitorů AChE Maligní hypertermie POZOR: kombinace s halotanem na genetickém podkladě, děti náchylnější doprovází svalová rigidita a hyperpyrexie řešení: intenzivní chlazení, dantrolen nepodávat pacientům s pokročilou myastenií gravis, vrozené myotonické onemocnění… více citlivý, spojeno s křečemi, rigiditou, horší proces uzdravení

28 Periferní myorelaxancia interakce
Prodloužení účinku periferních myorelaxancií Inhibitory AChE, prokain zpomalení degradace sukcinylcholinu Lokální anestetika (+ antiarytmika typu LA, chinidin) ve velkých dávkách blokují neuromuskulární přenos Blokátory Ca2+ kanálů ↑ nervosvalovou blokádu Aminoglykosidová antibiotika, soli hořčíku blokáda vstupu Ca2+ do nerv. zakončení  inhibice uvolnění ACh řešení: podání Ca2+ Celková anestetika – např. halotan stabilizace svalové membrány → ↑ nervosvalovou blokádu řešení: upravit dávku

29 Centrální myorelaxancia
Tlumí polysynaptické spoje na úrovni předních rohů míšních a výše Snižují klidový tonus bez výrazného ovlivnění volní kontrakce NÚ: celkové snížení svalového tonu s rizikem posturální nestability pacienta Neselektivní obecně tlumivý vliv na CNS (ospalost, zmatenost) Baklofen, tolperison, tizanidin, thiokolchikosid, mefenoxalon, karisoprodol, benzodiazepiny aj.

30 Centrální myorelaxancia baklofen
Odvozen od gamaaminomáselné kys. selektivní agonista na GABAB receptorech lokalizovaných presynapticky (zejména neurony spinální míchy) Indikace spasticity spojené se sclerosis multiplex, poranění míchy či porodních poškozeních mozku Nežádoucí účinky: útlum i v ostatních oblastech CNS  sedace, somnolence může zhoršovat současné psychiatrické a neurologické onemocnění! někdy i zmatenost, bolesti hlavy, nevolnost a hypotenze zvýšení jaterních transamináz. Interakce účinek a toxicitu  tricyklická antidepresiva, látky tlumící CNS

31 Centrální myorelaxancia ostatní
GABAergní mechanismus s útlumem polysynaptických reflexů míšních benzodiazepiny (diazepam či klonazepam, mimo ČR tetrazepam) tolperizon MÚ není znám- chemicky podobný lidokainu – také membránu stabilizující účinek méně časté hypotenze, svalová slabost, poruchy spánku, anorexie tizanidin stimuluje presynaptické alfa2 rcp v míše -> snížení svalového tonu mírný centrálně analgetický účinek NÚ dle dávky: hypotenze, bradykardie, závratě, ospalost mefenoxalon, karisoprodol, chlorzoxazon,, mefenesin guaifenesin anxiolytikum (nízké dávky) –expektorans (střední dávky) – centrální myoralaxans (vysoké dávky) velmi dobře snáěen pacienty – malý účinek v porovnání s ostatními

32

33 Dantrolen Přímý účinek na kosterní sval blokáda uvolňování Ca2+ ze SR -> zabránění kontrakce svalu Indikace: maligní neuroleptický syndrom a maligní hypertermie geneticky podmíněná idiosynkratická reakce na některá LČ (suxamethonium, inhalační anestetika, antipsychotika) ↑ Ca2+ v myocytech  ↑ uvolňování Ca2+ a blokáda zpětného vychytávaní do SR Limitace podání dantrolenu- dříve než všechny zásoby Ca2+ jsou vyplaveny ze SR Možno i opakované podání Metabolizace v játrech, možnost hepatotoxicity Podání přísně intravenézně, formulace má pH 9,5! -> riziko nekróz, tromboflebitid! Není náhradou za dosud známá terapeutická opatření (podpora vit.fcí…) Prakticky není užívá, ale je registrován

34 periferní myorelaxancia
Dantrolen sarkoplazmatické retikulum t-tubulus akční potenciál depolarizace NS ploténka ACh receptor dantrolen ionty hořčíku botulotoxin periferní myorelaxancia svalový tonus membr. potenciál myofilamenta kontrkace

35 Lokální anestetika

36 Lokální anestetika Reverzibilní tlumení až blokáda vedení vzruchu senzitivními neurony vyvolávají ztrátu bolesti x nedochází ke ztrátě kontroly svalových pohybů Přímá interakce s napěťově řízenými Na+ kanály nervových buněk a jejich axonů omezený anestetický efekt v porovnání s celkovými anestetiky ukončení působení absorpcí do systémové cirkulace (podmiňuje též systémové nežádoucí účinky – CNS a KVS) Ideální LA – není – vývoj neustále pokračuje Rychlý nástup účinku Prodloužené trvání Minimální iritace a NÚ Bez toxicity k CNS a KVS

37 Do It Yourself Surgery - hardcore
Evan O‘Neil Kane 1919 – amputace prstu Leonid Ivanovič Rogozov 1921 – apendektomie (věk 60 let) 1961 – apendektomie (27 let) 1932 – operace tříselné kýly (70 let) - polární základna na Antarktidě - krize Demonstrace možnosti použití LA (prokain) místo celkové anestézie (etheru)

38 Kokain – počátek moderních LA
prvním používaným LA (3000 p.n.l. Aztékové trepanace lebky) Alkaloid z listů keře Erytroxylon coca Kolem 1860 izolován lékárníkem F. Niemannem 1879 – Vassilij von Anrep – farmakolog – znecitlivění kůže a také léčba melancholie… zaveden do očního lékařství 1884 Karl Koller „objevitel“ a propagátor Používán dříve jako celkové tonikum… a všelék i proti trudomyslnosti Výhodnou je vasokonstrikční působení na cévy! ex pro toxikománii (1961), v USA mimo zákon 1922

39 Lokální anestetika dělení dle chemické struktury
Esterová prokain, chlorprokain, tetrakain, benzokain Amidová Trimekain (mesocain), lidokain, mepivakain, levobupivakain, atd. Jiná struktura (minimálně používané) diklonin (ketony), pramoxin aromatické jádro - intermediární řetězec –řetězec s terciární aminoskupinou esterová nebo amidová vazba (esterová vazba snáze metabolicky hydrolyzuje  ↓ účinek)

40

41

42 Lokální anestetika fyzikálně-chemické vlastnosti
Slabé báze (ionizovatelný dusík na postranním řetězci) pKa 8-9  používají soli (HCl) – dobrá rozpustnost ve vodě účinek závislý na pH alkalické pH ↓ podíl ionizované formy  účinek se zvyšuje acidické pH (místo zánětu!!!) ↑ podíl ionizované formy  účinek se snižuje (špatná prostupnost LA do neuronu) BENZOKAIN nemá ionizovatelnou skupinu  nerozpustný ve vodě (pouze povrchová anestézie)

43 Lokální anestetika mechanismus účinku
Přímá interakce s napěťově řízenými Na+ kanály znemožnění průchodu Na+ kanálem zvyšuje se práh excitability  ↓ rychlost vzestupu akčního potenciálu  klesá až zaniká vedení vzruchu Účinkují různou měrou i na jiné iontové kanály (vedlejší význam) pro penetraci do neuronu nutná neionizovaná forma LA hydrofilní způsob působení LA (z vnitřní strany membrány) hydrofóbní způsob působení LA (prostup přímo membránou)

44 3 funkční stavy (konformace) Na+ kanálů
největší afinita LA k Na+ kanálům v otevřeném stavu při průběhu AP prochází Na+ kanál stavy: uzavřený -> otevřený -> inaktivovaný blokáda alespoň 80 % Na+ kanálů pro nástup účinku Vliv „use dependence“ - čím vyšší frekvence AP  tím větší je blokáda

45 průnik v neionizované (lipofilní) formě
na vnitřní membráně opět ionizují  váže na recepční místo na vnitřní straně kanálu aktivní stav kanálu = blokáda vstupu Na+ do nitra buňky  zpomalení refrakterní fáze inaktivní kanál = disociace z vazebných míst  přechod kanálu do klidového stavu v neionizované formě (v membráně) proniká k receptoru – blokáda i neotevřeného kanálu

46

47

48 Vliv nervu na účinek LA Nervy - čím menší průměr a méně myelizované, tím citlivější průměr – tenčí – rychlejší difuze myelinizace – myelinizovaná vlákna blokována rychleji (min. 3 Ranv.zář.) -> první tenká nemyelinizovaná vlákna C > autonomní pregangliová slabě myelinizovaná vl. B > tenká silně myelinizovaná Aδ >>> tlak, motorika… aktivita nervu – vyšší aktivita při přenosu vzruchu z poškozené oblasti vede k vyšší citlivosti LA – use dependence anatomická lokalizace – nejdříve periferie nervu – senzorická složka, pak centrum – motorické neurony Tachyfylaxe při opakovaném podání LA (epidurál) = lokální extracelulární acidóza? vyčerpání pufrační kapacity daného systému

49 Lokální anestetika farmakokinetika
Absorpce a distribuce do systémové cirkulace význam pro odeznění účinku význam pro vznik celkových toxických účinku (CNS, KVS) Absorpce čím větší prokrvení a vyšší koncentrace lokálního anestetika  tím rychlejší absorpce (odplavení) a vyšší plazmatické css LA zpomalení absorpce – vazokonstrikční přísady dobrá lipofilita -> absorpce (např. lidokain, trimekain)  užití v povrchové anestézii Nebezpečí NÚ na jiné orgány rychle dosažené vysoké plazmatické koncentrace rychlost absorpce do krevního řečiště >> rychlost biontransformace LA esterová LA mají kratší T1/2 x větší výskyt alergických reakcí

50 Lokální anestetika farmakokinetika
Esterová lokální anestetika Minimální vazba na plazmatické bílkoviny esterová vazba rychle hydrolyzována plazmatickými v játrech  metabolity nemají lokálně anestetický účinek  krátký t1/2 prokain hydrolyzován na PABA (potřebná k syntéze kys. listové mikroorg.)  interakce s antibakteriálním účinkem sulfonamidů Amidová lokální anestetika silná vázba na plazmatické bílkoviny POZOR: traumata, infarkt myokardu, aj.  systémová toxicity metabolizují N-deacetylací v játrech POZOR: snížená funkce jater: snížený průtok játry při srdeční insuficienci, při léčbě b-sympatomimetiky  biotransformace snížena metabolity často aktivní  delší účinek

51 Lokální anestetika účinky na další vzrušivé tkáně
CNS a KVS nejdůležitější Viz dále Hladké svalstvo po i.v. podání: mírný spasmolytický účinek Přímý účinek na hladkou svalovinu Nervosvalová ploténka ↓ depolarizace a kontrakce kosterního svalstva

52 Lokální anestetika účinky na další vzrušivé tkáně
CNS při ↓ koncentraci – dráždivé působení na CNS při ↑↑ koncentrace – ochrnutí funkce CNS (nežádoucí) resorpce z místa aplikace do systémové cirkulace CNS toxicita! nejnebezpečnější Manifestuje se jako stimulace CNS a/nebo deprese CNS až kóma mírné centrální nervové příznaky - kovové pachutě, hučení v uších, závratě, nevolnost, zvracení, neklid, pocit úzkosti, zrychlené dýchání -> ospalost, zmatenost, třes, svalové záškuby -> -> těžké příznaky - tonické křeče, bezvědomí a paralýza dechového centra Terapie: diazepam i.v., oxygenoterapie, až nutnost řízené ventilace

53 Lokální anestetika účinky na další vzrušivé tkáně
KVS myokardiální deprese - ↓ kontraktilita v důsledku ↓ Na+ vstupu a následnému ↓ intracelulárních Ca2+ zásob (opačně než srdeční glykosidy) „chinidin-like efekt“ - při ↓↓ koncentracích než jsou používané k anestézii -> zpomalení vedení vzruchu (hl. v převodním systému) ↓ aktivita abnormálních pacemakerů a excitabilita myokardu – viz antiarytmika! kokain – VÝJIMKA: nepřímé sympatomimetikum → ↑ sympatické aktivity s vazokonstrikcí, hypertenzí, tachykardií ovlivnění cév  hypotenze přímý účinek na hladkou svalovinu cév, nepřímo přes pokles tonu sympatiku Kardiovaskulární toxicita nejvýraznější bupivakain (u něj i vliv na mitochondrie kardiomyocytů) bradykardie s periferní vazodilatací, pokles krevního tlaku až KVS kolaps, popř. exitus těžko zvladatelné: kardiopulmonální podpora s korekcí acidózy, podpora krevního oběhu – noradrenalin, opatrně adrenalin, případně atropin… průchod placentou  bradykardie a kardiorespirační tíseň plodu

54 Lokální anestetika nežádoucí účinky
Methemoglobinémie při podání vysokých dávek prilokainu nahromadění metabolity (o-toluidin)  oxiduje hemoglobin na metHb POZOR: u kardiaků a pacientů s dechovou insuficiencí, starých lidí, dětí, gravidních žen (ne pro „bezbolestný porod“) řešení: redukce methylenovou modří (methylthioninii chloridum), ventilace kyslíkem Alergická reakce esterová lokální anestetika (zodpovědné jejich metabolity – deriváty PABA, tj. kyseliny p-aminobenzoové- působící jako hapteny) – časté, zkřížené !!! amidová lokální anestetika – vzácně , nebývají zkřížené exantémy, edémy, až astmatický záchvat, prudký anafylaktický šok terapie: adrenalin (lék volby u anafylaktického šoku), kyslík, β2-mimetika, glukokortikoidy

55 Lokální anestetika + vasokonstrikční přísady
Důvody přidání vasokonstrikční přísady zvýšené prokrvení v místě aplikace – musela by se podat ↑↑ dávka LA vasodilatace působením LA na vegetativní vlákna  riziko zvýšené resorpce LA snížení koncentrace LA  ↓ riziko systémových toxických účinků prodloužení a zvýšení lokálně-anestetického účinku v místě aplikace snížení intenzity krvácení v místě chirurgického či stomatologického výkonu adrenalin, (noradrenalin, fenylpresin – nejsou v ČR reg.) NÚ tachykardie, palpitace, vzestup TK, popř. arytmie ischemické poškození tkáně, vzácně nekróza tkání v anestezované oblasti Nepodávat u: subarachnoideální anestézie ( prodloužení účinku) Akrální části - “ring-block” končetin apod. (např. prstů nebo i jazyka) -> dochází k prodloužené ischemii a gangréně

56 Lokální anestetika Faktory ovlivňující účinek (NÚ)
pH tkáně x pKa léčiva x liposolubilita Koncentrace léčiva Absorpce do krve/perfuze oblasti Čas potřebný pro difuzi k aktivnímu místu Morfologie tkáně/nervu

57 Lokální anestetika způsoby podaní
povrchová infiltrační svodná subarachnoidální epidurální

58 Povrchová anestézie Pro cévkování, zavádění sond…, bolestivé vpichy… proti bolestem v krku, při prořezávání zubů (stahuje se z trhu) dásně, bronchiální strom, rohovka, močový trakt, rektum… Rychle účinná na sliznice, aplikace na kůži se zpožděním přestupu do nižších vrstev kůže k nervovým zakončením -> předpoklad dobré penetrace riziko systémové toxicity pokud jsou použity vysoké koncentrace nebo na rozsáhlé plochy/poraněnou sliznici (pozor OTC léky!) lidokain, mesokain (trimekain), cinchokain, benzokain, nevhodný např. prokain

59 Infiltrační anestézie
přímé parenterální podání do místa zákroku užití u drobných chirurgických zákroků většina LA (lidokain, artikain, mepivakain, bupivakain…) vhodná jen u malých oblastí - jinak vážné riziko systémové toxicity většinou s vazokonstrikční přísadou (adrenalin – nejč. 1: tis)

60 Regionální (svodná) anestézie
do blízkosti nervového kmenu (např. Brachial plexus, mezižeberní a zubní nervy) užití v chirurgii, zubním lékařství a analgézii většina LA potřeba menší dávky LA než při infiltrační anestézii důležitá je přesnost injekce nástup anestézie může být pomalý trvání anestézie lze prodloužit přidáním vazokonstrikční přísady

61 Subarachnoideální (svodná) anestézie
aplikace subarachnoidálně v meziobratlovém prostoru nejč. L3/L4 (lze i od L2 po L5) blok míšních kořenů a míchy – ztráta pohyblivosti při chirurgických zákrocích břicha (císařský řez), pánve nebo nohy tam kde není možné použít celkovou anestézii převážně levo-/bupivakain, prilokain, lidokain, artikain nelze přidat vasokonstrikční přísadu lze přidat opiáty („intratekální“ opíáty) hlavní rizika: bradykardie, hypotenze, útlum dýchání prevencí je minimalizace kraniálního rozptylu! běžným NÚ: pooperační retence moče, hypotenze - „postspinální“ bolest hlavy (změna objemu mozkomíšního moku!) polohování pacienta určuje rozsah znecitlivění – přidáním Glc izobarická anestezie– přibližně stejná hustota -> setrvává v místě aplikace, rozšiřuje se pouze difúzí, rozsah anestezie se nemění změnou polohy hyperbarická – vyšší hustota -> „depo“ anestetika se pohybuje podle gravitace - polohování hypobarická (min. používaná) – pohybuje se proti gravitaci

62 epidurální (svodná) anestézie
aplikace do epidurálního prostoru: lumbální (nejč.mezi L3-L4) – např. při porodu thorakální nebo cervikální (minimálně používaná) blokuje míšní kořeny – zachovaná hybnost užití jako spinální anestézie i pro bezbolestný porod, analgézie je možné opakované podání LA přes zavedený katetr Lze použít vasokonstrikční přísadu lze přidat opiáty – kombinovaná epidurální anestézie (analgézie) převážně levo-/bupivakain, lidokain, ropivakain NÚ podobné jako u spinální anestézie, ale méně pravděpodobné (long. Rozptyl LA je redukován) běžná je pooperační retence moče, hypotenze!

63 Lokální anestetika další indikace
kořenové obstřiky páteře (periradikulární terapie -PRT) pod CT kontrolou dlouhodobě působící LA + steroid Prevence a terapie některých arytmií lidokain, trimekain Višněvského blokáda blok vegetativních nervů – „vagosympatický blok“ Bierova blokáda intravenózní regionální anestézie dle Biera Intraartikulární anestézie Analgezie peri/post-operační Epidurálně levo-/bupivakin postherpetické neuralgie lidokainové náplasti (Versatis) Kapsaicinové náplasti (Quetenza) aplikace každých 90 dní, periferní neuropatické bolesti

64 Lokální anestetika rozdělení dle trvání účinku
Krátce působící (< 60 min) prokain Středně dlouho působící ( min) lidokain, mepivakain, prilokain, trimekain, artikain, trimekain… Dlouho působící (> 120 min) bupivakain, levobupivakain , tetrakain, etidokain, ropivakain referenční látkou je prokain (účinnost=1)

65 Esterová LA Stav IV/Q 2016: Prokain hydrochlorid – injection procainii chloratii0,2% a 0,5% - také pro nitrožilní analgézii u ak. Pankreatitidy. Sporné . Nízká systémová toxicita díky okamžité inaktivaci esterázami v plazmě Tetrakain hydrochlorid – při svodné regionální anestézii ve vysokých dávkách velká toxicita – omezení max. pro spinálku x v ČR pouze jako pastilky proti bolesti v krku nebo v náplastech pro diagnostiku alergické dermatitidy vysvětlivky: klinické využití k anestesii P = povrchové, I = infiltrační, Sv – svodné, Bl-blokády velkých nervů, E = epidurální, S = subarachnoidální

66 Amidová LA Stav IV/Q 2016: Artikain hydrochlorid – septanest s adrenalinem 1: (40mg ku 5 ug) a 1: užití pro místní a regionální anestezii ve stomatologii - supracain 4% - 2x silnější obdoba septanestu 1: - ubistesin – viz septanest s adr 1:100000 - ubistesin forte – viz septanest 1:200000 Lidokain baze – povrchová anestézie ve spreji, gelu… (cévkování, zavádění instrumen…) a pastilky  - EMLA gel, forticain drm spr… - proctoglyvenol – čípky proti hemeroidům - Versatis 5% - pro léčbu neuropatiké bolesti po HBV… - pastliky strepsils plus… Lidocain hydrochlorid - calgel – dent.gel – s cetylpiridinem na prořezávání zoubků - dobexil H sup – hemeroidy - lidocain 2% inj. - také jako antiarytmikum. Pak všechny typy anestezie - mydrane inj. – kombinace lidokainu a tropikamidu při operaci šedého zákalu k vyvolání mydriázy a nitrooční anestézie Mezokain – trimekain hydrochlorid - injectio trimecainii chloratii 0,5% a 1% - místní, povrchová a svodná anestézie. Také jako antiarytmikum - mesocain urt gel – cévkování - mesocain 1%– inj. – všechny typy anestezie vysvětlivky: klinické využití k anestesii P = povrchové, I = infiltrační, Sv – svodné, Bl-blokády velkých nervů, E = epidurální, S = subarachnoidální

67 Stav IV/Q 2016: Mepivakain hydrochlorid - Mepivastesin - stomatologie Bupivakain hydrochlorid - Bupivacain accord 2,5 mg/ml a 5 mg/ml- infiltrační, svodná, epidurál, spinální (ne samostatně, až po úpravě osm.), porody (nižší koncentrace), nitrokloubní - Marcaine 0,5% - stejné jako výše - Marcaine spinal 0,5% a Marcaine spinal Heavy – spinální an. Levobupivakain hydrochlorid - Chirocaine 5 mg/ml a 7,5 mg/ml - infiltrační, svodná, epidurál, intratekální an., porody (nižší koncentrace), spinální (ne samostatně, až po úpravě osm.), nitrokloubní - Levobupivacain Kabi 5 a 7,5 mg/ml - stejné jako výše Ropivakain – není reg. v ČR Prilokain - EMLA krém a Forticain drm spr– spolu s lidokainem - Takiprin 20 mg/ml – krátkodobý spinal Etidokain není v ČR registrován. Byly u něj zaznamenány také případy úmrtí na KVS jako u bupivakainu! vysvětlivky: klinické využití k anestesii P = povrchové, I = infiltrační, Sv – svodné, Bl-blokády velkých nervů, E = epidurální, S = subarachnoidální ++) nepoužívat subarachnoidálně +++) nepoužívat v porodnictví (riziko methemoglobinemie).

68 Celková anestetika

69 Celková anestézie reversibilní stav spojený se ztrátou vědomí
útlum somatických a vegetativních reakcí na chirurgický podnět Cílem celkové anestezie je zabezpečit vhodné operační podmínky vyřadit vědomí pacienta (negativní emoce, stres…) myorelaxace vegetativní stabilizace analgezie! účinky nejsou stejné u všech látek!

70 Celková anestézie První farmakologicky navozená anestezie byla provedena Williamem Mortonem v Bostnu roku 1846 diethyl-ether Moderní anestezie se datuje od roku thiopental i.v.

71 Premedikace - cíle zvýšit analgetický, antiemetický a protizánětlivý účinek po výkonu atropin, antipsychotika… zabránit kyselé aspiraci obsahu lačného žaludku ↑tonu svěrače kardie ↓ objemu rezidua v žaludku a udžením pH šťávy nad 2,5 –inhibitory protonové pumpy (omeprazol, pantoprazol) snížit potřebné dávky indukčních anestetika navodit amnézii- u dětí, neurotických jedinců např. benzodiazepiny

72 Premedikace - cíle snížit úzkost a stres
anxiolytika antipsychotika nízké dávky α2 agonistů – dexmedetomidin selektivně β blokátory zajistit analgezii - již před prvními bolestivými podněty opioidní analgetika NSAID epidurál… zabrání nevhodným reflexům především vagového původu atropin

73 Mechanismus účinku nejasný- dochází k poklesu aktivity neuronů a zvýšení prahu dráždivosti CNS. Podle použitého anestetika: Hyperpolarizace membrán neuronů -> inhibice jejich fce benzodiazepiny a barbituráty Zkrácení trvání nebo znemožnění otevření kationtových kanálů přímo: vazba anestetika na proteinový kanál nepřímo: rozpuštěním anestetika ve fosfolipidové dvojvrstvě - zvýšení fluidity membrán tuto hypotézu podporuje přímá závislost mezi liposolubilitou anestetika a sílou narkotického účinku.

74 Intenzita účinku anestetik
Je modifikována rovněž rozdílnou senzitivitou specifických neuronů nebo nervových drah Analgezie substantia gelatinosa Excitace útlum drobných inhibičních neuronů paradoxním uvolněním excitačních neurotransmiterů (deprese retikulárního ascendentního aktivačního systému – III.stádium) Myorelaxace inhibicí míšní reflexní aktivity Paralýza neurony respiračního i vazomotorického centra v prodloužené míše jsou vůči působení anestetik relativně necitlivé Ale ve vysokých koncentracích hrozí selhání oběhových i dechových funkcí

75 Rozdělení celkových anestetik
Podle cesty vstupu do organismu inhalační intravenózní mohou být aplikována i jinou cestou – nitrosvalově, nazálně, bronchiálně, bukálně nebo rektálně. Podle charakteru působení na CNS asociační komplexně tlumí CNS, liší se jenom intenzitou disociační v určitých oblastech CNS působí stimulačně disociace funkčního vztahu mezi thalamokortikálním a limbickýcm systémem jediný zástupce: ketamin

76 Nitrožilní anestetika Inhalační anestetika
CELKOVÁ ANESTETIKA Nitrožilní anestetika Inhalační anestetika Premedikace a léčiva užívaná v průběhu anestezie Barbituráty Anestetické plyny Thiopental Methohexital Thiamylal Oxid dusný Xenon Benzodiazepiny Barbituráty Neuroleptika Antihistaminika Parasympatolytika Periferní myorelaxancia a2-adrenergní agonisté Opioidy Prchavá (kapalná) anestetika Ostatní Propofol Ethomidát Ketamin Halothan Isofluran Enfluran Sevofluran Desfluran

77 Guedelovy stadia anestezie - odvozeny od etheru, platí pouze pro inhalační anest.
působí ve čtyřech stádiích I. analgezie vědomí zachováno, ale tlumeno, amnézie vyřazena pouze psychovegetativní komponenta bolesti bolest ztrácí emoční doprovod, vnímání somatické bolesti zachováno II. excitace (útlum mozkové kůry) počíná ztrátou vědomí víčkový reflex vyřazen tachykardie, vzestup TK, arytmie nepravidelné dýchání - nebezpečí náhlého útlumu dýchacího centra vdechnutím nadměrného množství narkotika dráždění n. vagus - nebezpečí akutní srdeční zástavy, bronchiální hypersekrece zvracení a aspirace zvratků, laryngospasmus svalové záškuby a křeče

78 Guedelovy stadia anestezie - odvozeny od etheru, platí pouze pro inhalační anest.
III. chirurgická narkóza (útlum mozkové kůry a podkoří) prohlubuje se svalová myorelaxace a mizí reflexy dovoluje náročnější chirurgické zákroky, čtyři stupně: automatické břišní a hrudní dýchání, pohyby očních bulbů začíná interkostální paralýza, nastupuje automatické břišní dýchání fixace očních bulbů, dilatace pupil, dostatečná myorelaxace svalů, např. břišní stěny zřetelná interkostální paralýza, ztráta reakce na osvit IV. zástava dechu, vazomotorický kolaps (útlum mozkové kmene)

79 Inhalační anestetika Rozdíly v účinku – spektru i síly
např. oxid dusný nepůsobí dostatečnou myorelaxaci ani v pozdních stádiích Riziko rozvoje maligní hypertermie závažná komplikace event. při současné kombinaci s leptokurarovými látkami tachykardie, dysrytmie, horečka a rigidita kosterních svalů – myopatii -> KVS kolaps, multiorgánové selhání -> smrt polymorfismus ryanodinového receptoru na sarkoplazmatickém retikulu – zvýšené uvolňování Ca2+ kosterním svalem terapie: ochlazení , podpora vitálních fcí, datrolen ?

80 Snížení nebezpečí narkózy vs. zvýšení účinků narkotik
Premedikace -> stačí nižší dávka celkového anest. atropin (excitace), analgetika-anodyna, hypnotika-anxiolytika Úvodní (bazální) narkóza rychle a krátce působící narkotika (i.v. či i.m.) Analgezie (neuroleptanalgezie) lze použít pro úvod do anestézie analgosedace v intenzivní a resuscitační péči (RZP) Svalová myorelaxace pachykurová - deriváty kurare nutnost řízeného dýchání v rychlé zdravotnické pomoci.

81 Inhalační anestetika Malé liposolubilní molekuly - rychle prostupují HEB, alveolární m. Nástup a intenzita účinku dána rychlostí přívodu koncentrace ve vdechovaném vzduchu rychlost ventilace /srdeční výdej – perfúze MAC - minimální alveolární koncentrace (obdoda DRC křivek) koncentrace resp. procentuální zastoupení anestetika ve vdechovaném plynu (parciální tlak x100/atmosférický tlak), která u 50% resp. nevyvolá reakci na bolestivému stimulu křivka MAC většinou velmi strmá obvykle stačí 1,1x MAC pro vyvolání spolehlivé analgezie u 95 % nemocných alveolární koncentrace potřebná k vyvolání celkové anestézie je nepřímo úměrná rozpustnosti v lipidech

82 Inhalační anestetika Rozdělovací koeficient krev x plyn – nástup účinku jak rychle ze vzduchu do krve a obráceně čím je jeho hodnota nižší, tím rychleji nastoupí účinek Rozdělovací koeficient olej x plyn intenzita účinku čím vyšší, tím intenzivnější je účinek – více léčiva se „nakumuluje v mozku“ (tj. tuku) Úvod do anestézie může být urychlen počátečním zvýšením koncentrace ve vdechované směsi hyperventilací snížením průtoku v plicích

83 Rozdělovací koeficient
Inhalační anestetika Rozdělovací koeficient MAC (% v/v) Rychlost nástupu krev : plyn olej : plyn éter 12,0 65 1,9 pomalu halothan 2,4 220 0,8 střední N2O 0,5 1,4 100 rychlá enfluran 98 0,7 isofluran 91 1,2 desfluran 0,4 23 6,1 sevofluran 0,6 53 2,1

84 Inhalační anestetika těkavé kapaliny
Ether (dietyleter) a chloroform - obsolentní výborná rozpustnost v tucích, přestup extra/intracelulárně navozuje celkovou anestézii s myorelaxací !!! výbušný !!! NÚ - výrazné II. stadium narkózy nebezpečím zvracení, kolísáním TK, drážděním n.vagu… Chloroform – případy fatálních arytmií vyhrazen pro vedení anestézie v nouzových a mimořádných podmínkách u alkoholiků druhový návyku!

85 Inhalační anestetika těkavé kapaliny
Halotan Nevýbušné, nehořlavé narkotikum Hluboké bezvědomí s rychlým nástupem i odezněním Nedráždí dýchací cesty, působí bronchodilatačně velmi slabé analgetické a myorelaxační účinky riziko maligní hypertermie! pokles TK – zejména snížení MSV+vasodilatace arytmie - senzibilizací myokardu vůči endogenním katecholaminům zvýšení nitrolebního tlaku - vazodilatací mozkových cév hepatotoxicita 1/3 metabolizována játry na hepatotoxický metabolit rizikovým faktorem je hypoxémie - poškození jaterních funkcí často nevýznamné - obvykle provázeno zvýšením hodnot jaterních testů průchod placentou (KI v prvním trimestru gravidity)

86 Inhalační anestetika těkavé kapaliny
Isofluran – porovnání s halotanem Nejčastěji užívaný pouze mírně kardiodepresivní , není proarytmogenní Nedochází k tak výraznému zvýšení nitrolebního tlaku. Není hepatotoxický nevyžaduje metabolickou degradaci v játrech Deprese dýchání - výraznější Snížení TK přímým vazodilatačním účinkem na odporové řečiště, u starších nemocných ischemické obtíže v důsledku steal fenomenu

87 Inhalační anestetika těkavé kapaliny
sevofluran rychlejší nastup a odeznění než isofluran Není arytmogenní, nejnižší kardiodepresivní úč. A senzibilizace myokardu na katecholaminy Desfluran Potřeba vyšší MAC Výrazné dráždění dýchacích cest -> bronchospasmus Minimálně používaný Enfluran starší látka pro prokonvulzivní působení využíván méně

88 Inhalační anestetika plyny
Oxid dusný - N2O (rajský plyn) nehořlavý a nevýbušný plyn Silná analgetické účinky + amnezie pro svůj slabší narkotický účinek je obvykle kombinován s dalšími narkotiky často např. s intravenózními, nebo tvoří v kombinaci s kyslíkem nosné vehikulum pro jiné inhalační anestetikum Slabá myorelaxace - nutno přidat myorelaxans vysoká MAC -k zajištění narkózy s dostatečnou oxygenací krve se podává ve směsi s O2 (85 % N2O + 15 % O2). Maximálně 70% směs, obvykle 50:50 NÚ - barotrauma vysoké koncentrace (nad 50%) vytěsňují dusík z tkání megaloblastická anémie interference s metabolismem vitaminu B12

89 Inhalační anestetika plyny
Xenon vzácný plyn rychlý nástup i odeznění účinku, drahý použití u rizikových kardiovaskulárních pacientů, při selhání jater a ledvin

90 Intravenózní anestetika
Navozují narkózu, pro jejíž průběh neplatí klasické schéma (Guedel‘s stages) Působí ultra/krátce mají pouze slabý myorelaxační a analgetický účinek nutno kombinovat (např. opiáty, myorelaxancia…) Indikací jsou krátkodobé chirurgické výkony popáleniny, diagnostické procedury, bolestivé převazy, úvodní narkóza TIVA (Totální intravaskulární anestezie) je možno je podávat i prolongovaně

91 Intravenózní anestetika barbiturátová - thiopental
působí ultrakrátce (3-10 min) postrádá analgetický i myorelaxační účinek výrazná lipofilita rychle nástup účinku redistribuce do tukové tkáně - „pobarbiturátová kocovina“ (obézní) útlum dechového centra bradypnoe až apnoe - trvající do 40 s selhání krevního oběhu přímým negativně inotropní účinkem thiopentalu na myokard podat i.v. 10% roztok chloridu vápenatého v dávce 1 g Metohexital – alternativa, není reg. v ČR

92 Intravenózní analgetika etomidát – již minimálně užívaný
podobný thiopentalu - vhodný i v ambulantním použití postrádá analgetickou složku účinku pouze jako úvod do další anestezie nebo k doplnění jinými látkami účinek 3-5 min – metabolická degradace ultrakrátký účinek bez analgezie (kombinace s opioidy) minimálně ovlivňuje hemodynamické parametry vhodný zejména u kardiopulmonálně rizikových pacientů NÚ: myoklonické záškuby (nedostatečný útlum reflexů), kašel, škytavku (u menší části pacientů) intenzivní útlum kůry nadledvin inhibitor 17a- a 11b-hydroxylázy… při prolongovaném používání - zvýšená mortalita přestává se proto užívat

93 Intravenózní analgetika propofol
vysoce lipofilní – nástup úč. stejně rychle jako u barbiturátů rychlejší probuzení než po barbiturátech metabolizován na neaktivní metabolity postrádá analgetický účinek nižší ovlivnění KVS než u thiopentalu PRIS („propofol infusion syndrom“) vzácná a fatální komplikace – častěji u dětí a při dlouhodobé užívání s vysokými dávkami srdeční selhání, rhambdomyolýza, těžká metabolická acidóza a renální selhání po podání se často objevuje přechodná apnoe trvající cca. 1 min nutno ho podávat do žil většího kalibru - tukové emulze (o/v) úvod do anestézie, často používán pro TIVA sedace během diagnostických výkonů, na JIP, sanitky…

94 Intravenózní analgetika ketamin (+/-, racemická směs)
derivát fencyklidinu - nekompetitivní antagonista NMDA receptoru disociační anestetikum – dojde pouze k alteraci vědomí, ne ke ztrátě! Rozpojení thalamokortikálního a limbického systému = odpojení přijímaných signálů z periférie… od vnímání/zpracování CNS (kataleptický stav) stimuluje kardiovaskulární i dechové centrum (vhodné u šokových stavů!) výrazný analgetický účinek (hl. somatická bolest) slabá myorelaxace, navozuje spíše zvýšení svalového tonu (HCD – nezapadne jazyk) i.v. a i.m. (rapidně rychlý nástup účinku), rektální, nasální (antidepresivum) podání bolestivé převazy, popáleniny, menší chirurgické výkony do 15 min (i opakovaně) medicína katastrof - bezpečný i v rukou „nevyškoleného“ anesteziologa NÚ - psychické fenomény při odeznívání živé sny, dezorientace, senzorické a percepční halucinace (fencyklidin) možno zmírnit premedikací benzodiazepiny mírně zvyšuje nitrolební tlak přes zvýšení TK často mimovolní svalové pohyby, grimasování, hlasové projevy při usínání/probouzení Použití S-ketaminu (enantiomeru) v klinických studií na nereagující deprese – postrádá halucinogenní potenciál? Zatím v klinických studií

95 Intravenózní analgetika benzodiazepiny
flunitrazepam, midazolam vazba na GABAA receptorový komplex neovlivňují respirační a kardiální funkce, hodí u nemocných v těžkém stavu vyznačují se myorelaxací, na níž se podílí gabaergní systém centrální útlum, který setrvává mírně pod úrovní anestetického stavu výhodou je, že nemocný mají na toto období amnézii (anterográdní) indikací jsou krátkodobé diagnostické a léčebné zákroky, mohou být součástí premedikace antagonista – flumazenil Opiáty krátce působící syntetická analoga morfinu – fentanyl, alfentanil, sufentanil, remifentanil jsou k dispozici jako nitrožilní látky pro krátkodobé chirurgické výkony

96 Neuroleptanalgezie Stav analgezie, apatie a hluboké sedace, ve kterém je pacient schopen reagovat na pokyny lékaře (neurochirurgické operace) Droperidol (butyrofenonové neuroleptikum) + Fentanyl (dle SPC ) popř. sufentanyl, remifentanyl (nemají to v SPC)