Protinádorová farmakoterapie doc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D. Ústav farmakologie.

Prezentace na téma: "Protinádorová farmakoterapie doc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D. Ústav farmakologie."— Transkript prezentace:

1 Protinádorová farmakoterapie doc. Ing. Jaroslav Chládek, Ph.D. Ústav farmakologie

2 Protinádorová farmakoterapie konvenční protinádorová chemoterapie (klasická cytostatika) – látky s cytotoxickým a/nebo cytostatickým účinkem – zastavení růstu, dělení nebo smrt nádorových buněk hormonální protinádorová farmakoterapie – zpomalení nebo zastavení růstu „hormon-senzitivních“ („hormon- dependentních“) nádorů potlačením fyziologické produkce hormonů nebo jejich vazby na receptory v nádorových buňkách cílená protinádorová farmakoterapie – směřuje na specifické molekulární cíle v nádorových buňkách – enzymové inhibitory s malou molekulou (zejména tyrozinkinázové) – terapeutické monoklonální protilátky proti nádorovým antigenům, růstovým faktorům apod. imunoterapie – imunomodulátory, protinádorové vakcíny

3 Indikace protinádorové farmakoterapie Faktory ovlivňující indikaci chemoterapie: – druh nádorového onemocnění citlivost nádoru k chemoterapii – rozsah onemocnění při zahájení léčby lokalizovaný nádor × přítomnost metastáz – celkový zdravotní stav nemocného věk, přidružená onemocnění, předchozí onkologická léčba apod.

4 Indikace protinádorové chemoterapie léčebná (kurativní) chemoterapie – vysoká (60-100%) pravděpodobnost vyléčení nebo dlouhodobější remise, volí se vysokodávkovaná agresivní chemoterapie kombinací chemoterapeutik využívající všechny dostupné léčebné prostředky (farmakologická protektiva, transplantace kostní dřeně, růstové faktory podporující krvetvorbu a jiné prostředky) paliativní chemoterapie – pravděpodobnost vyléčení je nízká nebo je prodloužení remise onemocnění krátkodobé (měsíce), chemoterapie snižuje morbiditu a zlepšuje kvalitu zbývajícího života, nepřipouští se vysoké riziko a značně snížená kvalita života spojená s agresivní vysokodávkovanou chemoterapií adjuvantní chemoterapie a hormonální terapie – zařazená po lokálních metodách léčby (chirurgie, radioterapie), likvidace mikrometastáz, prevence relapsu neoadjuvantní chemoterapie a hormonální terapie – zařazená před lokálními metodami s cílem zmenšit nádorovou masu a umožnit šetrnější a úspěšnější chirurgický zákrok

5 Odlišnosti nádorové buňky a selektivita chemoterapie klasická chemoterapeutika snižují buněčnou proliferaci a/nebo indukují apoptózu a nekrózu nádorových buněk zásahem do mechanizmů a struktur společných se zdravými buňkami – zásah do DNA replikace a transkripce, translace, mitózy, proteosyntézy nádorové buňky jsou odvozeny od buněk vlastního organizmu a docílit selektivitu účinku podobnou jako při antimikrobiální chemoterapii je nemožné selektivita ve smyslu silného účinku na buňky maligní (terapeutický účinek) a slabého na zdravé buňky (nežádoucí účinky) je nízká a protinádorová chemoterapie má proto řadu nežádoucích účinků nejvíce jsou postiženy tkáně s vysokou proliferační aktivitou: kostní dřeň, střevní mukóza, gonády, vlasové folikuly

6 Odlišnosti nádorové buňky a selektivita chemoterapie o ovlivnění specifických vlastností nádorů (dediferenciace, neoangiogeneze, tvorba metastáz, specifické signální mechanizmy aj.) usiluje cílená léčba, která má méně závažných nežádoucích účinků

7 Rezistence nádorových buněk na chemoterapii primární rezistence – opakem je přirozená citlivost nádoru vůči cytostatikům sekundární (získaná) rezistence – vzniká jako obranný mechanizmus nádorové buňky po expozici cytostatikům – n. buňka obvykle zapojuje několik obranných mechanizmů současně – úvodní indukční fáze chemoterapie (indukce remise) je proto vedena vysokými dávkami a kombinací cytostatik, aby rychle došlo k co největší redukci populace nádorových buněk mnohočetná („zkřížená“) rezistence – obranný mechanizmus nádorové buňky vyvinutý po expozici jednomu cytostatiku snižuje účinek i jiných cytostatik s odlišným mechanizmem účinku

8 Rozdělení nádorových onemocnění podle citlivosti na chemoterapii vysoká citlivost - vysoká pravděpodobnost léčebného účinku chemoterapie: – akutní lymfoblastická leukémie u dětí, Hodgkinova choroba, testikulární nádory, Wilmsův tumor, Ewingův sarkom a další střední citlivost - chemoterapie zvyšuje procento nemocných s dosaženou remisí a významně prodlužuje život: – AML dospělých, mnohočetný myelom, lymfocytární lymfom, neuroblastom, karcinom prostaty, prsu, dělohy, osteosarkom a další nízká citlivost - paliativní chemoterapie: – karcinom pankreatu, žlučníku, Grawitzův nádor, kolorektální karcinom, karcinom močového měchýře, nemalobuněčný karcinom plic, hepatocelulární karcinom a další

9 Mechanismy získané rezistence nádorových buněk 1/ snížení koncentrace aktivního léčiva v buňce: 1a/ transportní mechanizmy: snížený prostup plazmatickou membránou, zvýšený transport z buňky 1b/ zvýšená metabolická inaktivace 1c/ snížená aktivace 1d/ zvýšená vazba na alternativní cíle (např. glutathion) a v lysozomech 2/ změna stuktury a indukce exprese specifických buněčných cílů pro cytostatika 3/ zvýšená oprava poškozené DNA aktivní léčivo DNA neaktivní léčivo aktivní metabolit neaktivní metabolit cílový enzym vazebná místa 2 3 1a 1b 1c 1d

10 Úspěšnost léčby nádorových onemocnění ovlivňují faktory: primární a získaná rezistence rychlost růstu (zdvojovací čas) nádoru růstová frakce nádoru = poměr proliferujících a neproliferujících buněk nádoru (klidové buňky + buňky bez schopnosti růstu) klidové buňky jsou na většinu cytostatik necitlivé fáze buněčného cyklu, ve které se většina nádorových buněk nachází mechanizmus účinku, místo zásahu cytostatika v cyklu buněčného dělení lokalizace nádoru: nádory za biologickými bariérami - např. v CNS, jsou vystaveny nižším koncentracím cytostatik

11 Buněčný cyklus a selektivita účinku cytostatika podle místa zásahu

12 Nežádoucí účinky chemoterapie akutní toxicita je společná pro většinu klasických chemoterapeutik (liší se intenzita): – kostní dřeň, střevní mukóza, gonády, vlasové folikuly – nauzea, zvracení chronická toxicita je naopak většinou specifická pro léčivo nebo skupinu léčiv – např. kardiotoxicita, nefrotoxicita, plicní fibróza

13 Nežádoucí účinky chemoterapie většina cytostatik vykazuje toxicitu vůči kostní dřeni – útlum krvetvorby – neutropenie, anémie, trombocytopenie – riziko infekce, únava, krvácení – léčiva s nižší hematotoxicitou jsou cisplatina, vinkristin, bleomycin nežádoucí účinky na GIT- střevo, ústní dutina – orální a intestinální mukozitidy a ulcerace, průjem – porušení slizniční bariéry- hrozí infekce – zejména doxorubicin, cytarabin, metotrexát nežádoucí účinky na gonády – menstruační poruchy, porucha spermatogeneze, sterilita – většina cytostatik, riziko se liší

14 Nežádoucí účinky chemoterapie mutageneze, karcinogeneze, teratogeneze – zejména alkylující látky – sekundární nádory jsou nejčastěji akutní leukemie 2-4 roky po ukončení léčby nauzea, zvracení, nechutenství – začíná již běhen prvních hodin po zahájení podávání cytostatika – nejedná se o přímý vliv na intestinální mukózu ale o přímou stimulaci chemoreceptorů v mozkovém kmeni – dobrý účinek setronů (blokátory 5HT 3 receptorů)

15 Příklady nežádoucích účinků chemoterapie kardiotoxicita antracykliny nefrotoxicita cisplatina, metotrexát hepatotoxicita – antimetabolity (5-fluorouracil, 6-merkaptopurin aj.), busulfan intersticiální plicní nemoc – bleomycin, busulfan, 5-fluorouracil alergická reakce až anafylaktický šok – vinkristin, taxany, asparagináza aj. poškození buňek vlasových folikulů – alopecie (reverzibilní) – nejvíce alkylující látky, taxany, antracykliny neurologické postižení: – periferní neuropatie (vinkristin a další vinkové alkaloidy, cisplatina) – vzácněji trvalé motorické postižení – ototoxicita cisplatiny poškození kůže, fotosenzibilizace 5-fluorouracil

16 Strategie protinádorové chemoterapie agresivní (útočná) vysokodávková chemoterapie – má za cíl rychle snížit populaci nádorových buněk, aby se předešlo rozvoji získané rezistence – limitujícím faktorem je cytotoxicita vůči zdravým buňkám, obvykle útlum krvetvorby (zejména neutropenie) – podávají se cykly chemoterapie s vhodně zvolenými intervaly pro regeneraci zdravých buněk – využívá se podpůrná léčba: podání hematopoetických růstových faktorů a transplantace krvetvorných buněk

17 Strategie protinádorové chemoterapie kombinační vysokodávkovaná chemoterapie monoterapie obvykle nevede k úspěchu pro neúplnou remisi a rychlý rozvoj rezistence a podání více chemoterapeutik s různými mechanizmy účinku podstatně zlepšuje výsledky chemoterapie sekvenční vysokodávkovaná chemoterapie = postupné podávání maximálně tolerovaných dávek jednotlivých léčiv dávku limitující toxicita cytostatik v kombinaci musí být odlišného druhu aditivní nebo synergický účinek mají obvykle látky s různým mechanizmem cytotoxického/cytostatického účinku např. alkylující látky a inhibitory mitózy kombinace látek se stejným mechanizmem metabolické aktivace nebo inaktivace je obvykle nevýhodná (kompetice) nevýhodná je kombinace látek podléhajících zkřížené (mnohočetné) rezistenci

18 Snižování nežádoucích účinků chemoterapie podpůrnou terapií antidota a protektiva: hematotoxicita (útlum krvetvorby): transplantace autologních kmenových buněk, hematopoetické růstové faktory využití antagonisty: metotrexát (antifolát) + leukovorin (folát) MESNA (merkaptoethansulfonát sodný) - donor SH-skupin, snižuje toxicitu cyklofosfamidu vůči močovému měchýři dexrazoxan - chelátor železa snižuje kardiotoxicitu antracyklinů amifostin snižuje hematotoxicitu, ototoxicitu, neurotoxicitu alkylujících cytostatik a ozařování

19 Další podpůrná terapie antiemetika (setrony - blokátory 5-HT 3 receptorů) prevence a léčba infekčních komplikací (febrilní neutropenie) antibiotiky a antimykotiky prevence urátové nefropatie (alopurinol) enterální a parenterální výživa tišení bolesti péče o psychický stav (antidepresiva)

20 Rozdělení konvenčních chemoterapeutik podle mechanizmu účinku ANTIMETABOLITY – inhibují enzymy účastnící se syntézy nukleových kyselin – jsou přeměněny na strukturně odlišné nukleotidy, zabudovány do DNA a naruší její funkci (zástava replikace, indukce zlomů v DNA) ALKYLUJÍCÍ CYTOSTATIKA A PŘÍBUZNÁ CYTOSTATIKA – váží se na DNA kovalentní vazbou, vnáší do ní alkyl nebo jinou skupinu a tím poškozují její funkci – inhibují replikaci, transkripci, indukují zlomy DNA a zvyšují koncentrace molekul stimulujících apoptózu

21 Rozdělení chemoterapeutik podle mechanizmu účinku PROTINÁDOROVÁ ANTIBIOTIKA – váží se vodíkovými vazbami nebo jiným druhem slabých vazebných interakcí mezi vlákna DNA (interkalace) a inhibují replikaci a transkripci především narušením funkce polymeráz, topoizomeráz a dalších enzymů a proteinů vážících se na DNA – indukují zlomy DNA ANTIMITOTIKA – poškozují funkci mikrotubulárního proteinu – inhibují aurora kinázy a cyklin dependentní kinázy CYTOSTATIKA S JINÝM MECHANIZMEM ÚČINKU – narušení syntézy proteinů (jako hlavní účinek málo časté) aj.

22 Antimetabolity látky se strukturou podobnou purinům, pyrimidinům, jejich nukleotidům nebo folátům aj. (strukturní analoga) 1.antagonisté kyseliny listové (folátů) = antifoláty 2.antagonisté purinů 3.antagonisté pyrimidinů fázově specifický účinek na S-fázi buněčného dělení

23 Antimetabolity: 1/ antifoláty strukturně podobné kyselině listové kompetují s foláty o vstup do buňky a v reakcích metabolické přeměny folátů snižují zásobu redukovaných folátů v buňce inhibují enzymy cyklu kyseliny listové a enzymy syntetizující purinové báze a nukleotidy: – dihydrofolátreduktázu, klíčový enzym cyklu kyseliny listové (blokáda tvorby redukovaných folátů potřebných pro syntézu purinů, pyrimidinů → snížená syntéza DNA, RNA) a proteinů) – thymidylátsyntázu, enzym důležitý pro syntézu DNA – glycinamidribonukleotidformyltransferázu (GARFT), enzym potřebný při syntéze purinů

24 Antimetabolity: 1/ antifoláty Metotrexát (MTX) v buňce metabolizován na polyglutamáty, farmakologicky aktivní a navíc jsou v buňce zadržovány – mají dlouhý emliminační poločas vysokodávkovaný metotrexát: i.v. infúze trvající 8-24 h (potenciálně letální dávky, pokud by nebylo použito antidotum) v léčbě akutních leukémií, lymfomů, osteosarkomu a dalších nádorů toxicita vůči zdravým buňkám (zejména GIT) je snižována antidotem: leukovorin (redukovaný folát) terapeutické monitorování: měří koncentrace MTX v plazmě a dávkování leukovorinu se upravuje podle výsledku (v případě pomalejší eliminace MTX se dávka zvyšuje) příklad individualizované farmakoterapie, snižující četnost a závažnost nežádoucích účinků cytostatika Další antifoláty: raltitrexed: selektivní inhibitor thymidylátsyntázy pemetrexed: derivát s inhibičním účinkem vůči rozšířenému spektru enzymů závislých na folátech jako kofaktorech

25 Antimetabolity: 2/ antagonisté purinů a purinových nukleosidů/nukleotidů strukturně podobné purinovým bázím a purinovým nukleosidům a nukleotidům adenosin

26 Fludarabin strukturně podobný adenosin monofosfátu mechanizmus účinku: – je v buňce metabolicky aktivován na trifosfát, který inhibuje ribonukleotidreduktázu, DNA polymerázy, DNA-primázu a DNA-ligázu a tím inhibuje syntézu DNA – je jako falešný nukleotid zabudováván do DNA i RNA – dále částečně inhibuje RNA-polymerázy a následně syntézu proteinů podáván i.v. i perorálně indikace: chronická lymfatická leukemie, v kombinační léčbě nehodgkinských lymfomů, FLAG protokol léčby akutní myeloblastické leukémie (fludarabin + cytosin arabinosid + faktor stimulující kolonie granulocytů) NÚ: útlum kostní dřeně (vysoké riziko infekce), autoimunitní hemolytická anemie

27 6-merkaptopurin a 6-thioguanin antagonisté adeninu a guaninu mechanizmus účinku: – kompetitivní enzymovou inhibicí blokují syntézu de novo a metabolické reakce vzájemné přeměny purinových bází – jsou využity jako falešné nukleotidy při syntéze DNA indikace: udržovací perorální léčba ALL (jednou denně po dobu 2 let v kombinaci s MTX jednou týdně), chronická myeloidní leukemie NÚ: útlum krvetvorby (leukopenie, trombocytopenie), GIT (průjem, zvracení, bolest), hepatotoxicita (reverzibilní)

28 Antimetabolity: 3/ antagonisté pyrimidinů a pyrimidinových nukleosidů strukturně podobné pyrimidinovým bázím a pyrimidinovým nukleosidům

29 5-flourouracil (5-FU) v buňkách podléhá bioaktivaci na: – A/ 5-fluorouridin trifosfát (5-FUTP), který je jako falešný nukleotid zabudován do RNA – B/ 5-fluorodeoxyuridin monofosfát (5-FdUMP) = silný inhibitor thymidilátsyntázy kompetuje o enzym s přirozeným substrátem deoxyuridin monofosfátem - dUMP) → klesá množství deoxythymidin monofosfátu a inhibuje se syntéza DNA – leukovorin zesíluje účinek 5-FU, protože stabilizuje komplex metabolitu (B) s thymidylátsyntázou

30 5-flourouracil (5-FU) 5-FU je velmi rychle metabolicky eliminován z plazmy dihydropyrimidindehydrogenázou (biologický poločas – minuty). Vzácně způsobí vrozený deficit enzymu velmi vysoké koncentrace 5-FU cytotoxická aktivita 5-FU je závislá na čase, po který jsou udržovány terapeutické koncentrace v krvi optimální způsob podání je dlouhodobá i.v. infúze (i ambulantně pomocí přenosných infuzních pump) indikace: kolorektální karcinom, karcinom žaludku, jater, pankreatu, kombinační léčba karcinomu prsu, bronchogenních karcinomů NÚ: útlum krvetvorby, mukozitidy, průjem, poškození kůže, mozečková ataxie

31 Cytosin arabinosid (cytarabin) analog cytidinu (ribóza je nahrazena arabinózou) deoxycytidincytarabin

32 Cytosin arabinosid (cytarabin) je metabolizován na trifosfát a zabudován do DNA (falešný nukleotid) cytosinarabinosid dále inhibuje DNA a RNA polymerázy a nukleotidreduktázu, tj. enzymy potřebné pro syntézu DNA je velmi rychle eliminován deaminací v játrech je podáván v kontinuální i.v. infúzi indikace: lymfomy, indukce remise akutní myeloblastické leukemie NÚ: útlum krvetvorby

33 Gemcitabin a kapecitabin gemcitabin je analog deoxycitidinu. Používá se v léčbě karcinomu močového měchýře, bronchogenních karcinomů. Na karcinom pankreatu má velmi malý účinek kapecitabin je proléčivo podávané perorálně. Podléhá několikastupňovému metabolizmu až na 5-fluorouracil. Součást kombinační chemoterapie karcinomu prsu a kolorektálního karcinomu

34 Alkylující cytostatika a příbuzná cytostatika první účinná cytostatika v klinické praxi nejpočetnější a chemicky různorodá skupina kovalentně se váží na nukleofilní centra v molekulách nukleových kyselin a proteinů (na donory elektronů N, O, S) alkylace N7 guaninu, N1 a N3 adeninu, N3 cytosinu a O6 guaninu reagují také s thiolovými, karboxylovými a fosfátovými skupinami jiných biomolekul působí na proliferující (fázově nespecifický účinek) i klidové buňky jsou výrazně genotoxická: mutageneze, kancerogeneze (sekundární malignity)

35 Alkylující cytostatika a příbuzná cytostatika většina látek má dvě reaktivní funkční skupiny a je schopna tvořit křížové vazby (spojí 2 místa) mezi vlákny nukleových kyselin nebo v jednom vláknu monoalkylace = vazba na jedno místo spojení vláken dvoušroubovice DNA můstkem mezi guaninovými bázemi způsobí, že se vlákna nemohou rozplést a separovat další důsledky alkylace: zlomy, chybné párování bází, depurinace, tvorba proapoptotických metabolitů bází (O6-methylguanin aj.)

36 Alkylující cytostatika a příbuzná cytostatika klasické alkylující látky: – deriváty dusíkatého yperitu - cyklofosfamid, melfalan, chlorambucil – deriváty nitrózomočoviny - karmustin, lomustin aj. – estery sulfonových kyselin - busulfan – thiotepa příbuzné látky: kovalentně se váží, ale nevnášejí do molekuly DNA alkyly: – platinové deriváty – dakarbazin, bendamustin…

37 Alkylující cytostatika: cyklofosfamid a ifosfamid cyklofosfamid a ifosfamid (oxazafosforiny) byly vyvinuty jako netoxická proléčiva, která jsou transportována do buněk a tam enzymaticky přeměněna na cytotoxické metabolity cyklofosfamid – indikace: mnohostranné využití, vždy v kombinaci, hematoonkologie i pevné nádory – NÚ: kontakt s kůží - puchýře emetogenní účinek útlum krvetvorby sekundární malignity infekce hemoragická cystitida: způsobuje ji akrolein (jeden z metabolitů), prevencí je podání merkaptoetansulfonanu sodného ifosfamid – ještě širší spektrum protinádorové aktivity (karcinom děložního čípku a bronchogenní karcinomy)

38 Alkylující cytostatika: deriváty nitrózomočoviny karmustin lomustin semustin fotemustin alkylace, inhibice syntézy DNA velmi lipofilní, průnik do CNS indikace: mozkové nádory, hematoonkologie, mnohočetný myelom NÚ: opožděná hematologická toxicita bendamustin: nová látka s alkylačním a antimetabolickým účinkem v léčbě chronické lymfatické leukemie a nehodgkinských lymfomů

39 Další alkylující cytostatika busulfan: – perorální léčba chronické myeloidní leukemie – injekční podání: myeloablativní protokol před transplantací kostní dřeně thiotepa: – karcinom vaječníků

40 Cytostatika příbuzná alkylujícím látkám: platinová cytostatika cisplatina: velmi reaktivní vůči nukleovým kyselinám, proteinům i nízko- molekulárním látkám indikace: – mnohočetné, vždy v kombinaci – karcinom varlat, vaječníků, děložního čípku, bronchogenní k., ORL nádory aj. – synergie s taxany a fluoropyrimidiny NÚ: nejsilnější emetogen, ototoxicita, nefrotoxicita (tubulární nekróza), prevence: zajištění dostatečné diurézy

41 Cytostatika příbuzná alkylujícím látkám: platinová cytostatika karboplatina (2. generace): indikace podobné cisplatině, nahrazuje cisplatinu ve většině kombinačních protokolů NÚ: útlum krvetvorby (trombocytopenie), málo nefrotoxická, slabší emetogen, odlišná farmakokinetika (převážně renální eliminace) oxaliplatina (3. generace): indikace: kolorektální karcinom NÚ: neurotoxicita, slabší emetogen, nízká nefrotoxicita

42 Protinádorová antibiotika objevena při systematickém zkoumání inhibičních účinků látek tvořených bakteriemi Streptomyces mechanizmus účinku: interkalace (vmezeření) do DNA a nekovalentní vazba vodíkovými můstky. Dochází k inhibici replikace a transkripce (poškození funkce polymeráz a dalších enzymů a proteinů vážících se na DNA) a vznikají mutace DNA jsou inhibovány i DNA topoizomerázy II zástupci: – antracykliny doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin… – deriváty antrachinonu mitoxantron – bleomycin

43 Protinádorová antibiotika: antracykliny doxorubicin: – jedno ze základních cytostatik pro léčbu hematologických i pevných nádorů: karcinom prsu, vaječníků, dělohy, bronchogenní karcinomy, solidní dětské tumory, Hodgkinova nemoc, lymfomy, mnohočetný myelom, sarkomy měkkých tkání aj. epirubicin: – indikace podobné doxorubicinu, pouze farmakokinetické rozdíly daunorubicin: – podstatně užší spektrum – akutní lymfoblastická a myeloblastická leukemie idarubicin: – AML, mnohočetný myelom, non-Hodgkinský lymfom, karcinom prsu podléhají mechanizmům mnohočetné rezistence struktura doxorubicinu: tetracyklická planární molekula s chinonovými a hydrochinonovými skupinami + cukr daunosamin

44 Protinádorová antibiotika: antracykliny NÚ: kardiotoxicita: mechanizmus -tvorba reaktivních sloučenin kyslíku, peroxidace lipidů aj. akutní: arytmie chronická a pozdní: kardiomyopatie a městnavé srdeční selhání (vysoká mortalita) – kardioprotektiva: dexrazoxan (chelátor železa) – snaha o cílenější distribuci antracyklinů: pegylovaný lipozomální daunorubicin a lipozomální daunorubicin útlum krvetvorby alopecie

45 Inhibitory DNA topoizomeráz DNA-topoizomerázy jsou jaderné enzymy, které rozplétají a splétají DNA při replikaci – inhibitory topoizomerázy I irinotekan a topotekan – inhibitory topoizomerázy II etopozid a tenipozid

46 Inhibitory DNA topoizomerázy I získány modifikací látky kamptotecin z Camptotheca acuminata (strom rostoucí v severní Číně a Tibetu) nepodléhají mnohočetné rezistenci irinotekan – proléčivo, aktivní je metabolit SN-38 – indikace: kolorektální karcinom, kombinace s 5-FU – NÚ: útlum krvetvorby, průjmy topotekan – indikace: karcinom ovaria, plic aj. – NÚ: útlum krvetvorby, průjmy

47 Inhibitory DNA topoizomerázy II odvozené od epipodofylotoxinů, které jsou obsažené v extraktu z kořene mandragory (Podophyllum peltatum), který používali jihoameričtí indiáni k léčbě bradavic etopozid: – indikace: karcinom plic, varlat, lymfomy, leukemie (nelymfocytární), součást kombinační léčby tenipozid – indikace: akutní lymfoblastická leukemie NÚ: útlum krvetvorby

48 Antimitotika inhibitory mitózy, „mitotické jedy“ narušují funkci dělícího vřeténka rostlinné alkaloidy a terpenoidy

49 Antimitotika: vinkové alkaloidy alkaloidy barvínkovce růžového (Catharanthus roseus, Vinca rosea): váží se na tubulin a zabraňují jeho polymerizaci do mikrotubulů (inhibitory polymerace mikrotubulů) vinkristin: – indikace: dětská leukemie a Hodgkinova nemoc, pevné nádory – NÚ: neuropatie, vzácně i trvalé motorické postižení vinblastin: – indikace: lymfomy, karcinom varlat vinorelbin: – indikace: karcinom prsu, plic a vaječníků, perorální podávání, nižší neurotoxicita

50 Antimitotika: taxany, terpenoidy tisu taxany, terpenoidy tisu (Taxus brevifolia): stabilizují polymery mikrotubulů a zabraňují separaci chromozomů při anafázi (inhibitory depolymerace mikrotubulů) taxol (paklitaxel) a docetaxel taxol (paklitaxel): – indikace: metastatický karcinom ovaria, prsu, hlavy a krku – NÚ: neutropenie (závislá na dávce), alopecie, mukozitidy, alergická reakce

51 Cytostatika s jiným mechanizmem účinku asparagináza: enzym rozkládající asparagin leukemické buňky nejsou schopny syntetizovat asparagin, zároveň jej zvýšeně potřebují. Deplece asparaginu v organizmu navozená asparaginázou tak postihuje proteosyntézu zejména v nádorových buňkách indikace: léčba akutní lymfoblastické leukemie NÚ: – časté alergické reakce včetně anafylaxe, – pacientům, nesnášejícím asparaginázu E. coli, může být podána imunologicky odlišná asparagináza z Erwinia chrysanthemi nebo PEGylovaná asparagináza E. coli

52 Hormonální farmakoterapie nádorových onemocnění

53 Hormony/antagonisté hormonů v léčbě nádorových onemocnění receptory pro steroidní hormony patří do skupiny intracelulárních receptorů řídících genovou transkripci – receptory pro estrogeny, androgeny a gestageny jsou exprimovány v pohlavních orgánech, hypothalamu, adenohypofýze, prsní žláze a v mnoha dalších tkáních – zejméma estrogenní receptory jsou bohatě přítomny v játrech, ledvinách, kostech a v cévním endotelu

54 Hormony/antagonisté hormonů v léčbě nádorových onemocnění indikace hormonální léčby karcinomu prsu je založena na průkazu estrogenního receptoru v nádoru (až u 30%) receptory pro androgeny se nacházejí v nádoru prostaty až v 80% případů receptory pro glukokortikoidy se nacházejí v prednizon-senzitivních lymfomech čím vyšší je koncentrace receptorů, tím pravděpodobněji nádor zareaguje na léčbu v průběhu onemocnění dochází ke změnám receptorů, poklesu jejich biologické funkce nebo afinity léčiva k receptoru a nádor se stává rezistentní k hormonální léčbě

55 Různé způsoby hormonální léčby hormonální léčba se provádí nejčastěji jako adjuvantní terapie po chirurgické, radiační a cytostatické léčbě  1/ ablativní léčba „farmakologická kastrace“ – analogy gonadoliberinů – 1/ agonisté, kteří dlouhodobě nefyziologicky stimulují receptor pro gonadoliberiny v hypofýze a vyvolají mechanizmem negativní zpětné vazby útlum tvorby gonadotropinů (LH, FSH) a pohlavních hormonů v gonádách – 2/ antagonisté gonadoliberinů – stejný účinek dosažený blokádou receptoru  2/ kompetitivní léčba antagonisté hormonů (antihormony) – blokátory receptorů pro androgeny a estrogeny  3/ inhibiční léčba inhibitory syntézy hormonů  4/ aditivní léčba vysoké dávky gestagenů (vysoké dávky androgenů a estrogenů se dnes již nepoužívají pro NÚ)

56 agonisté a antagonisté gonadoliberinu (farmakologická kastrace) inhibitory aromatázy (sy. estrogenů) steroidní a nesteroidní antiandrogeny selektivní inhibitory estrogenních receptorů (parciální agonisté), plný antagonista na estrogenních receptorech fulvestrant Upraveno podle: Klener, Klener jr., Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii, Grada 2010 inhibitory 5-alfa-reduktázy (sy. 5-dihydro- testosteronu)

57 Hormonální léčba karcinomu prostaty 1.farmakologická kastrace = deplece testosteronu a 5-dihydrotestosteronu z plazmy superaktivní agonisté a antagonisté na hypofyzárním receptoru pro gonadoliberin 2.inhibice syntézy 5-dihydrotestosteronu (5-DHT), katalyzované testosteron 5-alfa- reduktázou uvnitř buňky inhibitory 5-alfa-reduktázy 3.antagonizace účinku 5-DHT a testosteronu na androgenním receptoru nesteroidní a steroidní antiandrogeny testosteron 5-  -reduktáza syntéza proteinů androgenní receptor

58 Analogy hormonu uvolňujícího gonadotropiny (gonadoliberin, GnRH) hypotalamický hormon gonadoliberin (gonadorelin) uvolňuje gonadotropiny luteotropin (LH) a folitropin (FSH) z hypofýzy dlouhodobým podáváním vysokých dávek analogů gonadoliberinu s nefyziolo- gickým agonistickým účinkem na receptoru pro gonadoliberin se dosáhne zpětnovazebnou inhibicí zástava sekrece gonadotropinů  důsledkem je inhibice syntézy testosteronu a estrogenů (farmakologická kastrace)  mimogonadální zdroje hormonů (nadledviny) nejsou ovlivněny a přetrvává reziduální syntéza androgenů a estrogenů Hypofýza Nadledviny agonisté GnRH

59 Analogy hormonu uvolňujícího gonadotropiny (gonadoliberin, GnRH) analogy gonadoliberinu goserelin, buserelin, leuprorelin, triptorelin aj. jsou „superaktivní“ agonisté – vyšší afinita k receptoru než gonadoliberin, pomalejší disociace – depotní formy (s.c. implantáty) stimulují dlouhodobě (nikoli pulzně) uvolňování gonadotropinů, dojde k snížení exprese receptorů pro GnRH v hypofýze a pro LH a FSH v gonádách – léčba karcinomu prostaty (i léčba karcinomu prsu u premenopauzálních žen), pomalý nástup účinku, podání i.m., s.c., implantáty s pomalým uvolňováním

60 Analogy hormonu uvolňujícího gonadotropiny (gonadoliberin, GnRH) NÚ: flush effect počáteční reakce z nadprodukce hormonů na začátku léčby: zrudnutí, bolest hlavy, zesílení nádorové bolesti, problémy s mikcí, proto se ze začátku podává kombinace s antagonisty na androgenním receptoru (antiandrogeny) – impotence, ztráta libida, přírůstek hmotnosti – vzácně anafylaxe, edémy – dlouhodobé podávání (> 6 měs.): osteoporóza

61 Analogy hormonu uvolňujícího gonadotropiny (gonadoliberin, GnRH) antagonisté gonadoliberinů: – degarelix, cetrorelix, abarelix aj. – vazbou na receptory gonadoliberinů v hypofýze působí blokádu výdeje pohlavních hormonů za 6-12 h – není flush effect – neovlivní mimogonadální zdroje hormonů (nadledviny)

62 Deplece androgenů Aditivní léčba syntetickými estrogeny (diethylstilbestrol) také potlačuje LH a syntézu testosteronu ve varlatech, ale má častější závažné nežádoucí účinky (zvýšená kardiovaskulární mortalita) a byla opuštěna.

63 Deplece androgenů: inhibitor syntézy androgenů inhibice zasahující výše v metabolických drahách syntézy androgenů cytochrom P17A1 (17alfa-hydroxyláza) je enzym který ve varlatech, nadledvinách, v prostatě a tumoru prostaty katalyzuje přeměnu pregnenolonu a progesteronu na 17-alfa metabolity z nichž dále vzniká dehydroepiandrostendion a androstendion a následně testosteron inhibitor cytochromu P17A1, abirateron – testován v klinických studiích v léčbě hormon-rezistentního karcinomu prostaty (po selhání léčby analogy gonadoliberinu a antiandrogeny)

64 Kompetitivní léčba podávání antiandrogenů, které znemožní vazbu hormonu na receptor (analogie: antiestrogeny u karcinumu prsu) blokují vazbu testosteronu a dihydrotestosteronu na receptory v nádorových buňkách karcinomu prostaty a inhibují tím jeho růst mají slabší účinek než chirurgická nebo farmakologická kastrace ale také slabší NÚ

65 Antiandrogeny A/ steroidní antagonista: cyproteron acetát účinkem na hypotalamické receptory snižuje produkci androgenů (účinek jako gestagen) antagonista na androgenním receptoru v prostatě a nádorových buňkách NÚ z deficitu androgenů, hepatotoxicita Hypofýza Nadledviny

66 Antiandrogeny B/ nesteroidní léčiva (Specific Androgen Receptor Modulators, SARM) : flutamid, nilutamid, bicalutamid,… není vliv na sekreci gonadoliberinu (GnRH) a koncentraci cirkulujícího testosteronu ještě nižší NÚ z důvodu deficitu androgenů než cyproteron Hypofýza Nadledviny

67 Inhibiční léčba: inhibitory 5-alfa reduktázy izoformy 5-alfa reduktázy (5  R1 a 5  R2) katalyzují intracelulární konverzi testosteronu na 5-alfa-dihydrotestosteron v buňkách prostaty a karcinomu prostaty (inhibitor 5  R1) (duální inhibitor: 5  R1 a 5  R2)  kombinace inhibitoru 5  - reduktázy a nesteroidního antagonisty androgenního receptoru (např. bicalutamid) je mnohem lépe tolerována než farmakologická kastrace (plazmatický testosteron je neovlivněn)  zkouší se i v prevenci u nemocných ve vysokém riziku karcinomu prostaty

68 Hormonální léčba karcinomu prsu estrogeny: – aktivují růstové faktory – stimulují expresi receptorů pro růstové faktory – podílejí se na aktivaci onkogenů a inaktivaci tumor supresorových genů – zvyšují proliferační aktivitu účinkem na cyklin D1 (urychlený průchod fází G1) nejdůležitější je estradiol, vznikající z estronu působením 17  -hydroxysteroiddehydrogenázy adjuvantní antiestrogenní hormonální terapie po chirurgii a radioterapii (a chemoterapii u pokročilejších nádorů) je standardní součástí léčby ER+ karcinomů prsu (snižuje estrogenní stimulaci nádorových buněk mikrometastáz)

69 Prognóza onemocnění podle hormonální závislosti karcinomu prsu Průkaz přítomnosti estrogenního receptoru v nádoru prsu je příznivý prognostický znak (období setrvání v remisi onemocnění je delší).

70 Hormonální léčba karcinomu prsu ženy po menopauze: – antiestrogen (tamoxifen) nebo inhibitor aromatázy ženy před menopauzou: – deplece estrogenů: farmakologická kastrace analogy gonadoliberinu (nebo chirurgická, radiační) + antiestrogen (tamoxifen) nebo inhibitor aromatázy

71 Antiestrogeny (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs): soutěží s estrogeny o vazebné místo na příslušných receptorech ,  a  v buněčném jádru (blokují transkripci genů regulovaných estrogeny) jsou to parciální agonisté, jejichž účinek je v různých tkáních odlišný a i mezi jednotlivými zástupci se liší (různá selektivita k izoformám receptoru, jejichž zastoupení se v různých tkáních liší) mohou antagonizovat účinek estrogenů nebo mohou i mírně stimulovat estrogenní receptor

72 Antiestrogeny (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs): tamoxifen, raloxifen a jiné novější antiestrogeny inhibují růst estrogen- senzitivních nádorů prsu tamoxifen má proestrogenní účinek na dělohu (raloxifen ne nebo méně), je zvýšené riziko karcinomu dělohy, vzhledem k vysokému riziku danému přítomností základního onemocnění přínos léčby převažuje nad rizikem všechny antiestrogeny zvyšují riziko hluboké žilní trombózy (raloxifen méně) všechny antiestrogeny snižují cholesterol a triacylglyceroly všechny antiestrogeny zvyšují kostní denzitu, raloxifen se používá jako prevence osteoporózy u žen po menopauze

73 Antiestrogeny fulvestrant: nové léčivo, plný antagonista s vysokou afinitou vůči receptoru pro estrogeny snižuje dimerizaci receptoru a zvyšuje jeho degradaci má silnější účinek a nemá NÚ z důvodu proestrogenní aktivity v některých tkáních jako tamoxifen a raloxifen podáván injekčně jednou za měsíc

74 Inhibiční léčba: inhibitory aromatázy u žen v menopauze pokračuje zbytková syntéza estrogenů z androgenů androstendionu a testosteronu produkovaných v nadledvinkách: aromatáza (cytochrom P450) androstendion, testosteron estron, estradiol aromatizace probíhá v játrech, ve svalové a tukové tkáni i v nádoru

75 Inhibiční léčba: inhibitory aromatázy nesteroidní inhibitory aromatázy anastrozol, letrozol, fadrozol, aj. nahradily starší látku aminoglutetimid, která má podobný účinek ale na vyšší úrovni syntézy (blokuje i tvorbu kortikosteroidů, nutná suplementace kortizonu) steroidní inhibitory aromatázy: exemestan, formestan indikace: estrogen pozitivní karcinom prsu u žen po menopauze

76 Aditivní léčba farmakologické (vysoké) dávky gestagenů (progestiny, prekurzory dalších steroidů) – zpětnovazebná inhibice syntézy steroidních hormonů – inhibice produkce růstových faktorů – u gestagenů byly prokázány i přímé antiproliferační účinky, snížení exprese receptorů pro růstové faktory – deriváty progesteronu a 19-nortestosteronu: megestrol, medroxyprogesteron – léčba karcinomu dělohy – hormonální léčba 3. volby karcinomu prsu u žen v menopauze, zlepšují chuť k jídlu a psychický stav

77 Peptidické hormony v léčbě nádorových onemocnění peptidické hormony: somatostatin (hormon inhibující uvolňování růstového hormonu) ovlivňuje endokrinní systém a buněčnou proliferaci prostřednictvím somatostatinových receptorů tlumí růstové faktory, citlivé na somatostatin jsou zejména neuroendokrinní nádory

78 Hormony/antagonisté hormonů v léčbě nádorových onemocnění glukokortikoidy: – působí snížením tvorby nukleových kyselin a indukcí apoptózy – 1940 – prokázána regrese transplantovaného lymfosarkomu u myší podáním glukokortikoidů – významné místo v terapii lymfoproliferativních onemocnění (ALL, CLL, NHL, Hodgkinův lymfom, mnohočetný myelom) mají dexametazon a prednizon další příznivé účinky: antiedematózní, protizánětlivý, antiemetický, antipyretický aj. snižují anémii a rozvoj plicní fibrózy po radioterapii zabraňují anafylaxi po taxanech a monoklonálních protilátkách

79 Glukokortikoidy glukokortikoidy (prednizon, prednizolon, metylprednizolon, dexametazon) jsou pravidelnou součástí léčby hematologických malignit indukují apoptózu lymfocytů a způsobují zmenšení lymfatických uzlin snižují aktivitu RNA polymerázy = snížení syntézy RNA a proteinů indikace: akutní leukemie, lymfomy a jiné hematologické malignity

80 Protinádorová farmakoterapie  cílená protinádorová farmakoterapie, tj. farmakoterapie směřující na specifické molekulární cíle v nádorových buňkách: specifické inhibitory s malou molekulou terapeutické monoklonální protilátky proti nádorovým antigenům jiné terapeutické protinádorové proteiny zejména po roce 2000 došlo k exponenciálnímu nárůstu poznatků o biologii nádorových buněk a bylo identifikováno mnoho nových molekulárních cílů pro protinádorovou farmakoterapii, které jsou specifické nebo částečně specifické pro nádorové buňky

81 Cílená protinádorová farmakoterapie přežití nádorových buněk je závislé na patologické aktivaci signálních drah, které podporují nekontrolovanou proliferaci a chrání buňky nádoru před apoptózou příčinou porušené regulace buněčné proliferace a přežívání nádorových buněk jsou mutace nebo změněná exprese proteinů, účastnících se signálních mechanizmů

82 Cílená protinádorová farmakoterapie díky větší selektivitě k nádorovým buňkám je toxicita cílené protinádorové terapie vůči zdravým buňkám mnohem nižší než u konvenčních cytostatik použití cílených léčiv v monoterapii je omezené, ale tato léčba může významně posílit účinek konvenční chemoterapie a dalších způsobů léčby

83 Cílená protinádorová farmakoterapie léčiva blokující receptory pro růstové faktory inhibitory intracelulárních tyrozin kináz inhibitory neoangiogeneze inhibitory proteazomu …a mnoho dalších

84 Cílená protinádorová farmakoterapie např. pro buňky chronické myeloidní leukemie má zásadní význam specifická mutace – chromozomální translokace (Filadelfský chromozom) - vzniká fúzní gen BCR-ABL (onkogen) kódující aberantní, neustále aktivní tyrozinkinázu onkoprotein BCR-ABL, přítomný u 95% nemocných. Tyrozinkináza je neustále aktivní, nepodléhá inhibičním signálům problémem cílené terapie jsou odlišnosti molekulárních cílů pro léčiva dané druhem nádorového onemocnění a také značná molekulární heterogenita i v rámci populace nádorových buněk jednoho nádorového onemocnění na rozdíl od chronické myeloidní leukemie bylo u akutní myeloblastické leukemie popsáno mnohem více molekulárních aberací a žádná z nich nemá pro přežití leukemických buněk takový zásadní význam jako BCR-ABL u chronické myeloidní leukemie

85 Cílená protinádorová farmakoterapie u kolorektálního karcinomu zahrnuje spektrum genetických abnormalit v době diagnózy stovky mutací pouze některé z nich mají větší význam pro proliferaci a přežití buněk nádoru, ale žádná mutace nemá nezastupitelný význam („klíčová mutace“). Naopak většina abnormálních proteinů má podružný nebo žádný význam u takových onemocnění cílená léčba obvykle nevede k dlouhodobému efektu a má význam pouze doplňkový

86 Cílená protinádorová farmakoterapie rozdělení podle mechanizmu účinku: 1/ léčiva s přímým účinkem na nádorové buňky, především potlačující růst nádoru: – inhibice proliferace – inhibice sebeobnovy – indukce apoptózy 2/ léčiva ovlivňující mikroprostředí nádoru, především bránící šíření nádoru: – inhibice neoangiogeneze – inhibice invazivity a tvorby metastáz – imunomodulace

87 Cílená protinádorová farmakoterapie rozdělení podle způsobu interakce s buněčným cílem: A/ léčiva-terapeutické proteiny (i.v. podání v intervalech 1 až několik týdnů): 1) monoklonální protilátky proti povrchovým antigenům na nádorových buňkách blokující vazbu specifických ligandů na receptory: – membránové antigeny leukocytů (CD20, CD52 aj.) – receptory pro růstové faktory: EGFR/ERBB/HER receptor pro epidermální růstový faktor, VEGFR receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor aj. 2) monoklonální protilátky a chimerické cirkulující receptory (fúzní proteiny s vazebnou částí receptoru) proti cirkulujícím proteinům (snižují jejich koncentraci a tím aktivaci receptoru): – proti růstovým faktorům (VEGF…vask. endotel. růstový faktor, IL-6…) – proti adhezivním molekulám, aj…

88 Cílená protinádorová farmakoterapie rozdělení podle způsobu interakce s buněčným cílem: B/ nízkomolekulární léčiva (perorální podání): – inhibitory intracelulární tyrozinkinázové části receptoru – inhibitory intracelulárních tyrozinkináz aj…

89 Příklady cílené protinádorové farmakoterapie hematoonkologie léčba pevných nádorů

90 Příklady cílené farmakoterapie: inhibice proliferace Anti-EGFR/HER léčiva: – monoklonální protilátky proti receptoru HER-2/neu (erbB-2) trastuzumab (Herceptin), pertuzumab: léčba HER2-pozitivního metastazujícího karcinomu prsu HER-2 neu jsou zvýšeně exprimovány asi u 20% pacientek (imunohistochemické vyšetření nádoru) dobrý účinek u více než 50%, přetrvávající měsíce až 3 roky i u pacientek s nádory rezistentními na jiný druh léčby – monoklonální protilátka proti receptoru HER-1 cetuximab monoterapie nebo kombinační léčba metastatického kolorektálního karcinomu u nemocných s wild-type KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) – fosfatáza účastnící se signálních drah, přítomnost mutace KRAS předpovídá špatný účinek cetuximabu (vyšetření před léčbou a selektivní indikace) – nízkomolekulární inhibitory gefitinib, erlotinib aj. blokují intracelulární tyrozinkinázovou doménu receptoru EGRF

91 Příklady cílené farmakoterapie: inhibice proliferace Anti-EGFR/HER léčiva: nežádoucí účinky – kožní projevy – vyrážka/akné 80%, pálení a suchá kůže, zánětlivé léze – mukozitida – kardiotoxicita (zejména synergické toxické působení s antracykliny)

92 Příklady cílené farmakoterapie: inhibice proliferace imatinib, nízkomolekulární inhibitor BCR-ABL tyrozinkinázy významně prodlužuje dobu života u pacientů s CML druhá generace dasatinib, nilotinib aj. faktory komplikující léčbu imatinibem: – část nemocných je rezistentních (primární rezistence) nebo se v průběhu léčby rozvíjí sekundární rezistence (bylo identifikováno 40 mutací, genová amplifikace = zvýšená exprese proteinu BCR-ABL, zvýšená exprese membránových efluxních transportérů, náhradní tyrozin kinázy apod.) jsou to multikinázové inhibitory: inhibují současně několik kináz NÚ: relativně dobře tolerované (nevolnost, průjem, retence tekutin, změny v krevním obraze), vzácně městnavé srdeční selhání

93 Další buněčné cíle pro farmakoterapii inhibice proteinu RAS účastnícího se přenosu mitogenních signálů do buňky inhibice kaskády JAK-STAT: receptory spojené s JAK-STAT jsou receptory pro interleukiny, hematopoetické růstové faktory a interferony a řada dalších mechanizmů

94 Příklady cílené farmakoterapie: indukce apoptózy inhibibitory proteazomu proteazom je multiproteinový katalytický komplex zodpovědný za řízený katabolizmus proteinů, což umožňuje likvidaci poškozených, nefunkčních proteinů proteazom dále reguluje úroveň exprese mediátorů buněčného růstu, proliferace, apoptózy aj.

95 Příklady cílené farmakoterapie: indukce apoptózy inhibibitory proteazomu bortezomib, derivát kyseliny boronové, inhibuje jednu z katalytických podjednotek proteazomu a tím nepřímo inhibuje jaderný faktor kapa-B (NFkB) prokázal silný účinek v monoterapii a synergizmus s konvenčními cytostatiky včetně resenzitizace nádorových buněk NÚ: periférní neuropatie (30%), neutropenie a trombocytopenie (mírná oproti konvenčním cytostatikům), GIT obtíže

96 Farmakoterapie cílená na nádorové mikroprostředí: tumory produkují faktory stimulující neoangiogenezi, aby si zajistily přísun živin a kyslíku inhibitory neoangiogeneze: 1/inhibitory aktivátorů angiogeneze – inhibice signální dráhy VEGF-VEGFR (vaskulární endoteliální růstový faktor a receptor) humanizovaná monoklonální protilátka proti růstovému faktoru bevacizumab neutralizuje VEGF vyvázání růstového faktoru VEGF na chimerický cirkulující receptor VEGFR (fúzní protein) nízkomolekulární inhibitory vnitřní tyrozinkinázové části: sunitinib, sorafenib aj.

97 Farmakoterapie cílená na nádorové mikroprostředí: inhibitory neoangiogeneze: 2/ inhibitory matrix metaloproteáz – matrix metaloproteázy narušují okolní tkáně a umožňují prorůstání cév zásobujících nádor 3/ inhibitory proliferace endoteliálních buněk – např. thalidomid a novější derivát lenalidomid a jiné mechanizmy účinku…

98 Některé používané monoklonální protilátky konjugovaná protilátka

99 Některé používané nízkomolekulární inhibitory

100 Nežádoucí účinky cílené protinádorové farmakoterapie VEGF: těžká hypertenze 3-16%, krvácení, zhoršené hojení ran EPGF: kožní toxicita (aknéformní vyrážka 80%, suchá kůže, štípání, pálení kůže, zánět) mukozitidy: trastuzumab, cetuximab, erlotinib, gefitinib průjem: inhbitory tyrozinkináz proteinurie a trombóza: bevacizumab útlum kostní dřeně (neutropenie, anémie, trombocytopenie): inhbitory tyroyinkináz, zejména sorafenib a sunitinib trastuzumab: kardiotoxicita (zesiluje kardiotoxicitu antracyklinů)

101 Imunoterapie jedním z hlavních úkolů imunitního systému je eliminace transformovaných buněk před tím, než vytvoří nádorovou masu předpoládá se, že imunoterapie by především mohla přispět k likvidaci zbytkové nemoci – pasivní imunoterapie = podání autologních nebo alogenních imunokompetentních efektorových buněk (např. tumor specifických cytotoxických lymfocytů) nebo tumor- specifických monoklonálních protilátek – aktivní imunoterapie – nádorové vakcíny mají podpořit protinádorové cytotoxické lymfocyty indukcí specifických nádorových antigenů na povrchu nádorových buněk, hlavního komplexu histokompatibility (MHC) a kostimulačních molekul – podání cytokinů

102 Terapeutické protinádorové vakcíny po aplikaci protinádorové vakcíny by měl imunitní systém nemocného nádorovou buňku rozpoznat a zničit klíčovým problémem zůstává nízká imunogenita nádorových antigenů a imunosupresivní prostředí v nádoru samotném s ohledem na mimořádně vysokou variabilitu nádorových onemocnění nebude univerzální nádorový antigen zřejmě nikdy nalezen vakcína s profylaktickým účinkem proti lidskému papilomaviru má podle klinických studií velký potenciál snížit výskyt karcinomu děložního čípku

103 Cytokiny interferon alfa má antiproliferační účinky (indukuje expresi inhibitorů cyklin-dependentních kináz zasahujících do buněčného cyklu) a imunostimulační účinky, používán v léčbě hematologických nádorů, karcinomu ledviny a maligního melanomu interleukin 2: – rekombinantní IL2 (aldesleukin) + interferon alfa v léčbě metastazujícího adenokarcinomu ledviny – denileukin diftitox (IL2 + fragment difterického toxinu)