Virostatika a antituberkulotika.. Ústav lékařské mikrobiologie FN Motol.

Prezentace na téma: "Virostatika a antituberkulotika.. Ústav lékařské mikrobiologie FN Motol."— Transkript prezentace:

1 Virostatika a antituberkulotika.. Ústav lékařské mikrobiologie FN Motol

2 Obecná charakteristika Vstup virionu do buňky- replikace- tvorba virionů a jejich uvolňování Možná interference s normálními funkcemi buňky – potenciální toxicita Virus, který se nereplikuje není postižitelný ( perzistence)

3 Základní skupiny antivirotik – podle cílových virů Herpetické viry Chřipka Hepatitida B, C Léčba HIV

4 Mechanismus účinku virostatik zábrana penetrace viru do buňky a/nebo následného odpláštění (amantadin) selektivní inhibice enzymů, které jsou specifické pro virovou genomovou replikaci (virostatické antimetabolity: aciklovir, ganciklovir, zidovudin) Inhibitory proteáz – HIV.. inhibic e translace virové mRNA (interferony)

5 Nukleotidy a nukleosidy Falešné substráty pro DNA l polymerázu- změna bazí nebo cukerného podílu – pří zabudování blokace další vazby – inhibice tvorby nukleových kyselin nebo při zabudování do řetězce nemůže fungovat jako matrice Herpetické viry, RSV, hepatitida C… Hlavní nástroj současné antivirové chemoterapie

6 Antivirotika proti herpetickým virům HSV, VZV, CMV Aciklovir - falešný analog guaninu, působí selektivně – zasahuje jen do metabolismu infikovaných bb, není toxický. V léčbě i profylaxi. Různé aplikační formy Valaciklovir,ganciklovir ( CMV) – příbuzné látky Cidofovir – analog cytosinu,účinek i adenoviry a papovaviry Famciklovir Foscarnet – inhibice DNA polymerázy – CMV – toxicita, využití hlavně u infekcí, kde rezistence k acikloviru

7 Léčba chřipky Amantadin, rimantadin – virus A, inhibice proteinu M2 ( odpláštění viru při vstupu do buňky) Oseltamivi r ( Tamiflu), zanamivir ( A,B) - inhibice neuraminidázy (povrchový enzym zodpovědný za uvolnění nově vytvořených virů z infikovaných buněk) účinek na A i B léčba, profylaxe

8 Léčba HIV Zásah do funkce klíčových enzymů HIV ( reverzní transkriptáza, proteinázy, integrázy) nebo brání vstupu viru do buňky ( inhibitory fúze, vstupu) Kombinovaná léčba – blokace různých míst replikačního cyklu HIV nebo některé receptory hostitelských buněk Délka se řídí podle virové nálože HIV a počtu CD+4 lymfocytů. Omezeně i profylakticky po kontaktu s tělesnými tekutinami potenciálně infikovanými HIV

9 HIV Inhibitory reverzní transkriptázy – nukleotidová a nukleosidová analoga – zidovudin… Inhibitory reverzní transkriptázy nenukleosidová analoga – nevirapin Inhibitory integráz, maturace, buněčných receptorů CD4

10 Léčba hepatitidy B a C Dlouhodobá léčba chronických forem, kombinace s interferonem alfa, ( beta) Lamivudin ( analog deoxycytidinu) účinek na DNA polymerázu hepatitidy B i reverzní transkriptázu HIV Adefovir - nukletidovýý analog – inhibice HBV DNA polymerázy( B) Ribavirin – analog guaninu – léčba hepatitidy C hemorragické horečky, herpetické viry spalničky,parainflenza…( kombinace s interferonem)

11 Interferon IFN -α,β,γ Glykoproteiny účinkují virostaticky, antiproliferačně, zasahují do imunitních reakcí - uvolnění virové NK vede k produkci interferonů, ty se vážou na specifické receptory sousedních buněk, v těch pak stimulují tvorbu tzv. „translation inhibitory proteins“, inhibují translaci mRNA pro tvorbu virových proteinů Blokace syntézy virových proteinů a degradace mRNA ( kinázy, syntetázy) Universální protivirový účinek Nežádoucí účinky : časté, „flu-like“ syndrom, leukopenie, GIT, kožní, neurologické poruchy

12 Léčebné využití interferonů - IFN-α chronické hepatitidě typu B, C - těžké infekce, encefalitidy, generalizovaný herpes zoster - slibné k léčbě a prevenci virových onemocnění u imunodefic. pacientů, terapii protinádorových a autoimunitních onemocnění

13 Léčba TBC Převážně farmakologická Dlouhodobé režimy, kontinuální aplikace Kombinace 2 – 4 různých přípravků Současný problém MDR ( necitlivost minimálně na isoniazid a rifampicin…) Nutnost kultivační verifikace dg. a stanovení citlivosti

14 Proč kombinace ? Výskyt ojedinělých mutant s R na některé tuberkulostatikum – riziko selekce Heterogenita populace Vznik R v průběhu léčby S léčbou se nečeká na antibiogram Kumulace toxicity a nežádoucích účinků

15 Základní antituberkulotika Isoniazid Streptomycin Rifampicin Cykloserin Pyrazinamid Ethambutol …fluorochinolony, makrolidy…

16  chemicky hydrazid kyseliny isonikotinové  patří mezi nejúčinnější AT, působí baktericidně i na mykobakteria uložená intracelulárně, dostupnost v CNS Mechanismus účinku :  Pravděpodobně inhibicie syntézy mykolových kyselin, narušení buněčné stěny  Neurotoxicita, hepatotoxicita ISONIAZID ( INH)

17 Streptomycin (STM)  aminoglykosidové baktericidní antibiotikum, v současnosti používané pouze k terapii tbc  působí baktericidně na extracelulárně uložená mykobakteria  Nežádoucí účinky :poškození VIII. hlavového nervu, nefrotoxicita, neuromuskulární blok, neutropenie, trombocytopenie, agranulocytóza, hemolýza  Monitorace: audiogram, vestibulární ústrojí

18 Pyrazinamid (PZA)  pyrazinový derivát nikotinamidu  působí baktericidně na intracelulárně fagocytovaná mykobakteria, v kyselém prostředí  Vysoce účinné  je neúčinný proti bovinnímu typu mykobakterií (primární rezistence)  Nežádoucí účinky : hepatotoxicita (1 – 5 % nemocných, GIT obtíže, hyperurikémie, trombocytopénie

19 Rifampicin  ansamycinové, širokospektré antibiotikum  patří mezi nejúčinnější AT, s účinkem na rychle i pomalu se množící mykobakteria (včetně M. leprae)  Mechanismus účinku: silně se váže na DNA- dependentní RNA polymerázu a tím inhibuje syntézu RNA v bakteriích  Nežádoucí účinky: hepatitida (je třeba přerušit léčbu při zvýšení jaterních enzymů na dvojnásobek normy), trombocytopenie, hemolýza, selhání ledvin, flu like syndrom, GIT obtíže  oranžové zbarvení moče, slz,slin a potu  Monitorace : AST, ALT, trombocyty

20 Ansamyciny Inhibitory nukleových kyselin (RNA) Rifampin Rifaximin ( střevní infekce) Širokospektrý účinek : G+ i G- mikroflóra, legionelly, klostridia, chlamydie, mykoplazmata… Vynikající systémová distribuce, kromě CNS

21 Rifampin – hlavní indikace Vždy v kombinaci (snadný vznik R) Tuberkulóza Rezistentní G+ infekce (stafylokoky) – nadužívání ! Účinek na biofilm – infekce kloubních náhrad, umělých chlopní… Legionelóza Chlamydiové infekce Lepra

22 Etambutol (EMB)  Bakteriostatický účinek  Nežádoucí účinky neuritis n. optici, alergie  Monitorování: zraková ostrost, barvocit (porucha pro červenou nebo zelenou barvu) a perimetr

23 Cykloserin  bakteriostatické antibiotikum  Nežádoucí účinky : epileptiformní křeče, bolesti hlavy, tremor, insomnie, deprese se sebevražednými sklony, poruchy chování, poléková hepatitis  nevhodný u nemocných s povoláním vyžadujícím koncentraci pozornosti, u nemocných s epilepsií, s mentální poruchou a u alkoholiků  Monitorace: jaterní enzymy, renální funkce, neurologické vyšetření

24 Fluorochinolony Ciprofloxacin, ofloxacin – mykobakteriózy Moxifloxacin – MDR tbc…

25 Oxazolidinony Linezolid.. Inhibice proteosyntézy P.O. ; i.v. Účinek na gram pozitivní baktérie, ( mykobaktérie) Rezervní přípravek – MRSA, VRE, korynebakteria Pneumonie, infekce měkkých tkání, IE… Nežádoucí účinky : hematotoxicita

26 Nitroimidazoly Blokáda DNA syntézy Metronidazol, ornidazol… Přípravky pro léčbu anaerobních a protozoárních infekcí Spektrum účinku : anaerobní bakterie ( aktivita díky metabolizaci v buňce – nitroreduktázy) - Trichomonas vaginalis, lamblie, améby (amébový abssces jater)

27 Nitroimidazoly – hlavní indikace Lokální i systémové přípravky Léčba smíšených infekcí v pneumologii, břišní chirurgii, průnik do abscesů- aplikace většinou v kombinaci Anaerobní infekce CNS (abscesy) Infekce H.pylori Léčba střevních infekcí Cl.difficile Lokální aplikace u vaginóz (anaeroby, G.vaginalis..)

28 Nežádoucí účinky atb léčby Toxické poškozené orgánů Přecitlivělost, fotosenzibilizace Dysmikrobie – GIT, kvasinky, C.difficile

29 ATB léčba bakteriálních infekcí v dětské věku Omezené spektrum ATB – nežádoucí účinky, chybí registrace Dávka kg/den Rozdílný metabolismus ( novorozenci) Nové přípravky nejsou registrovány pro dětskou populaci ( ceftarolin…)