11. Voda a média ve farmacii JKTP 2016 pd.  Zdroje vody  Druhy farmaceuticky čistých vod  Výroba, skladování a distribuce  Validace a monitorování.

Prezentace na téma: "11. Voda a média ve farmacii JKTP 2016 pd.  Zdroje vody  Druhy farmaceuticky čistých vod  Výroba, skladování a distribuce  Validace a monitorování."— Transkript prezentace:

1 11. Voda a média ve farmacii JKTP 2016 pd

2  Zdroje vody  Druhy farmaceuticky čistých vod  Výroba, skladování a distribuce  Validace a monitorování  Čistá pára  Vzduch tlakový JKTP 2016 pd

3

4  Kerala Indie JKTP 2016 pd

5

6  Želivka + úpravna vody pro Prahu JKTP 2016 pd

7  Kontaminanty vody:  Anorganické složky  Organické složky  Pevné nečistoty  Plyny  Mikroorganismy  Obsah problémových minerálních látek:  Vápník; Hořčík; Měď; Hliník; Těžké kovy ( Fe, Mn ); Arzén; Olovo; Kadmium; dusičnany; křemičitany ; fosforečnany…. JKTP 2016 pd

8  Mikroorganismy l Protozoa ( jednobuněční živočichové, prvoci ) nebezpeční  Cryptosporidium(Cryptosporidium parvum je patogenní prvok)  Giardia(Giardia intestinalis, G. lamblia nebo G. duodenalis) je parazitický prvokparazitický prvok l Bacterie např.  Pseudomonas (Pseudomonas aeruginosa)- Pseudomonas aeruginosa (syn. Bacterium pyocyaneum) je gramnegativní bakterie patřící do skupiny fluorescenčních pseudomonád. Jako potenciální patogen vyvolává řadu onemocnění, jako je zánět močových cest, středního ucha či hnisání popálenin.Pseudomonas aeruginosagramnegativní bakterie fluorescenčních pseudomonádzánět močových ceststředního uchahnisání popálenin  Escherichia coli -Escherichia coli (původním názvem Bacterium coli) je gramnegativní fakultativně anaerobní spory netvořící tyčinkovitá bakterie pohybující se pomocí bičíků. Spadá pod čeleď Enterobacteriaceae, jež také zahrnuje mnoho patogenních rodů mikroorganismů. E. coli patří ke střevní mikrofloře teplokrevných živočichů, včetně člověka. Z tohoto důvodu je její přítomnost v pitné vodě indikátorem fekálního znečištění. gramnegativnífakultativněanaerobnísporybičíkůEnterobacteriaceaepatogenních l Tvorba biofilmů JKTP 2016 pd

9

10  Voda představuje nejrozšířenější komoditu ve farmaceutické produkci. Může být použita jako součást základu produktu, pro přepracování produktu, během produkce finálního výrobku, během chemické syntézy, jako čistící prostředek, pro oplachování nádob a zařízení.  Voda může být jediným mediem ve farmaceutické výrobě, které je v lékové formě podáváno pacientovi. I když je během výroby odstraněna z produktu je stále považována za surovinu a může potenciálně přispívat k obsahu nečistot v produktu. JKTP 2016 pd

11  Požadavky na kvalitu vod pro farmaceutické účely podle ČL 2009 (Ph.Eur.)  Aqua purificata / Voda čištěná / Purified Water  Aqua pro iniectione / Voda na injekci / Water for Injections  Aqua valde purificata / Voda vysoce čištěná / Highly purified Water  Požadavek na kvalitu podle Vyhl.č. 252/2004  Pitná voda / Potable (Drinkable) Water  Další možné druhy vod – podle interních norem  Např. demineralizovaná voda, čištěná voda sterilní.. JKTP 2016 pd

12  Pitná voda musí odpovídat normě MZ ČR č.252/2004 Sb. – za kvalitu ručí dodavatel  Přesto je vhodné pitnou vodu před vstupem do výroby periodicky ověřovat (může být nečistota v potrubí apod..)  Může být použita téměř ve všech stupních chemické syntézy a v prvních stupních čištění farmaceutických zařízení  Může být použita jako zdroj pro výrobu lékopisných farmaceutických vod JKTP 2016 pd

13  Čištěná voda je určená pro výrobu farmaceutických přípravků, u nichž není požadováno, aby byly sterilní a prosté pyrogenních látek  Voda je připravována vhodnou metodou z vody, která splňuje požadavky na vodu určenou pro humánní účely stanovené kompetentní autoritou (ČR – pitná voda)  Požadavky na čištěnou vodu určuje Český lékopis, který vychází z požadavků Ph.Eur.  Pro přípravky na americký trh se doporučuje řídit se USP JKTP 2016 pd

14  Čištěná voda je určená pro výrobu farmaceutických přípravků, u nichž není požadováno, aby byly sterilní a prosté pyrogenních látek  Voda je připravována vhodnou metodou z vody, která splňuje požadavky na vodu určenou pro humánní účely stanovené kompetentní autoritou (ČR – pitná voda)  Požadavky na čištěnou vodu určuje Český lékopis, který vychází z požadavků Ph.Eur.  Pro přípravky na americký trh se doporučuje řídit se USP JKTP 2016 pd

15  Během výroby a při následném použití se sledují tyto parametry: (podle Ph.Eur.) JKTP 2016 pd Mikrobiologická čistota100 CFU/1 ml Vzhledčirá bezbarvá kapalina Celkový organický uhlíkmax. 0,5 mg/l nebo alternativní zkouška: Oxidovatelné látky vyhovuje zkoušce Dusičnanymax. 0,2 µg/g Těžké kovymax. 0,1 µg/g Měrná vodivost (při 20°C ) (při jiných teplotách viz tabulka Ph.Eur.) max. 4,3 µS/cm

16  Je voda pro přípravu léků pro parenterální podávání.  Získává se destilací vody splňující požadavky na pitnou vodu nebo na vodu čištěnou  Ph.Eur. připouští destilaci jako JEDINOU přípustnou metodu výroby WFI  USP povoluje jakoukoliv jinou metodu výroby, pokud vyrobená WFI splňuje požadavky na kvalitu JKTP 2016 pd

17  Získává se destilací vody splňující požadavky na pitnou vodu nebo na vodu čištěnou  Destilační zařízení musí být vybaveno zařízením pro chytání unášených kapiček  Části zařízení dostávající se do styku s vodou musí být z neutrálního skla, křemene nebo vhodného kovu JKTP 2016 pd

18  Během výroby a skladování se monitorují tyto parametry: (podle Ph.Eur.) JKTP 2016 pd Mikrobiologická čistota10 CFU/100 ml Vzhledčirá, bezbarvá kapalina Celkový organický uhlíkmax. 0,5 mg/l Dusičnanymax. 0,2 µg/g Těžké kovymax. 0,1 µg/g Bakteriální endotoxinyméně než 0,25 IU/ ml Měrná vodivost při 20°C (při jiných teplotách viz tabulka Ph.Eur.) max. 1,1 µS/cm

19 JKTP 2016 pd

20  Je určena pro přípravu farmaceutických přípravků, kde je potřebná voda vysoké biologické kvality kromě případů, kde je požadována WFI  HPW se připravuje z vody, která splňuje požadavky na pitnou vodu nebo na vodu čištěnou  Současné metody přípravy jsou např. dvoustupňová RO spojená s dalšími vhodnými postupy např. ultrafiltrací nebo deionisací JKTP 2016 pd

21  HPW kategorií pouze v Ph.Eur. – přidána v roce 2002  USP tuto kategorii nemá  Je určena pro přípravu farmaceutických přípravků, kde je potřebná voda vysoké biologické kvality kromě případů, kde je požadována WFI  HPW se připravuje z vody, která splňuje požadavky na pitnou vodu nebo na vodu čištěnou  Současné metody přípravy jsou např. dvoustupňová RO spojená s dalšími vhodnými postupy např. ultrafiltrací nebo deionizací JKTP 2016 pd

22  Během výroby a skladování se monitorují stejné parametry jako u WFI – má i stejné limity: JKTP 2016 pd Mikrobiologická čistota10 CFU/100 ml Vzhledčirá, bezbarvá kapalina Celkový organický uhlíkmax. 0,5 mg/l Dusičnanymax. 0,2 µg/g Těžké kovymax. 0,1 µg/g Bakteriální endotoxinyméně než 0,25 IU/ ml Měrná vodivost při 20°C (při jiných teplotách viz tabulka Ph.Eur.) max. 1,1 µS/cm

23 JKTP 2016 pd Teplota Měrná vodivost / Konduktivita Zdroj : Ph.Eur. °CµS / cm 00,6 50,8 100,9 151 201,1 251,3 301,4 351,5 401,7 451,8 501,9 552,1 602,2 652,4 702,5 752,7 802,7 852,7 902,7 952,9 1003,1

24  Endotoxin je toxin spjatý s určitou bakterií. Je to toxin, který - na rozdíl od exotoxinu - není vylučován v rozpustné formě živou bakterií, nýbrž je strukturální součástí bakterie a uvolňuje se především v situaci, kdy se bakterie rozpadá. ( citace z Wikipedie )toxinbakteriíexotoxinu JKTP 2016 pd

25  Při farmaceutické výrobě je nezbytné odstranit všechny stopy endotoxinů z léčivého přípravku, protože i velmi malá množství mohou u člověka způsobit onemocnění.  Velmi citlivým testem pro detekci přítomnosti endotoxinů je test LAL (Limulus Amebocyte Lysate, amébocytový lyzát z ostrorepa), při kterém se využívá krev z ostrorepa amerického. ( citace z Wikipedie ) krevostrorepa amerického JKTP 2016 pd

26 Aqua purificata / Voda čištěná / Purified Water - PW nerozplněná, dle Čl 2009 Příklad I. JKTP 2016 pd

27 Aqua pro iniectione /Voda na injekci / Water for Injections -WFI -nerozplněná, dle Čl 2009 Příklad II. JKTP 2016 pd

28  Voda je obecně nejvíce používaný excipient ve výrobě léků  Minimální kvalita vody závisí na zamýšleném užití produktu  Sterilní produkty (Tabulka č.1) - WFI je požadována pro produkty určené pro parenterální podání a tato kategorie rovněž zahrnuje roztoky pro hemofiltraci nebo hemodiafiltraci a peritoneální dialýzy  Nesterilní formy - PW je akceptovatelným stupněm vody pro všechny nesterilní produkty (Tabulka č.2) JKTP 2016 pd

29 Sterilní lékyPřijatelná kvalita vody ParenterálníWFI OftalmologikaPW Roztoky pro hemofiltraci Roztoky pro hemodiafiltraci WFI Roztoky pro peritoneální dialýzuWFI Vyplachovací-Irigační roztokyWFI Nosní a ušní přípravkyPW Kožní přípravkyPW JKTP 2016 pd

30 Nesterilní lékyPřijatelná kvalita vody Orální přípravkyPW Roztoky pro nebulizaci (rozprašování) PW (někdy WFI nebo HPW dle požadavků např. na nepyrogenitu) Kožní přípravkyPW (pro veterinární aplikace postačuje DW ) Nosní a ušní přípravkyPW Přípravky pro rektální a vaginální aplikace PW JKTP 2016 pd

31  Přijatelný stupeň kvality vody při výrobě API (active pharmaceutical ingredients) a u meziproduktů závisí na stupni resp. fázi, ve které je voda používána během zpracování (Tabulky č.3 a 4) JKTP 2016 pd

32 Fáze výrobyPřijatelná kvalita vody SyntézaDW nebo PW FermentaceDW nebo PW Extrakce přírodních léčiv PW (nebo DW, pokud je prokázáno, že ionty neovlivňují složení extraktu) Konečná isolace a čištění (nesterilní, ale určeno pro sterilní finál, neparenterální ) PW JKTP 2016 pd

33 Fáze sterilní výrobyPřijatelná kvalita vody Konečná isolace a čištění (API sterilní, ale není určena pro parenterální finál) PW Konečná isolace a čištění (API nesterilní, ale je určena pro sterilní parenterální finál) PW ( HPW) s kontrolou obsahu endotoxinů a specifických mikroorganismů Konečná isolace a čištění (API sterilní a apyrogenní) WFI JKTP 2016 pd

34 Fáze výrobyPřijatelná kvalita vody GranulacePW( pro veterinární účely se připouští DW) Potahování tabletPW Nesterilní lyophilisacePW Sterilní lyophilisaceWFI JKTP 2016 pd

35  Vody používané pro mytí a oplachování zařízení, nádob a uzávěrů (Tabulka č.5)  Všeobecně platí, že konečné oplachy by měly být provedeny vodou, která je používána do produktu JKTP 2016 pd

36 Čištění a oplachování zařízení, nádob, uzávěrů Doporučená kvalita vody Počáteční oplachy APIDW Konečné oplachy APIKvalita odpovídající vodě použité při výrobě Počáteční oplachy vč. CIP pro nesterilní produkci finálu DW Konečné oplachy vč. CIP pro nesterilní produkci finálu PW JKTP 2016 pd

37 Čištění a oplachování zařízení, nádob, uzávěrů Doporučená kvalita vody Počáteční oplachy vč. CIP pro sterilní produkty PW Konečné oplachy vč. CIP pro sterilní neparenterální produkty Kvalita odpovídající vodě použité při výrobě pokud je vyšší než PW Konečné oplachy vč. CIP pro sterilní parenterální produkty WFI JKTP 2016 pd

38  Předúprava vody  Odstranění částic např. pískový filtr  Barviv, chloru apod. např. C filtr I. stupeň  Změkčení  Odstranění iontů  Mikrobiologické ošetření  Reverzní osmóza II. stupeň  Druhý stupeň membránová filtrace RO  Ionexová deionizace na katex_ anexu  Mixbedová technologie - ionexová deionizace  Elektrodialýza s ionexovými membránami CDI- Continuous Deionization Systems  Destilace JKTP 2016 pd

39  Pískový filtr – odstranění mechanických nečistot  Obsahuje filtrační patronu naplněnou pískem – obvykle 2 vrstvy o různé velikosti částic  Regenerace filtru: protiproudé promývání vodou, tlakovým vzduchem, konečné promývání vodou  Frekvence a délka proplachů – doporučena dodavatelem, řízena obvykle časově (např. 1x denně..)  Uhlíkový filtr – dechlorace, odbarvení  Obsahuje filtrační patronu naplněnou aktivním uhlím nebo uhlíkový filtr – použití závisí na množství upravované vody  Možnost chemické dechlorace – u zdrojové vody s nízkým obsahem chloru, nevýhoda: použitá látka musí být následně odstraněna  Regenerace: proplach aktivního uhlí  Frekvence a délka: doporučena dodavatelem, řízena časově  U uhlíkových filtrů – úplná výměna filtru  Chemická dechlorace – pravidelné čištění dávkovací aparatury, výměna činidla JKTP 2016 pd

40 Destilace Reverzní osmóza Iontoměnič Elektrodeionizace UV záření Mikrofiltrace Ultrafiltrace

41 JKTP 2016 pd Destilace Reverzní osmóza Iontoměnič Elektrodeionizace UV záření Mikrofiltrace Ultrafiltrace Pevné částice Koloidy Ionty Organické zbytky Mikroorganismy Endotoxiny Zdrojová ( pitná ) voda

42  Schéma předčištění vody JKTP 2016 pd

43  Změkčovací zařízení – odstranění iontů Ca 2+, Mg 2+  Náhrada dvojmocných iontů za jednomocné ionty Na +  Regenerace: pomocí tabletované NaCl  Frekvence proplachů: řídí se množstvím vody proteklé zařízením  Doporučuje se používat alespoň 2 změkčovací filtry za sebou  Reverzní osmóza – zachycení rozpuštěných solí a dalších látek (koloidní částice, mikroorganismy, částečně pyrogeny)  Prostup vody přes polopropustnou membránu – póry 0,05-0,1 µm  Tlak vody až několik desítek bar  Může být jednostupňová nebo dvoustupňová podle požadavku na výstupní kvalitu  Regenerace: proplach membrán vodou  Frekvence proplachů: řízeno časově – důležité zvláště o víkendech a delších odstávkách JKTP 2016 pd

44  Změkčování ODPAD VSTUP PŘEDČIŠTĚNÉ VODY ZMĚKČENÁ VODA JKTP 2016 pd

45  Odstranění iontů „katex „ KATEX Mg 2+ Ca 2+ Na + JKTP 2016 pd

46 OSMOTICKÝ TLAK OSMOTICKÝ TLAK ramena U-trubice jsou oddělena polopropustnou membránou v levém rameni je voda v pravém je roztok hladina v pravém rameni stoupá až k určité mezní hodnotě přetlak odpovídající tomuto rozdílu hladin je osmotický tlak p p voda difunduje ve směru šipek. JKTP 2016 pd

47 OSMÓZA P1P1 P2P2 REVERZNÍ OSMÓZA. OSMÓZA voda je vytlačována z roztoku tlakem p 2 REVERZNÍ OSMÓZA JKTP 2016 pd

48  EDI – odstranění vodivých iontů  Elektrodeionizační jednotka – polopropustné katodické a anodické membrány, které při průchodu elektrického proudu zachytávají ionty  Před jednotku je zařazován odplyňovač – odstranění plynů rozpuštěných ve vodě, především CO 2  MIXBED – odstranění vodivých iontů (předchůdce EDI)  Směsný iontoměnič na bázi H + a OH -  Regenerace: výměna náplně (provádí specializované firmy)  Frekvence výměny: je řízena podle výstupní vodivosti ze zařízení  Mikrofiltry (5µm, 1µm), UV lampy..  Celá úpravna čištěné vody by měla mít společný řídící systém – s výhodou naprogramování proplachů, zobrazení chodu zařízení a sledovaných parametrů JKTP 2016 pd

49

50  Jediná povolená metoda výroby VNI podle Ph.Eur. a tedy pro všechny výroby pro evropské trhy – DESTILACE – jednostupňová, vícestupňová, termokompresní  JEDNOSTUPŇOVÁ destilace:  Výměník tepla pro odpařování, separační kolona, kondenzátor  Energeticky málo výhodné pro průmyslové využití  TERMOKOMPRESNÍ destilace:  založená na mírném snížení tlaku v prostoru výparníku a využití odcházejícího tepla při kondenzaci odčerpávané páry po vyrovnání tlaku JKTP 2016 pd

51  VÍCESTUPŇOVÁ destilace:  Několik kolon pro odpařování (obvykle 3-8), separační kolona, kondenzátor  Pára vznikající v první koloně topené průmyslovou parou nebo horkou vodou pak postupně vstupuje do druhého a dalšího stupně a předává teplo za nižšího tlaku.  V posledním stupni kondenzuje odváděná pára jako destilát ( po odstranění kapének ) spolu s ostatními kondenzáty odevzdává teplo předehřívané napájecí vodě  Nejpoužívanější typ destilačního přístroje – provozní náklady bývají nejnižší, kolony jsou zahřívány postupně JKTP 2016 pd

52

53

54

55 Okruh

56 JKTP 2016 pd

57  Dohled nad výrobou a používáním vody je kritický při výrobě produktu, který má dosahovat předem stanovené specifikace  Provoz systémů vyžaduje úplnou a přesnou dokumentaci včetně kvalifikace, údržby, změnového řízení, zkoušek a analytického a mikrobiologického testování formou monitoringu  Zpravidla je péče o systém svěřována kolektivu specialistů technologů a inženýrů JKTP 2016 pd

58  Při výběru materiálu platí pravidla:  Kompatibilita s teplotou a chemikáliemi  Odolnost proti korozi (plast, pasivovaná nerez ocel AISI 316L)  Nízká drsnost vnitřních stěn (Ra ≤ 0,8 µm)  Příruby, spojovací prvky, ventily apod. v sanitárním provedení  Spojování svařováním při dodržení hladkého vnitřního povrchu  Materiálové certifikáty, dokumentace  Zásobní nádrže:  Optimalizace velikosti podle spotřeby (prevence před tvorbou biofilmu x dostatečná kapacita)  Tlaková nádoba – přetlakový systém  Dýchací filtry pro zamezení kontaminace ( u horkých systémů vyhřívané)  Sprejovací hlavice na přívodu JKTP 2016 pd

59  Distribuční systém:  Cirkulační smyčky  Čerpadla zajišťující turbulentní proudění (rychlost proudění doporučována min. 1,5 m/s)  Zamezení mrtvých ramen („dead-legs“) v systému – pravidlo 6d  Zamezení růstu mikroorganismů – tzv. chladná smyčka – udržování teploty < 18°C pomocí chladiče umístěného v okruhu (u PW) - nebo tzv. horká smyčka – udržování teploty > 72°C (u WFI)  Vyspádování okruhů – možnost úplného odvodnění smyčky  Sanitovatelnost okruhu  Dostatečné (ale nikoliv přehnané) množství vzorkovacích ventilů  Zajištění pravidelné kontroly a údržby  Průběžné monitorování systému JKTP 2016 pd

60  Výhodné je stanovit:  Odpovědného správce systému  Laboratoř provádějící mikrobiologické a chemické testy, případně odběry vzorků podle monitorovacího schématu  Technickou (servisní) službu provádějící pravidelnou údržbu a neplánované opravy  pracovní tým, který se schází v případě nestandardní situace s cílem stanovit nápravná opatření a kontrolovat jejich provedení JKTP 2016 pd

61  Obecně:  Měření hodnot vybraných parametrů v pravidelné frekvenci a jejich záznamy a vyhodnocování  Sledování především lékopisem požadovaných hodnot  Mikrobiologický monitoring  Pravidelné odběry vzorků z různých míst systému  Vhodné vzorkovat před vstupem do nádrže, okruhu a na zpátečce okruhu  Další odběrová místa ve smyčce – podle kritičnosti  Frekvence není přímo nařízená  Vyhodnocování trendů – slouží k ověření, že systém je dlouhodobě stabilní  Vhodné zvolení limitů – podle konkrétních výsledků za předchozí období JKTP 2016 pd

62  Chemické analýzy  Počet odběrových míst nižší než u mikrobiologie  Důležité především sledování TOC  Kontinuální měření TOC – vhodné zvláště u systémů WFI, doporučuje se však souběžné laboratorní ověřování  Endotoxiny  Pouze u WFI a čisté páry  LAL testy JKTP 2016 pd

63

64  Měrná vodivost (konduktivita)  Měřena kontinuálně v systémech  Vodivostní sondy zabudované přímo v systému – pravidelné kalibrace  Hodnoty měrné vodivosti možné zapisovat buď ručně nebo sbírat data a generovat reporty počítačovým systémem  Vodivost by měla být vztažena k teplotě – podle tabulky dané lékopisem  Teplota  Měřena kontinuálně v systémech  Kontrola předepsané teploty systému  Řízení teplotní sanitace – měření teploty na nejchladnějších místech systému  Hladina v nádrž  Řízení výroby vody  Všechny měřící přístroje musí být pravidelně kalibrovány! JKTP 2016 pd

65  Kontrola, údržba - pravidelná kontrola a údržba v určených intervalech, které zabezpečí provozní spolehlivost systému  Vyjmenovaná kontrolní a seřizovací místa  Důležitá denní vizuální kontrola – těsnost, funkčnost měřících přístrojů apod.  Mimořádné opravy a kritické opravy – jsou-li zajišťovány externí servisní firmou, musí být sepsána Servisní smlouva  Servisní smlouva určuje paušální sazbu a položkové sazby při neplánovaných opravách  V servisní smlouvě určena reakční doba  Všechny údržbové kontroly i opravy musí být písemně evidovány v záznamových listech JKTP 2016 pd

66

67  Validace a kvalifikace postupů čištění vody, skladování a distribuce jsou základní součástí SVP a tvoří nedílnou část inspekcí  Nové systémy musí být podrobeny úplným jednotlivým stupňům kvalifikací  URS – specifikace požadavků  DQ - inženýrské a technologické posouzení návrhů  Commissioning – výběr řešení  Realizace – důležitá průběžná kontrola  IQ, OQ – provádí dodavatel ve spolupráci s odpovědným pracovníkem  PQ – validace systému, provádí odpovědný pracovník JKTP 2016 pd

68  Validace vodních systémů = dokumentované prokázání, že vodní systém je funkční, kontrolovatelný a dlouhodobě produkuje vodu požadované kvality  Obsahem validace mikrobiologická kontrola, chemické analýzy, měření vodivosti (teploty systému)  Validační limity se mohou lišit od limitů daných Ph.Eur. (USP), MUSÍ však být nižší nebo stejné jako tyto limity  Validace nových systémů – doporučeny 3 fáze  Validace stávajících systémů při změně v systému – zkrácená validace  Retrospektivní validace – obvykle roční (PQR, APR) JKTP 2016 pd

69  Validace nových systémů – doporučeny 3 fáze  I. fáze:  PQ systému – bezprostředně po realizaci, může být současně s IQ a OQ  Provádí se před uvedením systému do provozu  Denně kontrola systému po dobu 2-4 týdnů  Mikrobiologické zkoušky – ze všech dostupných odběrových míst  Chemické analýzy – z klíčových míst (nemusí být denní)  Měrná vodivost – kontinuální monitoring  Slouží k ověření, že systém produkuje vodu požadované kvality a je funkční  II.fáze:  Po uvedení systému do provozu – zkušební provoz  Denně kontrola systému po dobu 2-4 týdnů  Zkoušky viz I.fáze  Slouží k doladění nastavení provozních parametrů, údržby, monitoringu  Po ukončení vydána validační zpráva JKTP 2016 pd

70  III.fáze:  Standardní monitoring dle SOP  Obvykle po dobu 1 roku  Slouží k ověření, že systém je dlouhodobě spolehlivý, odhalí případné sezónní výkyvy  Pomáhá k nastavení varovných limitů  Validace stávajícího systému  Provádí se při změně v systému (zrušení odběrového místa, přidání odběrového místa, kritická oprava systému..)  Rozsah zkoušek určuje tým pracovníků  Retrospektivní validace  Zhodnocení dlouhodobého chování systému  Slouží jako PQR (APR) pro vodu JKTP 2016 pd

71  Soubor dokumentace k systémům farmaceutických vod zpravidla obsahuje :  Technickou dokumentaci od výrobců  SOP popisující systém, obsluhu systému, sanitaci systému, údržbu a monitorování  Záznamovou dokumentaci definovanou v uvedených SOP a dobře zavedenou v denní praxi  Doklady o veškerých technických zásazích do systému  Dokumenty o nápravných opatřeních  Soubor platných kvalifikačních a validačních zpráv  Součástí i validační protokol – vydaný před zahájením validace  Popisuje rozsah změn  Určuje rozsah prováděných zkoušek včetně termínů  Určuje zodpovědnosti (odběry vzorků atd.) JKTP 2016 pd

72  Zdroj vody  Pravidelně testovat  Systém farmaceutické vody  Průběžně monitorovat a sledovat trendy  Znát varovné a akční limity  Vést záznamy teploty, měrné vodivosti a dalších veličin  Důležitá technická data  Znát rychlost proudění v cirkulační smyčce min. 1,5 m/s opt. 1,8 m/s  Znát teplotu cirkulující vody a vody v nádrži (WFI se zpravidla udržuje 80 °C, teoreticky postačuje vyšší než 72 °C) JKTP 2016 pd

73  Mít hydrofobní dýchací filtr s porozitou 0,2 µm  Nepoužívat kulové ventily a jiné uzavírací prvky a spoje, které mohou uzavřít kapalinu  Mít doklady o svařování, doporučeno použít materiál AISI 316L  Mít dokonalou dokumentaci o čištění, pasivaci, údržbě a change control  Kontrolovat pravidelně systém a jakoukoliv odchylku řešit okamžitě  Mít nastavený dostatečný monitoring JKTP 2016 pd

74  Použití čisté páry :  Sterilizace  Sanitace  Zvlhčování čistých prostor  Požadavky na kvalitu:  Kvalita se řídí podle norem na vodu používanou v procesu výroby produktu. Podmínkou je zamezit případné kontaminaci produktu.  Testuje se kondenzát – požadovány obvykle stejné parametry jako u WFI  Při výrobě neparenterálních produktů, kdy pára nepřijde do přímého kontaktu s produktem, je možné použít i nižší kvalitu páry – nejméně však kvalitu PW JKTP 2016 pd

75  Dusík 78,084 %  Kyslík 20,947 %  Argon 0,934 %  celkem 99,965 % JKTP 2016 pd

76  Vzduch je další důležitou komoditou používanou ve farmaceutické praxi  Vzduch jako prostředí pro člověka  Vzduch jako součást produktu  Vzduch pro řízení procesů  Vzduch pro ovládání zařízení  Vzduch pro analytické účely JKTP 2016 pd

77  Definovaný vzduch pro farmaceutické použití - Aer Medicinalis (Kvalita podle Ph.Eur.):  20,4 – 21,4 % kyslíku O 2  Definovaný dusík pro farmaceutické použití – Nitrogenum (Kvalita podle Ph.Eur.):  Nejméně 99,5 % sloučeniny N 2 JKTP 2016 pd

78  Kategorizace tlakového vzduchu podle ISO 8573- 1  Dělí se do tříd kvality podle obsahu mechanických nečistot, obsahu vody zkoušenému na rosný bod při definované teplotě a tlaku a obsahu oleje.  Kontroluje se podle specifických potřeb obsah mikrobiologických kontaminantů  Pro farmaceutické použití se obvykle požadují parametry třídy 2 JKTP 2016 pd

79 Třída kvalityNečistoty Velikost částic v μm Voda Rosný bod °C/7 bar Olej vč.par mg/m 3 10,1- 700,01 21- 400,1 35- 201 440+ 35 5---+ 725 6---+ 10--- JKTP 2016 pd

80  Tlakový vzduch pro použití ve farmacii - výroba:  Systémy kompresorů – bez oleje (<0.1mg/m 3 )  Rosný bod optimálně - 50°C až - 40 °C  Obsah vodní páry (<67 ml/ m 3 )  Stejnoměrný tlak (ne výkyvy)  Dusík pro použití ve farmacii:  Použití většinou z tlakových lahví – požadován certifikát výrobce  Nebo zásobní kapalný dusík s odpařovací stanicí  Je-li dusík produkován z tlakového vzduchu, musí tento vzduch splňovat požadavky viz výše  Stanovuje se maximální obsah kyslíku a vlhkost JKTP 2016 pd

81  Tlakový vzduch a dusík pro použití při kontaktu s produktem – kritické parametry:  Mikrobiální čistota  Počet částic  Kritéria nastavená podle parametrů prostředí, v němž je produkt při výrobě v kontaktu  Použití filtrů:  Nesterilní prostředí: max 0,45 µm  Sterilní prostředí: max 0,22 µm  Každé místo použití musí být opatřeno koncovým filtrem – odběr prováděn za tímto filtrem  Je-li u každé sterilní vyráběné šarže testována integrita filtru, není nutné provádět odběry JKTP 2016 pd

82  Tlakový vzduch a dusík pro použití s nepřímým dopadem na produkt:  Nemusí se sledovat mikrobiální kontaminace ani počet částic  Potenciálně kritické parametry: tlak, teplota, vlhkost JKTP 2016 pd

83  Typ kompresoru, kapacita, zásobník, vysoušeč, filtr, materiál, rozvody  Kapacity distribučního systému  Částice, rosný bod, obsah oleje, MB testy  Filtrace před vstupem do zařízení – technologické užití  Důležitá průběžná kontrola:  Pravidelné čištění  Výměna filtrů  Sanitace nebo sterilizace potrubí mezi filtrem a bodem použití  U dusíku dodávaného komerčně ověření certifikátu dodavatele JKTP 2016 pd

84  Český lékopis 2009  European Pharmacopoeia (Ph. Eur.), 2010  Graham Bunn, Journal of cGMP Compliance, 1999  EMA, Note for guidance on quality of water for pharmaceutical use, London, May 2002  Pharmeuropa, Vol. 14 No.1, January 2002  ISPE, Pharmaceutical Engineering Guides for New and Renovated Facilities  A reliable method for producing highly purified water.Pharmaceutical Technology Europe;Oct 1, 2004  SUKL Věstník, 2000, č.1, VYR 12  ČSN ISO 8573 (109001)LEK-15  Vyhl.č. 252/2004 JKTP 2016 pd

85  Proč se pro výrobu PLF používá voda čištěná ?  Proč se doporučuje udržovat teplotu čištěné vody cca 18 °C -20 °C ?  Co je biofilm a proč je v praxi nebezpečný ?  Proč se některé druhy farmaceutických vod naopak udržují při vyšších teplotách ?  Které ionty jsou ve vodě zdrojem její tvrdosti ?  Jednotka měrné vodivosti je např. 1 S.cm -1. Vyjádřete měrnou vodivost pomocí jednotky ohm. Vysvětlete. JKTP 2016 pd