LČ používaná k léčbě diatebes mellitus. Fyziologie Petznick A. Insulin Management of Type 2 Diabetes Mellitus. AAFP 2011 Vol. 84 No. 2.

Prezentace na téma: "LČ používaná k léčbě diatebes mellitus. Fyziologie Petznick A. Insulin Management of Type 2 Diabetes Mellitus. AAFP 2011 Vol. 84 No. 2."— Transkript prezentace:

1 LČ používaná k léčbě diatebes mellitus

2 Fyziologie Petznick A. Insulin Management of Type 2 Diabetes Mellitus. AAFP 2011 Vol. 84 No. 2

3 Diabetes mellitus multifaktoriální onemocnění – s výraznou genetickou komponentou, Absolutní/relativní nedostatek insulinu charakterizován hyperglykémií a nedostatkem glukózy intracelulárně – 7,0 mmol/l nalačno a 11,1 mmol/l 2 hod po jídle Hraniční koncentrace plasmatické glukózy – „hladovění uprostřed nadbytku“ - porucha intermediárního metabolismu -Hlavní typy: – Typ I – insulin dependentní DM – Type II – insulin-non dependentní DM Další typy: – Maturity-onset DM of the young (MODY) – Gestační diabetes…

4 Typ l (IDDM, insulin-dependent diabetes mellitus) 5-10% pacientů s nově diagnostikovaným DM absolutní nedostatek insulinu – léze B-buněk Langerhansových ostrůvků – obvykle vyvolána autoimunitním onemocněním infiltrace ostrůvků T-lymfocyty – prokazatelné protilátky proti tkání ostrůvků a insulinu polyurie, polydipsie, úbytek hmotnosti Komplikace – Akutní - ketoacidóza – Chronické Periferní neuropatie Mikroangiopatie (nefropatie, retinopatie) Makroangiopatie (akcelerace atherogeneze, což vede k ICHS, cerebrální ischemie, ICHDK…)

5 Type I DM - Farmakoterapie Nutná terapie insulinem – CÍL - udržet koncentrace glukózy tak blízko normální fyziologické úrovni jak jen to je možné – Vyhnout se kolísání koncentrací insulinu/glykémie – Nutnost dodržovat specialní dietu a pravidelný rytmus – Význam compliance! Standardní režim – 2x denně Intenzivní režim – 3x a více denně Často se užívá kombinace: – krátkodobě účinkujícího insulinu - nahrazuje postprandialní sekreci insulinu – dlouhodobě účinkujícího preparátu - bazální sekrece, působí na glukózu uvolněnou játry Monitorování terapie: stanovení aktuální glykémie (self- monitoring!) stanovení glykovaného hemoglobinu

6 Typ ll (NIDDM, non-insulin dependent diabetes mellitus) nástup v dospělosti relativní nedostatek insulinu – hladiny insulinu můžou být normální, pod- nebo nadnormální, Insulinová rezistence – cílové orgány vykazují vůči insulinu sníženou citlivost způsobeno nižším počtem insulinových receptorů?? často nadváha – (následek genetické dispozice) Symptomy méně akutní/závažné než u DM I. – Např. těžší formy ketoacidózy se vyskytují zřídka

7 Typ II DM (NIDDM) Farmakoterapie Dieta + snížení tělesné hmotnosti + PAD – Normalizace glykémie méně agresivně – Nemocný má již DM často několik let + vyšší věk často současně i léčba metabolického syndromu insulin – spíše jen ve specifických situacích např.: – Akutní komplikace (stress, infekce, operace, IM atd.) – Zhoršení DM navzdory intenzivní kombinační léčbě perorálními antidiabetiky Časem dochází také k destrukci beta buněk

8 Faktory vzniku NIDDM Genetické defekty – mutace glukokinasy, mutace mitochondriálního přenašeče, aj.) Onemocnění – při pankreatitidě Zvýšená sekrece hormonů: – Somatotropin – Gestageny – Hormony štítné žlázy – Glukagon – glukokortikoidy (při Cushingově chorobě, stresu – steroidní diabetes)

9 Porovnání diabetu Typu 1 a Typu 2 Věk v čase vzniku Výživový stav v čase vzniku Prevalence Genetická predispozice Defekt nebo deficit Typ 1 (Insulin-dependentnídiabetes) Typ 2 (Non-insulin- dependentní diabetes) Obvykle během dětství nebo puberty Často podvyživený 10 až 20 procent diagnostikovaných diabetiků Mírná Léze B buněk, eliminující produkci insulinu Mnohdy ve věku nad 35 let Obvykle přítomná obezita 80 až 90 procent diagnostikovaných diabetiků Velmi výrazná Neschopnost B buněk produkovat přiměřené množství insulinu; insulinová rezistence; jiné poruchy

10 Dvoufázová odpověď na zvýšenou koncentraci glukózy vylučování insulinu je řízeno především koncentrací glukózy v krvi – ale i hormony, autonomními mediátory aj. počáteční fáze – uvolnění zásobního hormonu ze sekrečních granulí pomalejší fáze – zčásti pokračující uvolnění z granulí, především syntéza de novo (1 hod) první fáze chybí u DM2 a obě u DM1 faktory snižující uvolnění insulinu z pankreatu: – somatostatin (působení na α- a ß-buňky) – stimulace sympatiku (adrenalin přes α2- receptory)

11 Fig. 1. Schematic diagram of two-phase release of insulin in response to a constant glucose infusion glucose prediabetes/diabetes Type 2 normal Basal level early phase late phase Type 1 permitted Arb. units Type 1

12 LČ používaná u diabetu LČ při diabetu l. typu – Insulin LČ při diabetu ll. Typu - PAD – Deriváty sulfonylmočoviny – Meglitinidy – Biguanidy – Thiazolidindiony – Inkretiny – Inhibitory α-glukosidázy

13 Insulin lidský insulin – 2 peptidové řetězce A (21 AMK) a B (30 AMK), spojené 2 disulfidickými můstky silně elektronegativní (vazba na positivně nabité proteiny v cirkulaci a insulinové receptory na membráně buňky)

14 Syntéza insulinu preproinsulin → proinsulin → insulin a C-peptid (ukazatel endogenní sekrece insulinu) uvolnění insulinu z B-buněk pankreatu každých 15 - 30 min

15

16 Uvolnění insulinu z B-buněk pankreatu řízeno především koncentrací glukózy a) vstup glukózy do B-buněk transportérem Glut-2 b) metabolizace glukózy glukokinázou (rate limiting enzym) c) zvýšení koncentrace ATP v buňce d) uzavření ATP-senzitivních draslíkových kanálů e) depolarizace a otevření napěťově řízených Ca 2+ kanálů f) degranulace B-buněk a uvolnění insulinu do extracelulárního prostoru

17 Insulinové receptory glykoproteinové komplexy (svaly, tuková tkáň) 2 heterodimery spojené S-S můstky, z nichž každý sestáva z α- a β- podjednotky α-podjednotka – extracelulární, vazebné místo pro inzulin β-podjednotka – transmembránový protein s tyrosinkinázovou aktivitou navázaní INZ na α-podjednotku → konformační změna rcp → aktivace β-podjednotky a její autofosforylace → aktivovaná tyrosinkináza spouští kaskádu fosforylací proteinů IRS – insulin receptor substrate proteins – Jsou druhými posly translokace glukózových transportérů z nitra k povrchu buňky → rychlý transport glukózy do buňky facilitovanou difúzí

18 http://www.mun.ca/biology/desmid/brian/BIOL2060/BIOL2060- 14/CB14.html

19

20 Účinky insulinu hlavní hormon regulující látkový metabolismus v játrech, svalech a tukové tkáni stimuluje anabolické a inhibuje katabolické procesy – usnadňuje vychytávání glukózy, AMK a lipidů z potravy akutní účinek insulinu se projeví jako hypoglykémie

21

22 Akutní následky nedostatku insulinu Hyperglykémie Polyurie – osmotická diuréza s renálními ztrátami vody – polydipsie renální ztráty Na a K kationtů, dehydratace, žízeň – dehydratace vede k hypovolemii svalová slabost – rozklad sval. proteinů s poruchami elektrolytů Zvyšené TAG - ketoacidosa – MK jsou uvolňovány do krve a v játrech se přetvářejí na kys. acetooctovou a β-hydroxymáselnou Psychoza, ztukovatění jater – z MK se v játrech tvoří TAG, které se zabudovávají do VLDL – část TAG zůstává v játrech → (steatóza)

23

24 Zdroje insulinu izolace z hovězích a vepřových pankreatů – složité způsoby purifikace – hovězí se liší od humánního třemi AMK, vepřový jednou AMK – Alergie, protilátky – již se nepoužívají - neregistrované humánní insulin připraven rekombinantní DNA technologií: – Stimulována exprese v E.Coli – je polárnější → rychleji se vstřebává z místa podání, má kratší působení – účinnost humánních insulinů je srovnatelná se zvířecími výhoda humánního insulinu: nižší imunogenita Insulinová analoga – Také produkovány biotechnologicky rekombinantní technologií – Několik málo AK v primární sekvenci bylo změněno – Cíl: modifikovat fyzikálně-chemické vlastnosti – zvl. schopnost asociovat v makromolekulární komplexy (hexamerní) a zpět disociovat – Tím je specificky modifikován PK profil (absorpce!!!) – Farmakodymika je shodná s lidským insulinem (je ekvipotentní)

25 Insulin a jeho farmakokinetika DME Distribuce hlavně do extracelulárního prostoru – Insulinové receptory jsou na povrchu buněk – Insulin neprochází snadno membránami – Neprochází placentou do plodu – Vd=0.3 l/kg Metabolismus/Eliminace – Více jak 90% je eliminováno metabolicky – degradace insulinasami v játrech a ledvinách – Méně než 10% vyloučeno močí Poločas eliminace je krátký (cca 10 min.)!!! Fluktuace plasmatických koncentrací – Značná intra- and inter-individuální variabilita komplikuje situaci (účinnost i bezpečnost léčby)

26 Jak dosáhnout fyziologické situace? Petznick A. Insulin Management of Type 2 Diabetes Mellitus. AAFP 2011 Vol. 84 No. 2

27 Cesta podání Insulinové preparáty

28 Insulin a jeho analoga - způsob podání/absorpce Parenterální cesta (injekčně) i.v. podání – Spíše zřídka – Užitečné v akutních emergentních případech – často infuze – Vhodné pouze pro solubilní humánní insulin - regular! Nejčastěji - s.c.!!! – Typicky jednorázové podání (ale i s.c. infuse je možná) – Různé oblasti a pomůcky pro podání – viz seminář – Dynamika absorpce určuje nástup, trvání a průběh plasma konc. – Podávaný lidský Insulin tvoří hexamerní strukturu, která se v místě podání musí disociovat na monomery, aby se mohl vstřebat Dynamika disociace určuje absorpční profil a tak i nástup a trvání účinku i.m. – také možný – Méně užíván, je vhodný při potřebě rychlejšího nástupu účinku

29 Insulin a jeho analoga Parenterální způsob podání Faktory, které mají vliv na absorpci léčiva a trvání účinku Místo podání Krevní zásobení Teplota Fyzická aktivita

30 Alternativní cesty podání? Cílem je podávat insulin neinvazivním způsobem P.o. – standardní přístup není možný - denaturace, digesce a/nebo špatná absorpce – moderní preparát se speciální lékovou formou je nyní v klinickém zkoušení Bukální podání – preparát v klin. zk, někde již registrován Inhalační podání – Nanodispergovaný prášek – nepraktické inhalátory – Klinická účinnost není lepší, spíše o něco horší než u tradičních s.c. preparátů – Bezpečnost- riziko plicní fibrózy, karcinomu plic?? – Značně drahé – špatná nákladová efektivita „cost-effectiveness“ – Klíčový preparát byl stažen z trhu

31 Rekombinantní insulin

32 Časové profily aktivit jednotlivých typů insulinů

33 Insulinové preparáty Rychle/ultrakrátce působící insulinová analoga – Insulin lispro, insulin aspart and insulin glulisin Krátce působící insuliny – „Regular“ insulin Středně-době působící insuliny – Isophan (NPH) insulin Dlouze působící insulinová analoga – Glargin a detemir insuliny Pre-mix preparáty – lispro/NPH (e.g., 25/75%) – lispro/glargin atd…

34 Rychle/ultrakrátce působící analoga Rychlý nástup a nejkratší trvání účinku Dobře pokrývají postprandiální insulinovou sekreci a zabraňují vzniku hyperglykémie Nejnižší variabilita v absorpci (approx. 5%) ze všech insulinůn Možnost flexibilnějších schémat podávání  Nízké riziko hypoglykémie (pozor na načasování příjmu potravy) Lispro – lysine/prolin záměna na pozici 28/29 – Rychlejší disociace na monomery – rychlejší absorpce po s.c. – Podáván jen 15 min před jídlem aby nahradil potravou stimul. sekreci Aspart- substituce prolinu na pozici B28 za aspartát Glulisin – dvojitá záměna AK Podobné profily PK a PD Často kombinace s dalšími insuliny – NPH, glargine atd

35 Cesta podání Insulinové preparáty

36 Krátce působící insulin Humánní krystalický zinc insulin – „Regular“ (Humulin R, Novolin R) Krátce působící, rozpustný většinou s.c. – i.v. podání jen pro emergentní stavy – např. těžká ketoacidósa, pak rychle snižuje glykémii) Účinek nastupuje do 30 min; – peak za 2 - 3 h po s.c. podání, účinek trvá 5-8 hod. – Měl být podáván 30-45 min před jídlem

37 Středně-době působící insulin Isophan (NPH) insulin (Humulin N,. Novolin N): Neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin (syn. isophan insulin) – Suspense krystalického zink insulinu kombinovaného s polypeptidem protaminem – Střední doba trvání, vzhledem k pozvolnější absorpci insulinové suspenze Komplex s protaminem je méně rozpustný Nástup za cca 2-4 h; trvání účinku 4-12 h – Jen pro pokrytí bazální sekrece Ne pro akutní diabetická ketoacidosu a emergentni hypoglykemii – Jen s.c. (nikdy i.v.) - suspenze Obyčejně v kombinaci s krátkodobě působícími analogy lispro…,. V intentenzivním schématu se podává 2-4 x denně

38 Dlouze působící insulinová analoga Insulin glargin – Precipituje v místě podání prolongovaná absorpce a dlouhé trvání účinku – Pomalý nástup Maximum účinku za 4-6 hod – Plochý profil koncentrací v plasmě, žádný peak - 12-24 h! Prolongovaný hypoglykemický účinek – Musí být podán s.c. Insulin detemir – postraní řetězec substituován mastnou kyselinou zvýšená tendence ke spontánní agregaci po s.c. podání a je možná reverzibilní vazba na albumin – celkově je účinek podobný glarginu nejreprodukovatelnější účinek ze středně a dlouze působících relativně málo hypoglykemických epizod – méně než NPH Nástup 1-2 h, trvání účinku cca 24 hod. dávkování 1-2x denně

39

40 Nežádoucí účinky Akutní hypoglykemické reakce – při předávkování insulinem, vynechaní jídla nebo vyšší fyzické zátěži – sympatické reakce (pocení, tremor, tachykardie, slabost) a – parasympatické reakce (pocit hladu, nauzea, zastřené vidění) Hypoglykemické kóma – intravenózní podání roztoku glukózy (20-50 ml 40 % Glu) nebo – injekce glukagonu (i.m., s.c.), dále podání glukózy nebo sladkého nápoje Dlouhodobá hypoglykemie – (hl. u starších osob) – projevy narušení funkcí CNS zmatenost, nekoordinovaná řeč a bizarní chování

41 NÚ lipodystrofie – opakovaná aplikace do téže oblasti v podkoží edémy – na začátku terapie, spontánně mizí – retence Na v ledvinách alergické reakce – u méně purifikovaných zvířecích insulinů poruchy vidění – vyvolané osmotickými změnami nitroočních tekutin při zahájení terapie

42 Aplikace insulinu

43 Aplikační formy Insulinové stříkačky speciální plastové stříkačky o objemu 1 ml se zatavenou jehlou 1 dílek stupnice odpovídá 1 jednotce insulinu jednorázové použití nejběžnější aplikace hlavně u dospělých diabetiků nižší cena

44 Insulinová pera (aplikátory) injektory velikosti a tvaru plnícího pera zásobníky insulinu s vysunovatelnými jehlami zvláště vhodné k intenzivní insulinové terapii ve vícedávkových režimech odstraňují potřebu stálého nošení injekčních stříkaček a lahviček insulinu

45 Základní součásti insulinového aplikátoru

46 Insulinové pumpy přenosné pumpy pro podkožní infúze – vysoce spolehlivé, digitální miniaturizované pumpy velikosti pageru – kontinuálně dodávající krátce působící insulin – přesně definovanou rychlostí průběžné monitorování glykémie jednoznačně nejpřesnější kontrola DM Další výhody: – výměna infuzního setu každých 48 hodin, – zvýšený subjektivní komfort nemocného nevýhody: – vysoká cena, nutnost opakovaného měření glykémie během dne, zvýšené nebezpečí kožních infekcí (jehla je permanentně zavedena do kůže břicha)

47 Základní funkční části insulinového infuzního systému

48 Monitorování terapie stanovení glukózy v krvi – opakovaně (i několikrát denně u nemocných léčených insulinem) miniaturizované glukometry na principu fotometrie – pro přesné měření stačí kapka krve získané z prstu – nanesení na testovací proužek umístěný v přístroji – výsledek zobrazen do 1 min na display přístroje

49 Místa vhodná k odběru krve na monitorování hladin glukózy Glykemický profil osmibodový 1.hodnota: hladina glykémie ráno nalačno, tedy před jídlem 2.hodnota: hladina glykémie za 1 hodinu po snídani 3.hodnota: hladina krevního cukru před obědem 4.hodnota: hladina krevního cukru 1 hodinu po obědě 5.hodnota: hladina glykémie před večeří 6.hodnota: hladina glykémie 1 hodinu po večeři 7.hodnota: hladina krevního cukru ve 22 hodin (než jdete spát, čas kdy se nejčastěji doporučuje aplikovat dlouhodobý inzulín 8.hodnota: kolem 4. hodiny ranní (organizmus se začíná připravovat na blížící se den a hladina krevního cukru se přirozeně zvyšuje bez závislosti na příjmu potravy, organizmus vytváří cukr v játrech sám).

50 Postup práce s glukometrem

51 Perorální antidiabetika Užívány pouze při DM typ II – proč? – biguanidy výjimka Nejlepší terapeutická odpověď – U mladších pacientů (okolo 40 let) – V průběhu prvních 5 let Pokročilé fáze DM typu II vyžadují – Kombinace p.o. antidiabetik – Kombinaci s insulinem postupná ztráta β-buněk stárnutím, hyperglykémii?

52 Rozdělení p.o. antidiabetik vzhledem k mechanismu účinku Insulinová sekretagoga – Deriváty sulfonylurey (1. a 2. generace) – meglitinidy Látky zvyšující citlivost tkání na insulin (euglykemika) – biguanidy – thiazolidindiony Inhibitory alfa-glukosidasy – Akarbosa, miglitol Inkretiny -Inkretinová mimetika (GLP1-like) – exenatid -Gliptiny – sitagliptin, vildagliptin

53 Deriváty sulfonylmočoviny 1. generace – ex – neregistrované – tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, acetohexamid 2. generace: – glibenklamid, glipizid, gliklazid, glikvidon 3. generace: – glimepirid (liší se mechanismem účinku)

54 Deriváty sulfonylmočoviny stimulace sekrece insulinu B-buňkami – snížení sérové koncentrace glukózy (blokáda K + kanálů) – snížení hladiny glukagonu (stimulace somatostatinu) – Zvýšení vazby na tkáňové receptory pro insulin MÚ glimepyridu: – vazba na odlišný protein receptoru pro sulfonylmočovinu v K + kanálu B-buněk → stejný výsledný účinek

55 Deriváty sulfonylmočoviny - PK Lipofilní – p.o. podání- dobré vstřebávání z GIT vysoký stupeň vazby na plasmatické albuminy – interakce s dalšími LČ (salicyláty, sulfonamidy) → kompetice o vazebná místa → hypoglykémie metabolizmus v játrech – oxidázami na neaktivní (tolbutamid, glipizid) nebo aktivní metabolity (tolazamid, glymepirid, glibenklamid) exkrece močí, žlučí a stolicí Pronikají placentou do plodu a přestupují do mateřského mléka – Kontraindikovány v graviditě a laktaci !!! PK interakce – Proteiny/CYP 450: NSAIDs, warfarin, IMAO, sulfonamides, chloramfenikol

56 Nežádoucí účinky zvýšená chuť k jídlu jako u insulinu – ztěžuje dodržování dietního režimu u obézních pacientů – Protrahují sekreci inzulinu epizody hypoglykémie – výraznější u LČ s delším eliminačním poločasem a aktivními metabolity - glibenklamid disulfiramový efekt – (genetická predispozice + chlorpropramid, glibenklamid ) → nausea, tachykardie, zčervenání, pokles TK po alkoholu) nevolnost, bolest hlavy, fotosenzitivita kožní reakce s pruritem (tolbutamid)

57 Léčiva interagující s deriváty sulfonylmočoviny Der. sulfonylmočoviny Zvýšení hypoglykemického vlivu der. sulfonylmočoviny Redukce jaterního metabolismu der. sulfonylmočoviny der. sulfonylmočoviny DikumarolChloramfenicol Inhibitory monoaminooxidázy Fenylbutazon KlofibrátFenylbutazonSalicylátySulfonamidy AlopurinolProbenecidFenylbutazonSalicylátySulfonamidy Vytěsnění der. sulfonylmočoviny z plasmatických proteinů Snížení močové exkrece der. sulfonylmočoviny nebo jejich metabolitů

58 Insulinová sekretagoga II. Meglitinidy - repaglinid and nateglinid Mechanismus účinku jako u derivátů SU – Selektivnější k β-buňkám než deriváty SU? – 2 vazné místa na ATP-sensitivním K + kanálu – 1. je stejné jako pro deriváty SU, 2. je unikátní Rychlý nástup a krátké trvání účinku – To je opak typických vlastností derivátů SU – Dobře regulují postprandialní vzestup glukózy – Minimální vliv na noční glykémii – Jsou podávány krátce před jídlem Často kombinovány s biguanidy/thiazolidindiony

59 II. Meglitinidy Nežádoucí účinky – hypoglykémie Méně častá a závažná než u dSU – nateglinid » Nejnižší riziko ze všech sekretagog » Renální insuficience většinou není problém – Jaterní selhání zvyšuje pravděpodobnost – Zvýšení tělesné hmotnosti Spíše méně časté než u dSU Lékové interkce (inhibitory/induktory CYP) – repaglinid – metabolizován CYP3A4 – nateglinid - metabolizován CYP2C9 a 3A4

60 Látky zvyšující citlivost tkání na insulin I. Biguanidy- Metformin – Fenformin/buformin – staženy pro riziko laktátové acidózy Snižuje insulinovou rezistenci tkání MÚ: komplexní a stále ne zcela objasněný – zvyšuje vychytávání a utilizaci glukózy v kosterním svalstvu – Zpomaluje střevní absorpci a stimuluje glykolýzu již v enterocytech – Snižuje sekreci glukagonu – Inhibuje jaterní glukoneogenesi – Snižuje LDL and VLDL Euglykemický účinek – spíš než hypoglykemický

61 Metformin Farmakokinetika – Neváže se na plasmatické proteiny Není metabolizován – Vylučován ledvinami jako parentní látka Klinické užití – U obézních patientů s DM typu II Zvl. při metabolickém syndromu pro překonání tkáňové rezistence Podáván obyčejně jednou denně se snídaní – důkazy o snížení rizika pozdních komplikací diabetu – Časté kombinace se sekretagogy a thiazolidindiony

62 Metformin - NÚ GIT nežádoucí účinky – anorexie, nausea, zvracení, abdominalní dyskomfort, diarrhea Nejčastější typ NÚ až u 20% pacientů Dávková závislost Výskyt spíše na začátku terapie – bývají přechodné vitamin B12 deficit (snížená absorpce) Laktátová acidóza – Vzácná ale potenciálně fatální komplikace – Kontraindikace při: jaterní/ledvinné insuficienci, alkoholismu, hypoxické plicní nemoci, srdečním selhání (predisponující faktory) NÉNÍ HYPOGLYKÉMIE – EUGLYKEMIKA

63 Inhibitory α-glukosidázy zpomalují a omezují vstřebávání sacharidů v tenkém střevě AKARBÓZA oligosacharid rostlinného původu kompetitivně inhibuje aktivitu α-glukosidáz v kartáčovém lemu epitelu tenkého střeva → brzdí štěpení oligo- a disacharidů na monosacharidy působí pouze lokálně, nevstřebává se, vylučuje se stolicí v nezměněné formě snížení postprandiálního zvýšení glykémie

64 Nežádoucí účinky projevy v GIT, závislé na přísunu sacharidů v potravě nerozštěpené sacharidy vedou v tlustém střevě ke vzniku methanu → meteorizmus, flatulence, bolesti břicha, průjmy hypoglykémii zvládnout podáním glukózy !!! (ne kostky cukru - štěpení na glukózu je akarbózou zablokováno) MIGLITOL – v současnosti neregistován obdobný mechanismus účinku s akarbózou vstřebává se z trávicího ústrojí menší výskyt NÚ v GIT

65 Thiazolidindiony - roziglitazon, pioglitazon snížení rezistence tkání vůči insulinu – senzitizátory insulinových receptorů bez vlivu na syntézu a vylučování insulinu v pankreatu – Euglykemika – pomalý nástup účinku - M ↑ utilizace Glu ve tkáních, ↓ glukoneogenese v játrech MÚ: aktivace jaderního receptoru PPAR γ – (peroxisome proliferator-activated receptor γ) – zesílení působení insulinu FK: lipofilní – působí intracelulárně – rychle vstřebávání z trávicího traktu, kompletní vazba na plasmat. bílkoviny, metabolizace v játrech, exkrece konjugovaných metabolitů močí NÚ: – mírná anémie, zvýšení tělesné hmotnosti – Retence tekutin precipitace srdeč selhávání – zhoršení jaterních funkcí, hepatotoxicita (Troglitazon) - sledování

66 I. inkretinová mimetika „Incretinový účinek“ – vyšší sekrece inzulínu po jídle/p.o. glukoze Exenatid, liraglutid – Syntetická analoga glucagon-like-polypeptidu 1 (GLP-1) Odolné vůči rozkladu DPP 4 (viz dále) peptidy! → s.c. podání !!! (2x denně před jídlem) – Aplikace bez souvislosti s jídlem – nižší účinek – Pomocná terapie při nedostatečnosti dSu a/nebo metforminu, zvláště u obézních pacientů – Účinky Potenciace sekrece insulinu – Zvýšená trofie b-buněk Snížená postprandiální sekrece glukagonu Zpomalené vyprazdňování žaludku Snížení tělesné hmotnosti!!! – Nežádoucí účinky - GIT (časté) nausea, zvracení, dyspepsie minimální/žádné riziko hypoglykémie – Vyšší cena

67 II. Nepřímá inkretinová mimetika Sitagliptin, vildagliptin, linagliptin Inhibitory dipeptidyl peptidasy IV (DPP 4) – aminopeptidasa jejiž substrátem jsou inkretiny (DPP4, GIT peptid – GIP, vasoaktivní peptid VIP) – Prodloužení a zesílení účinků endogenních inkretinů – Nízkomolekulární látky vhodné pro p.o. podání Do kombinační léčby (s metforminem, nebo metforminem+dSU) Vyšší cena - nákladová efektivita při široké indikaci? NÚ – alergie, osteoartroza/bolest končetin – častější infekce HDC

68 Dapagliflozin, kanagliflozin Reversible inhibitors of contransporter for sodium and glucose (SGLT2) – Blockade of glucose reabsorption in proximal tubulus – Do not change entrence of glucose to tissues – Mild diuretic with BP reduction DM 2 type – Body weight reduction 2 kg per 24 weeks PK – Glukuronidation followed by renal excretion AE: – Glycosuria – rapid weight loss – tiredness – Dehydratation – especially with loop diuretics caution with agents decreasing BP – infections,

69 Glukagon Polypeptidový hormon (29AA) – Sekretován pankreatickými α-buňkami Sekrece je: – stimulována: nízkými plasmatickými konc. glukózy, vysokými plasmatickými koncentracemi AK… – inhibována: vyšší glykémii, insulinem, somatostatinem MÚ: glukagonové receptory (GPCR type) – na hepatocytech → zvýšené konc. intracelelul. cAMP →PK A →→ glykogenfosforylasa →uvolnění glukózy z glykogenu Metabolické účinky: významný katabolicky účinkující hormon – stimuluje glykogenolýzu a glukoneogenezu, což vede k vzestupu plasmatických hladin glukózy

70 Farmakologické aspekty glukagonu Cesta podání: – Všechny parenterální způsoby podání jsou možné – i.v., i.m., s.c. Hlavní indikace: – Léčba těžší hypoglykémie, když: Je pacient v bezvědomí (nelze podat sladký nápoj, snack atd.) I.v. přístup není možný – glukagon lze podat i i.m. i s.c. – snadnější a bezpečnější první pomoc, mohou podat záchranáři atd. – technické obtíže i.v. přístupem Po i.v. podání je účinek rychlý – nástup do 2 min po i.v. podání, glykémie stoupá rychle Trvání účinku: jen 10-20 min.!

71 Farmakologické aspekty glukagonu Další indikace: – Léčba předávkování b-blokátory spojeného s těžkou bradykardií, srdečním selháním a/nebo hypotenzí Nepřímý antagonismus patologicky sníženého cAMP v kardiomyocytech v důsledku adrenergní blokády – Antagonizuje bradykardií, hypokontraktilitu, hypotenzi Většinou je třeba podat vyšší dávky! Srovnej: běžný T1/2 b-blokátorů (2-12h) a T1/2 glukagonu (5-15min) – Empirická léčba akutní myokardiální deprese, která neodpovídá na standardní léčbu Nežádoucí účinky – Obecně mírné, predikovatelné – Bolest hlavy, nausea, hyperglykémie