Obrana proti patogenům, protinádorová imunita Martin Liška

Extracelulární mikroorganismy Typicky baktérie nebo paraziti Pro obranu proti extracelulárním mikrobům a jejich toxinům je důležitá specifická humorální imunitní odpověď

Humorální imunitní odpověď I Rozpoznání antigenu specifickým Ig na povrchu naivního B-lymfocytu Po navázání antigenů dojde k přemostění Ig receptorů a k přenosu aktivačního signálu do nitra buňky; potřebný druhý signál poskytne štěpný produkt C3 složky komplementu Klonální expanze B-lymfocytu a sekrece malých množství IgM

Humorální imunitní odpověď II V případě proteinových antigenů dochází k aktivaci antigen-specifických pomocných (CD4+) T-lymfocytů prezentací příslušného antigenu Pomocné T-lymfocyty exprimují na povrchu CD40L a secernují cytokiny → proliferace a diferenciace antigen-specifických B-lymfocytů, izotypový přesmyk, afinitní maturace

Fáze humorální imunitní odpovědi

Efektorové funkce protilátek Neutralizace mikrobů (včetně virů) a jejich toxinů Opsonizace mikrobů (vazba na fagocyty přes Fc-receptory, zároveň stimulace mikrobicidních aktivit fagocytů) ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) – mikrob opsonizovaný IgG ničen NK-buňky po navázání na IK přes Fc-receptor Aktivace komplementu (klasická cesta)

Obrana proti extracelulárním patogenům (baktérie a jednobuněční parazité) Na obraně proti těmto mikrobům se podílí: a/ systém nespecifické (vrozené) imunity - monocyty/makrofágy, neutrofily, komplement, proteiny akutní fáze (např.CRP) b/ systém specifické (adaptivní) imunity - protilátky (opsonizace, neutralizace)

Obrana proti mnohobuněčným parazitům Produkce IgE – obalují a opsonizují parazity Aktivace eosinofilů – vážou se na Fc region IgE, obalujících mikroby, tím jsou aktivovány a uvolňují obsah svých granulí (např.MBP,ECP,EPO), který zabíjí parazity Th2-lymfocyty podporují tento typ odpovědi

Intracelulární mikroorganismy Iniciální imunitní odpověď: nespecifické imunitní mechanismy (pohlcení fagocyty) Některé mikroorganismy přežívají i po svém pohlcení fagocyty uvnitř buněk (např.některé druhy baktérií, plísní, jednobuněčných parazitů, viry) – přežívají ve fagozómech, případně vstupují do cytoplazmy, mohou se množit Eliminace těchto mikroorganismů je úkolem především pro specifické buněčné odpovědi (T-lymfocyty)

Zpracování a prezentace antigenu I. Profesionální antigen prezentující buňky: makrofágy, dendritické buňky, B-lymfocyty (konstitučně exprimují HLA II.tř.) a/ exogenní antigeny - např.bakteriální,parazitární, - hydrolýza v endosomech na lineární peptidy → prezentace na povrchu buňky spolu s HLA II.tř. CD4+ T-lymfocytům

Zpracování a prezentace antigenu II. b/ endogenní antigeny - např.autoantigeny, cizorodé antigeny z i.c.parazitů nebo nádorových antigenů hydrolýza na peptidy → asociace s HLA I.tř. → prezentace na povrchu buňky → prezentace CD8+ T-lymfocytům

T-lymfocyty zprostředkovaná imunitní odpověď I. Prezentace peptidů naivním T-lymfocytům v periferních lymfoidních orgánech → rozpoznání antigenu naivními T-lymfocyty T-lymfocyty zároveň dostanou další signály od mikroba nebo nespecifickou imunitní reakcí na něj → produkce cytokinů → klonální expanze → diferenciace → efektorové & paměťové buňky → po eliminaci infekce efektorové buňky umírají

T-lymfocyty zprostředkovaná imunitní odpověď II. TCR (T cell receptor) – antigen-specifický receptor T-lymfocytu - společně s koreceptory (CD4 nebo CD8) rozpoznává komplex antigen+HLA po rozpoznání antigenu je vyslán signál do nitra buňky prostřednictvím molekul asociovaných s TCR a koreceptorů (CD4 nebo CD8)

T-lymfocyty zprostředkovaná imunitní odpověď III. APC v reakci na mikroby nebo cytokiny (produkované v rámci vrozených imunitních reakcí) exprimují kostimulátory, které poskytují T-lymfocytům „druhý signál,“ nutný k jejich aktivaci Aktivované makrofágy zabíjejí pohlcené mikroby reaktivními kyslíkovými radikály, NO a lysozomálními enzymy

T-lymfocyty zprostředkovaná imunitní odpověď IV. Naivní (pomocné) CD4+ T-lymfocyty → efektorové buňky (aktivace makrofágů k zabíjení pohlcených mikrobů, B-lymfocytů k produkci protilátek a dalších buněk ) - Th1-lymfocyty: produkce IFN-g, aktivace fagocytů, stimulace produkce opsonizujících a komplement vážících protilátek; podporují obranu proti i.c.mikrobům

T-lymfocyty zprostředkovaná imunitní odpověď V. - Th2-lymfocyty: produkce IL-4 a IL-5, stimulace produkce IgE, aktivace eosinofilů (= obrana proti mnohobuněčným parazitům); potlačují obranné reakce proti i.c.mikrobům

Funkce Th1- a Th2-lymfocytů

T-lymfocyty zprostředkovaná imunitní odpověď VI. Naivní (cytotoxické) CD8+ T-lymfocyty → Efektorové buňky (zabíjení cílových buněk, aktivace makrofágů) diferenciace v CTL – jejich funkcí je zabíjení buněk produkujících cytoplazmatické mikrobiální antigeny zabíjení buněk hlavně indukcí fragmentace DNA a apoptózy

Aktivace T-lymfocytů

Mechanismy rezistence intracelulárních mikrobů Inhibice fúze fagolysozómů Únik z fagozómů Inhibice kompletace komplexu peptid-HLA Produkce inhibičních cytokinů Tvorba falešných cytokinových receptorů, které fungují jako „návnada“

Obrana proti intracelulárním patogenům (bakterie a jednobuněční parazité) a plísním Intracelulární bakterie (Mycobacteria, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila), Plísně (Cryptococcus neoformans, Paraziti (Plasmodium falciparum, Leishmania, Trypanosoma cruzei) Naprosto nezbytná je účast specifické buněčné odpovědi

Obrana proti virům I. Viry mohou díky vazbě na některé receptory vstupovat do cytoplazmy buněk, které často nedisponují mechanismy, jimiž by je zničily Některé viry se mohou integrovat do genomu hostitelské buňky, která pak produkuje virové proteiny (např.Retroviry)

Obrana proti virům II. Na obraně proti virům se podílí: a/ systém nespecifické (vrozené) imunity - monocyty/makrofágy, NK-buňky, interferony (IFN-g → aktivace makrofágů, IFN-a → protivirový účinek, aktivace NK-bb.) b/ systém specifické (adaptivní) imunity - T-lymfocyty, protilátky (např.neutralizace viru)

Možnosti léčebného ovlivnění imunitního systému Imunomodulace = léčebný postup směřující k úpravě narušených imunitních funkcí Podle účinku rozlišujeme imunomodulátory: imunostimulační imunosupresivní s komplexním účinkem

Imunostimulancia Stimulují imunitní systém Methisoprinol (Isoprinosine) – užíván u virových infekcí s těžším nebo recidivujícím průběhem Cytokiny – IL-2 (léčba nádorů), faktory stimulující kolonie (např.léčba těžkých granulocytopenií)

Imunosupresiva Užívá se u autoimunitních, příp.alergických onemocnění, v transplantologii Kortikosteroidy – protizánětlivý, imunosupresivní účinek Cytostatika, antimetabolity (cyklofosfamid, metotrexat, cyklosporin A) – lymfocytotoxický účinek Monoklonální protilátky – anti-CD3

Imunomodulátory s komplexním účinkem Bakteriální lyzáty (Broncho-Vaxom, Ribomunyl) Transferfaktor

Substituce Typicky substituční léčba intravenózními Ig (IVIG) při primární či sekundární hypo- či agamaglobulinémii Substituce celoživotní IVIG 200-300 mg/kg každé 3 týdny

Aktivní a pasivní imunizace a/ aktivní imunizace imunizace vakcinami vyrobenými z mrtvých nebo oslabených mikrobů vzniká dlouhotrvající imunita aktivována buněčná i protilátková imunita podání injekční, orální profalyktická

Aktivní imunizace DTP (diftérie, pertusse, tetanus) H.influenzae N.meningitidis Pneumokoky BCG MMR (spalničky, příušnice, zarděnky) Poliomyelitis Hepatitis A,B

Aktivní a pasivní imunizace II b/ pasivní imunizace poskytuje dočasnou (3 týdny) specifickou humorální imunitu profylaktická i terapeutická

Protinádorová imunita Nádorové antigeny Zmutované normální proteiny (produkty zvířecích tumorů navozených kancerogeny nebo radiací) Produkty onkogenů (fúzní protein Bcr/Abl) Nadměrně nebo aberantně exprimovaný vlastní protein (AFP u hepatomů) Produkty onkogenních virů (produkty HPV u cervikálního CA)

Protinádorová imunita Mechanismy obrany Základem je vznik klonu cytotoxických T-lymfocytů (CTL) specifických pro nádorové antigeny K tomu je nutná spolupráce s APC (kostimulace) a pomocnými T-lymfocyty se stejnou specifitou jako CTL (cytokiny) APC umožňují vznik klonu antigen-specifických cytotoxických a pomocných T-lymfocytů = křížová prezentace

Protinádorová imunita Na obraně se ne zcela jasnou měrou podílejí i Ig, aktivované makrofágy a NK-buňky Imunoterapie nádorů – snaží se zesílit protinádorovou imunitu pasivně (dodání imunoefektorů) nebo aktivně (vakcinace nádorovými antigeny nebo nádorovými buňkami upravenými tak, že exprimují kostimulátory nebo vhodné cytokiny)

Protinádorová imunita Mechanismy, jimiž se nádory vyhýbají imunitní odpovědi: a/ potlačení rozpoznání antigenu T-lymfocyty - vznik nádorových buněk bez antigenů mutace genů pro MHC nebo genů nutných pro zpracování antigenu b/ inhibice aktivace T-lymfocytů - tvorba imunosupresivních proteinů