magisterské studium všeobecného lékařství 3. úsek studia Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta Obecná farmakologie magisterské studium všeobecného lékařství 3. úsek studia 2013/14 13. výuková jednotka Léčiva působící prostřednictvím iontových kanálů a transportních bílkovin M. Kršiak CVSE3P0012 ID9258 http://vyuka.lf3.cuni.cz

Figure 3.1 Types of target for drug action. Čtyři hlavní místa působení farmak: Receptory Iontové kanály Enzymy Transportéry Figure 3.1 Types of target for drug action. Downloaded from: StudentConsult (on 11 November 2013 07:28 PM) © 2005 Elsevier

IONTOVÉ KANÁLY ŘÍZENÉ LIGANDY NAPĚŤOVĚ ŘÍZENÉ Vápníkové kanály Sodíkové kanály IONTOVÉ KANÁLY Extracellulárními ligandy Řízené GABA (GABAA rec.) Řízené Ach (nikot.rec.) ŘÍZENÉ LIGANDY Řízené glutamátem (NMDA rec.) Intracellulárními ligandy ATP řízené draslíkové kanály

IONTOVÉ KANÁLY NAPĚŤOVĚ ŘÍZENÉ Vápníkové kanály - Ca++ do buňky, nezbytné pro kontrakci srdečního a hladkých svalů, jsou blokovány blokátory vápníkových kanálů: amlodipin, verapamil – používají se u hypertenze, anginy pectoris, dysrytmií Sodíkové kanály - Na+ do buňky, nezbytné pro šíření akčních opotenciálů v excitabilních buňkách, jsou blokovány lokálními anaestetiky prokain, tetrakain, artikain, bupivakain, některými antiepileptiky: fenytoin, některými antiarytmiky: propafenon

IONTOVÉ KANÁLY ŘÍZENÉ LIGANDY Extracelulárními ligandy Řízené kys. gama aminomáselnou (GABA) na GABAA receptoru GABA působí otevření kanálu > Cl- do buňky > hyperpolarizace. Benzodiazepiny zvyšují působení GABA, patří mezi ANXIOLYTIKA – diazepam, alprazolam, midazolam GABAA receptor Benzodiazep. receptor

IONTOVÉ KANÁLY ŘÍZENÉ LIGANDY Extracelulárními ligandy Intový kanál řízený acetylcholinem – na nikotinovém receptoru otevření kanálu -> Na+ do postsynaptické buňky -> depolarizace membrány -> kontrakce příčně pruh.svalu nebo šíření akčního potenciálu v mozku PERIFERNÍ MYORELAXANCIA Nedepolarizující , např. atracurium působí jako kompetitivní antagonisté na nikotinových receptorech na nervosvalové ploténce Depolarizující - suxamethonium působí jako agonista na nikotinových receptorech na nervosvalové ploténce kde způsobuje několik minut trvající depolarizaci

IONTOVÉ KANÁLY ŘÍZENÉ LIGANDY Extracelulárními ligandy Intový kanál řízený glutamátem – na NMDA receptoru (N-metyl-D-aspartát) K jeho aktivaci jsou nutné dva ligandy – glutamát a glycin (nebo serin) -> otevření kanálu -> Ca++ nebo i jiné ionty do buňky Antagonista NMDA receptoru – ketamin (Nitrožilní celkovén anestetikum) Disociativní anestetikum (tlumí bolest, a působí amnézii i při vědomí). Někdy psychotomimetické účinky (např. halucinace) při odeznívání účinku

IONTOVÉ KANÁLY ŘÍZENÉ LIGANDY Intracellulárními ligandy ATP řízené draslíkové kanály (KATP kanály) K+ K+ ATP KATP kanály v pankreatických beta buňkách jsou v klidu otevřeny -> K+ z buňky ven, po přívodu glukózy do beta buňky pankreatu se zvýší tvorba ATP -> uzavření KATP kanálu -> zvýšení sekrece inzulinu. Také Antidiabetika – deriváty sulfonylurey, např. glimepirid, působí uzavření KATP kanálů -> zvýšení sekrece inzulinu

Transportní bílkoviny „Pumpy“ sodíková pumpa protonová pumpa TRANSPORTÉRY Transportní bílkoviny transportéry pro noradrenalin (NA), serotonin(5-HT), dopamin (DI) P-glykoprotein (P-gp)

sodíková pumpa - Na+/K+ ATPáza, „Pumpy“ sodíková pumpa - Na+/K+ ATPáza, „pumpuje“ Na+ ven z buňky, tlumí ji srdeční glykosidy - digoxin – což vede ke zvýšení Ca2+, v myokardu a to k zesílení jeho kontrakcí protonová pumpa - H+/K+ ATPáza, „pumpuje“ H+ ven z buňky, ve sliznici žaludku zvyšuje tvorbu HCl Tlumí ji Inhibitory protonové pumpy: omeprazol používané u vředové choroby

Transportní bílkoviny Transportéry pro noradrenalin, serotonin, dopamin tlumí je Antidepresiva typu inhibitorů zpětného vychytávání (Reuptake inhibitors, RUI) - tricyklická antidepresiva (např. amitriptylin), selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI – fluoxetin, sertralin, citalopram), aj.

↓ ZPĚTNÉ VYCHYTÁVÁNÍ amitriptylin IMAO NERVOVÉ ZAKONČENÍ (presynaptické) SYNAPTICKÁ ŠTĚRBINA POSTSYNAPTICKÝ NEURON ↓ ZPĚTNÉ VYCHYTÁVÁNÍ amitriptylin Téměř všechna antidepresiva zvyšují nabídku monoaminů u postsynapt. receptorů IMAO ↓ ODBOURÁVÁNÍ moklobemid

Transportní bílkoviny P-glykoprotein Je efluxní pumpa transportující mnoho různých látek z buňky ven Střevní P-glykoprotein snižuje absorpci látek/léčiv ze střeva. P-glykoprotein v játrech a ledvinách podporuje exkreci látek/léčiv do žluči, moči. P-glykoprotein v hematoencefalické bariéře omezuje vstup látek/léčiv do mozku. P-glykoprotein může být léky indukován i inhibován

Grapefruitová šťáva inhibuje P-glykoprotein [a CYP3A4] LÉKOVÉ INTERAKCE GRAPEFRUITOVÉ ŠŤÁVY Grapefruitová šťáva inhibuje P-glykoprotein [a CYP3A4] P-glykoprotein [a CYP3A4] je v enterocytech (sliznice střeva) , zvyšuje efekt prvního průchodu Grapefruitová šťáva inhibicí P-glykoproteinu může výrazně zvýšit biologickou dostupnost léčiv, zvláště nebezpečné to může být u: amiodaronu (arytmie) simvastatin, lovastatin (rhabdomyolýza) Efekt grapefruitové šťávy se však v individuálním případě dá těžko předpovídat.

Souhrn I: IONTOVÉ KANÁLY ŘÍZENÉ LIGANDY NAPĚŤOVĚ ŘÍZENÉ Vápníkové kanály BLOKÁTORY VÁPNÍKOVÝCH KANÁLŮ Sodíkové kanály LOKÁLNÍ ANESTETIKA IONTOVÉ KANÁLY Extracellulárními ligandy Řízené GABA (GABAA rec.) ANXIOLYTIKA- Benzodiazepiny Řízené Ach (nikot.rec.) ŘÍZENÉ LIGANDY PERIFERNÍ MYORELAXANCIA Řízené glutamátem (NMDA rec.) I.V. CELKOVÉ ANESTETIKUM - ketamin Intracellulárními ligandy ATP řízené draslíkové kanály ANTIDIABETIKA - der. sulfonylurey

Souhrn II: „Pumpy“ Transportní bílkoviny TRANSPORTÉRY sodíková pumpa SRDEČNÍ GLYKOSIDY -digoxin protonová pumpa INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY - omeprazol TRANSPORTÉRY Transportní bílkoviny transportéry pro noradrenalin (NA), serotonin(5-HT), dopamin (DI) ANTIDEPRESIVA - Inhibitory zpět.vychytávání P-glykoprotein (P-gp) Lékové interakce grapefruitové šťávy

Děkuji za pozornost