Přednáška z patologické fyziologie 25. 10. 2004 Regenerace, hojení ran Přednáška z patologické fyziologie 25. 10. 2004

„obrannou odpověd organizmu“ (HDR = Host Defense Response) Hojení ran Hojení ran – terminální fáze zánětlivé odpovědi Spolu s reakcemi obranného zánětu tvoří tzv. „obrannou odpověd organizmu“ (HDR = Host Defense Response)

Druhy tkáňového poškození Poškození tkáně se může manifestovat: Zánikem funkčních (diferencovaných) buněk - akutním (virová hepatitis, podání cytostatik, poischemické…) - chronickým (imunitní reakce, poruchy buněčného metabolizmu) Porušením funkčně důležité struktury (zlomenina kosti, kožní poranění) ´ regenerace  vyvolán proces hojení reparace

Typy buněk a tkání podle proliferační schopnosti V dospělém organizmu existují 2 buněčné druhy: vegetativní (kmenové, nedeterminované, pluripotentní), relativně nediferencované Intermitotické buňky více diferencované (determinované, unipotentní) reverzibilní (např. hepatocyty) Postmitotické buňky ireverzibilní (např. gangliové buňky)

Typy tkání podle regenerační schopnosti Labilní tkáně (sebeobnovné systémy) Stabilní tkáň Permanentní tkáň

Schopnost regenerace (restitutio ad integrum) velká během embryonálního (časného fetálního) vývoje bez doprovodné zánětlivé reakce struktura a funkce tkáně plně obnovena např. mechanizmus kontrakce rány v buňkách kolem poranění vznikne aktinová struktura, propojí se přes sousední buněčné membrány a kontrahuje se. Současně se buňky začnou dělit a doplňovat buňky chybějící. Parenchymatózní tkáň není nahrazována vazivem, netvoří se jizva a nedochází k fibrotizaci.

Schopnost regenerace v dospělosti Předpokladem – zachování některých extracelulárních složek tkání: např. bazální membrány epitelu integrity retikulinové kostry jaterních acinů specifického stromatu kostní dřeně Regenerace se uskuteční - indukcí buněčného dělení a diferenciace v buňkách kmenových (např. kostní dřeň) nebo buňkách parenchymatózních (epitel, hepatocyty) a to bez výrazné zánětlivé reakce

Reparace tkáňového poškození = náhrada tkání, která není strukturálně a funkčně totožná s výchozí tkání Př. hojení kožní rány – několik stádií: tvorba krevní sraženiny infiltrace zánětlivými buňkami epitelizace rány tvorba granulační tkáně fibrotizace a tvorba jizvy

Hojení ran – úloha buněčných elementů Krejsek et al., 2004

Krvácení a vytvoření krevní sraženiny vyplnění rány krví Iniciace procesu srážení – tvorba krevní sraženiny  aktivace trombocytů (v důsledku kontaktu se subendotelovými strukturami a tkáňovým faktorem agragace a degranulace tvorba provizorní matrix Nečas et al., 2000

Invaze zánětlivých buněk Prvními buňkami – neutrofily (hod)  - zdrojem odolnosti vůči infekci - tvorba proteolytických enzymů (kolagenáza, elastáza, kathepsin-G…) Se zpožděním 1-2 dnů – makrofágy - zdroj dalších proteolytických enzymů (kolagenáza, metaloelastáza, gelatináza-B) - růstových faktorů (bFGF, TGF, fibronektinu) Změna na hmotu obsahující tenascin, osteopontin, fibronektin iniciuje migraci fibroblastů a prorůstání endotelií (angiogenezu) Nečas et al., 2000

Tvorba granulační tkáně Změna primitivní matrix v granulační tkáň je zahájena za 3-4 dny po poranění a kulminuje mezi 7-10 dnem Vzniká prorůstáním endoteliálních provazců do matrix, jejich změnou v kapiláry a anastomozováním  angiogeneza (závisí na bFGF a VEGF) Do matrix migrují i fibroblasty – zdroj kolagenních vláken zahájen proces fibroplazie (vrcholí mezi 7-14 dnem) -  TGF Nečas et al., 2000

Epitelizace rány Fáze fibroplazie a angiogeneze začíná po 3-4 dnech Paralelně (nebo o něco dříve) začíná epitelizace rány – u kůže z bazálních keratinocytů  - změní typ integrinů - tvoří se v nich aktinomyozinový aparát - stanou se zdrojem metaloproteináz - rozrušují fibrinová vlákna aktivací plazminu pro reepitelizaci důležitá i kožní adnexa – vlasové folikuly, mazové a potní žlázy – Růstové faktory – EGF, TGF a FGF Reepitelizace ukončena během 7-10 dnů Nečas et al., 2000

Fibrotizace a tvorba jizvy po 10. dnu přibývá v granulační tkáni kolagenových vláken typu I, tvoří se jejich svazky – orientují se podle mechanických sil. Dochází i k jejich příčnému spojování. tento proces probíhá několik měsíců až let  je citlivý na nedostatek vitaminu C (u skorbutu se mohou otevřít i staré jizvy) Nečas et al., 2000

Krejsek et al., 2004

Krejsek et al., 2004

Hojení rány Hojení p. p (per primam intencionem) Hojení p. s. (per secundam intencionem) Při hojení neregenerují přídatné kožní žlázy a melanocyty

Tvar budoucí jizvy a patologický průběh hojení rány - závisí na tvaru poranění Patologický průběh hojení rány: - poruchy srážení krve nedostatek nebo nadbytek neutrofilních granulocytů nedostatek vitamínu C ischemie infekce Nadměrná fibrotizace  keloid Nečas et al., 2000

Zevní faktory vzniku nemocí Patogenní podněty Interakce organizmu s prostředím faktory fyzikální chemické biologické U člověka: vlivy psychosociální a psychosomatické

FAKTORY FYZIKÁLNÍ POVAHY Přirozené: UV záření sluneční záření přirozená radioaktivita teplo chlad hluk mechanické síly apod. Umělé: silná magnetická pole střídavý elektrický proud laser silná radioaktivita

1) Mechanické faktory vyvolávají – zhmoždění, roztržení tkáně - infrakce nebo fraktury kostí - distorze nebo luxace kloubů - porušení cév v místě poškození  rozvoj zánětlivé reakce Těžké poranění traumatický šok

Traumatický šok Podněty: Bolest  periferního odporu ---  TK ztráta krve Zátěžová reakce – vyplavení katecholaminů a hormonů kůry nadledvin Zánětlivá reakce Cévní reakce je charakerizována:  perfúzí tkání  tkáňová hypoxie zpomalení průtoku vznik trombů hypoxie  permeabilita kapilár

Metabolická acidóza vzniká v důsledku  přívodu kyslíku tkáním pomocí anaerobní glykolýzy laktát hromadí se ve tkáních Šoková ledvina – nekrózy tubulárních buněk Embolie – tuková – při frakturách dlouhých kostí vzduchová – při poranění v. jugularis

Crush syndrom zvláštní případ traumatického šoku vznik po traumatu se zhmožděním svalů (rhabdomyolýza)  uvolňuje se myoglobin neváže se na haptoglobin přechází do glomerul. filtrátu myoglobinové válce resorbován tubul. bb do moče Fe ukládána jako hemosiderin rozvoj ledvinného selhávání

Barotrauma následkem náhlých změn atmosférického tlaku Př. mechanické poškození středoušní dutiny barotrauma plic u potápěčů při vynořování náhlý pokles atmosfér. tlaku vzduchu u pacientů s řízeným dýcháním pneumotorax mediastinální emfyzém vzduchová embolie

Pohyb nezbytný pro život Patogenní mohou být - změny rychlosti - změny dráhy pohybu (odstředivá síla) vlivem nepravidelných pohybů  dráždění vestibulárního aparátu příznaky kinetózy (nauzea, zvracení…)

Nedostatek pohybu dlouhodobá imobilizace patogenní (stresový) faktor Příznaky: lokomoční systém: kost - převaha osteoklastů negativní bilance kalcia (osteoporóza) svaly – atrofie svalstva Kardiovaskulární : potlačen ortostatický reflex flebotrombózy (zpomalené proudění krve) Respirační:  plicní ventilace (hypoventilace dolních laloků vznik atelektáz) potlačen obranný reflex kašle bronchopneumonie (hypoventilace + retence sekretu)

Gastrointestinální: zácpa (tělesná aktivita a vzpřímená poloha stimulují střeva k normální činnosti) Močové ústrojí: - stáza moči a dilatace močových cest a močového měchýře nebezpečí uroinfekce -  tvorba močových kamenů (urolithiáza) Látková přeměna: převládá katabolismus negativní dusíková bilance Kůže: dekubitální vředy (stálý tlak na kůži) poruchy prokrvení poruchy inervace

2) Přetížení a beztíže Vliv přetížení organizmy na Zemi jsou vystaveny účinkům zemské gravitace (1G) velikost gravitace se mění – při letecké akrobacii, skocích do vody apod. (snáší v sedě v předklonu – 4G po dobu 60 minut) Náhlé přetížení:  TK v oblasti hlavy (poruchy vidění, ztráta vědomí) – asi po 10 sec – úprava prokrvení mozku působí-li nadměrná gravitace: souběžně s osou těla smrt zástavou cirkulace kolmo na osu těla smrt selháním respirace

Vliv beztíže při kosmických letech: mizí váha organizmu – přestanou působit podněty pro podráždění tlakových tělísek, nervových zakončeních… chybí podněty vyvolávané zemskou tíží (podněty vyvolané pohyby hlavy jsou však přítomny) po návratu na zem – porušen ortostatický reflex (pro  žilní tonus) při delších pobytech osteoporóza atrofie svalů malá výbavnost posturálních reflexů

3) Elektromagnetické pole Účinky elektrického proudu: střídavý proud – nebezpečnější než stejnosměrný * snáze vyvolá podráždění svalové a nervové tkáně * snáze prochází lidským tělem Velikost protékajícího proudu: I=U/R (Ohmův zákon) Výkon: P = U I nepřímo úměrná odporu těla – kožní odpor - oděv

Úraz elektrickým proudem hodnota frekvence střídavého proudu v rozvodné síti (50 nebo 60 Hz) je v rozmezí nebezpečných frekvencí [30-150 Hz] do 25 mA: dráždí ke křečím (dých. svaly),  TK 25-80 mA: srdeční arytmie až fibrilace (déle než 30s) 50mA-3A: srdeční fibrilace (0.3s) nad 3A: srdeční zástava, křeče kosterního a dýchacího svalstva

U vysokofrekvenčního střídavého proudu  nebezpečnost klesá  škodlivější tepelné poškození U vysokonapěťových rozvodů – úraz může vzniknout „přeskočením“ (výbojem) el. proudu na velkou vzdálenost Blesk = vysokofrekvenční pulz, s proudem kolem 105A , o napětí 105-106V (ve 40% smrtelné) Stejnosměrný proud – hodnoty nebezpečnosti 4-násobné

Elektromagnetické vlnění Elektromagnetické vlnění s vlnovou délkou delší než světlo Mikrovlny termální účinek (denaturace bílkovin, nekrózy tkání, katarakta oční čočky) Rádiové vlny tzv. netermální účinky (změny nervové činnosti) Infračervené záření tepelné účinky

b) Elektromagnetické vlnění s vlnovou délkou světla Světlo (=viditelné záření): vlnová délka 400-760 nm periodicita, trvání a intenzita vnější stimul pro synchronizaci cirkadiánního oscilátoru Může způsobit poškození tkáně: fotosenzibilizace – vznik excitací fotodynamicky aktivní látky světlem (porfyriny, chinin) erytém, edém, puchýře až nekrózy (transdermálně) zánětlivé reakce endotelu cév (intravenózně) fotoalergie – alergen se aktivuje působením světla  imunitní reakce ekzematózního typu

c) Elektromagnetické vlnění s vlnovou délkou kratší než světlo ultrafialové záření (UV): A, B a C RTG záření  záření kosmické paprsky Fyziologické a škodlivé účinky UV: tvorba provitaminu D v kůži opálení – vznik inhibicí blokátoru (tj. stimulací tyrosin-syntetázy) a následným ukládáním pigmentu melaninu v kůži Při nepřiměřené expozici – erytém, „spálení“, zánět spojivek

4) Ionizující záření Zdroje radiace zevní vnitřní (radionuklidy – inhalace, GIT, resorpce kůží, i.v.) Hodnoty absorbované dávky: gray (1 Gy= 1J/kg) Nejcitlivější - buňky ve stádiu dělení - z tkání: zárodečná a krvetvorná tkáň, střevní epitel, epidermis Účinky: - smrt buňky - genetické změny (mutace) - maligní transformace

Účinky nestochastické a stochastické Vácha J., 1999

Nestochastické Stochastické Akutní nemoc z ozáření Akutní lokalizované poškození Poškození plodu in utero Pozdní nenádorová poškození Genetické změny Vznik nádorů

Akutní nemoc z ozáření vzniká po celotělovém ozáření 3 stádia: hemopoetické, gastrointestinální a nervové a) Hemopoetický syndrom: - lymfopenie (+ retikulopenie) - granulopenie (po zvýšení) + trombocytopenie - anémie b) Gastrointestinální syndrom: - nauzea, zvracení, bolesti břicha - hemoragické průjmy c) Neurovaskulární syndrom: - dezorientace, hyperestézie - excitace či útlum CNS - poruchy plic (dušnost, kašel), epidermis (erytém, olupování)

Lokální působení záření hlavně postižení kůže erytém epilace dermatitis + hyperestézie Vliv záření na funkci pohlavních žláz zárodečné buňky jsou velmi citlivé (spermie citlivější) U mužů: 0.15 Gy ------- oligospermie 2-3 Gy --------- azoospermie Nad 5 Gy = trvalá mužská i ženská sterilita

Pozdní následky záření latence měsíce až roky: Epidermis: atrofická, hyperpigmentace, teleangiektázie, depilace Postižení CNS: leukoencefalie (poruchy myelinových pochev) Zákal oční čočky Hypofunce štítné žlázy Chronická postradiační enteropatie:  zvracení, bolesti v břiše, chronický průjem s malabsorpcí, střevní obstrukce (6.měsíc – 5 rok po ozář.)

Poškození plodu in utero závisí na době ozáření: v prvních 2 týdnech i.u. : - vše nebo nic b) v prvních 3 měsících i.u.: - poruchy vývoje s malformacemi (mikrocefalie, mikroftalmie, anencefalie) c) v období fetálním (4-9 měsíc i.u.): - funkční změny (CNS)

5) Vliv tepla a chladu na organizmus Člověk patří k homoiotermním živočichův  udržuje svoji tělesnou teplotu v úzkém rozmezí kolem 37°C  umožňuje normální průběh metabolizmu Mechanizmy: Radiace (sálání) – hlavně při teplotách pod 37 °C Kondukce – kontaktem s teplými či chlad. látkami Konvekce – závisí na proudění vzduchu event. vody Evaporace – odpařování vody z kůže a epitelů

Součet tepla z okolí a z metabolizmu je větší než se stačí odvést Hypertermie jde o pasívní zvýšení tělesné teploty nad normu (nestačí regulační mechanizmy)  Součet tepla z okolí a z metabolizmu je větší než se stačí odvést Příčiny: vysoká teplota okolí metabolické poruchy (hypertyreóza, feochromocytom) x chybění potních žláz nadměrně izolující oděv

Celkové účinky teploty na organizmus Dojde k periferní vazodilataci, kompenzačně k viscerální vazokonstrikci  zvýšení srdeční frekvence a MSV ztráty vody a solí  dehydratace - isotonická - hypertonická - hypotonická

Poškození teplem a) Tepelná synkopa (prostá mdloba) - nejmírnější, v důsledku perif. vazodilatace nastupuje hypotenze a snížení prokrvení mozku b) Sluneční úžeh - déletrvající ozařování hlavy- zvýšení permeability hematoencefal. bariéry - termická meningitis, encefalitis… c) Úpal - zabráněním výdeje tepla a isotonní dehydratací - zvýšení teploty tělesného jádra d) Hypertermické kóma - dekompenzovaný úpal

Vliv chladu zvyšuje tonus sympatiku  vazokonstrikce kůže ( ochlazování jádra) pokud nestačí, musí se zvýšit produkce tepla volní motorickou aktivitou a svalovým třesem  nezpůsobilost: hypotermie

Hypotermie Zpomalení srdeční frekvence Porucha kontraktility myokardu ( v důsledku zvýšené extracelulární koncentrace kalia – změna funkce sodíkové pumpy) Klesá látková přeměna, snižuje se svalový třes, dochází k vazodilataci (při 34-27°C) Smrt přibližně při 24°C – selhání respirace - event. selhání cirkulace (arytmie, srdeční zástava)

Místní působení chladu - omrzliny jsou důsledkem cévních změn: a) arteriolospazmus – důsledek: zblednutí kůže (1. stupeň) b) vazodilatace – zčervenání a tvorba puchýřů (2. stupeň) c) vazokonstrikce – nekróza tkáně (3. stupeň) Řízená hypotermie: Místní podchlazení – anestezuje,  spotřebu O2 tkáněmi (kardiochirurgie, neurochirurgie)

6) Působení vibrací a hluku Infrazvukové vibrace - lokální poškození – např. rukou při práci s mechanickým kladivem poškození kloubních chrupavek Vazoneurózy – vazospastické projevy (poruchy prokrvení) Hluk - zvuk traumatizující sluch (kolem 80-90dB) - trvalý hluk (je pod prahem škodlivého působení) může škodlivě působit na psychiku

Vliv nízkého a vysokého tlaku vzduchu Nízký tlak: první příznaky výškové (horské) nemoci se objevují při rychlém výstupu do výšek přes 3000-4000 m. Příčiny: hypoxie expanze plynů v GIT Vysoký tlak: Př. dekompresní (kesonová) nemoc - při rychlém výstupu – bubliny plynu, který byl rozpuštěn ve tkáních působí jako vzduchová embolie

VLIV CHEMICKÝCH LÁTEK cizí chemické látky - xenobiotika vztah dávky a účinku  předpoklad: účinek je závislý na podané dávce např. při mortalitě : LD50 (dávka, při níž zahyne 50% pokusných zvířat) základní toxikologická veličina pro posuzování relativní toxicity chemikálií

Vstup xenobiotik do organizmu Cesty: - inhalační projeví se v plících (SO2) - kůží jiném orgánu (játra, CNS u chloroformu) lépe prochází lipofilní a nepolární látky - zažívacím traktem lépe se vstřebávají nepolární látky množství ovlivněno biotransformací v játrech (first-pass efekt)

Mechanizmus účinku xenobiotik interakce látky s receptorem antagonistické působení interference s membránovými ději inhibice enzymů, vazba na molekuly ovlivnění energetického metabolizmu buňky kombinované mechanizmy

Příklad: dusičnany a dusitany - kontaminanty vod (hnojiva) - - - riziko methemoglobinémie u kojenců dusičnany (nitráty)  v GIT redukovány na dusitany (nitrity)  reagují s oxyhemoglobinem methemoglobin - není schopen reverzibilně vázat O2 zhoršené zásobování tkání O2 v Ery - enzym methemoglobinreduktáza - u kojenců  aktivita

BIOLOGICKÉ PATOGENNÍ PODNĚTY viry baktérie plísně paraziti priony: infekční částice tvořené bílkovinami,ale neobsahující nukleové kyseliny

Choroby způsobené priony Přenosné spongiformní encefalopatie * u lidí: Creutzůfeldtova-Jacobova choroba (CJD), kuru * u zvířat: scrapie (svrbivka ovcí a koz) bovinní spongiformní encefalopatie (BSE) dědičná forma získaná forma - kontamin. maso - iatrogenně degenerace nervové tkáně: - poruchy svalového tonu, třes, myoklonické záškuby, ztráta koordinace, progresívní demence