Úvod do studia farmakologie PharmDr. Ondřej Zendulka, Ph.D. Náplň oboru, obsah teoretické a praktické výuky, doporučené učební texty.Klasifikace léčiv. Mechanizmy účinků léčiv. Základy farmakokinetiky. PharmDr. Ondřej Zendulka, Ph.D.

Farmakologický ústav LF MU http://www.muni.cz/med/structure/110516.html vedoucí ústavu: MUDr. Regina Demlová, Ph.D. prof. MUDr. A. Šulcová, CSc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D. PharmDr. Ondřej Zendulka, Ph.D. MUDr. Jana Nováková, Ph.D. MUDr. Jana Pistovčáková, Ph.D. Mgr. Barbora Říhová, Ph.D. PharmDr. Jana Kučerová , Ph.D. MUDr. Alena Máchalová PharmDr. Lenka Sušilová Mgr. Michaela Sabová Mgr. Petra Amchová

Farmakologický ústav LF MU Přednáška (23.9., 13.00-14.40: 2h): Základní farmakologické pojmy. Klasifikace léčiv. Mechanismy účinků léčiv. Základy farmakokinetiky. Faktory ovlivňující účinek léčiva. Nežádoucí účinky léčiv. Lékové interakce. Cvičení (16.12., 10.00-12.30: 3h): Přehled lékových forem a aplikačních způsobů. Informace o léčivech (SÚKL, Český lékopis, AISLP). Základní legislativní normy pro používání léčivých přípravků. Výzkum a vývoj nových léčiv, klinické hodnocení léčiv. Test. Zápočet. Kolokvium. 3

Doporučená studijní literatura Martinková Jiřina – Farmakologie pro studenty zdravotnických oborů, Grada Hynie Sixtus – Farmakologie v kostce, Triton Wirth Jurgen – Barevný atlas farmakologie, Grada !!!!! Přednášky k předmětu Farmakologie !!!!!! ostatní farmakologické učebnice Lincová – druhé vydání Skripta také druhé vydání nebo korektury k prvnímu je na webu pod výukovými materiály ukázat cestu Studium – užitečné informace – doporučená studijní literatura Studium- užitečné informace – výukové materiály – farmakologie Portál: portal.med.muni.cz – Farmakologie STUDIJNÍ LITERATURA Přednášky !! Základní a aplikovaná farmakologie. Dagmar Lincová - Hassan Farghali. 2., dopl. a přepr. vyd. Praha: Galén, 2007. xxiv, 672. ISBN 9788072633730. Praktická cvičení z farmakologie. 2. opravené a doplněné vyd. Brno: Vydavatelství MU Brno-Kraví Hora, 2003. 110 s. Skripta. Výuková pomůcka pro praktickou výuku farmakologie na lékařské fakultě. ISBN 80-210-2694-4. Farmakokinetika. Dostálek, Juřica, Janoštíková, Zahradníková. ČR : Grada, 2006. 220 s. Farmacie a farmakologie. ISBN 80-247-1464-7. Elektronická skripta: Farmakovigilance a propagace léčiv a Výzkum nových léčiv od zrodu k registraci, http://portal.med.muni.cz/disciplina-13-farmakologie.html Studijní materiály v IS pod kódem předmětu VLFA0621c / ZLFA0621c Farmakologie I cvičení - Vyhláška o předepisování LP - Stručná tabulka změn v předepisování LP - Doplněk skript (Errata) - Zásady antibiotické terapie (aktuální pro podzimní semestr) - Kompletní skripta pro anglicky mluvící studenty dostatečně zdůraznit dopor. literaturu vč. ELEKTRONICKÝCH DOKUMENTŮ na portal.med.muni.cz, med.muni.cz a hlavně IS muni.cz pod kódem předmětu - Farmakologie cvičení!!

Obsah teoretické a praktické výuky Sylabus přednášek 19.9. Základní farmakologické pojmy. Klasifikace léčiv. Mechanizmy účinků léčiv. Základy farmakokinetiky. 26.9. Faktory ovlivňující účinek léčiva. Nežádoucí účinky léčiv. Lékové interakce. Obecné zásady terapie otrav. 3.10. Neurotropní léky, psychofarmaka. Látky vyvolávající závislost. 10.10. Celková a lokální anestetika. Analgetika 17.10. Nesteroidní protizánětlivé látky. Antiuratika.

Obsah teoretické a praktické výuky Sylabus přednášek 24.10. Farmakoterapie hypertenze, anginy pectoris, hyperlipoproteinémií, srdečního selhání a srdečních arytmií. Diuretika. 31.10. Léčiva ovlivňující hemostázu a trombózu. 7.11. Patofyziologie a terapie cukrovky. Insuliny. Perorální antidiabetika. Glukokortikoidy. 14.11. Farmakologie alergických stavů. Histamin a antihistaminika. Antiastmatika. 21.11. Antibiotika, chemoterapeutika, antivirotika, antimykotika.

farmakologie # farmacie Speciální farmakologie farmakon = lék Definice: věda studující interakci látek a léčiv (farmak) s biologickými systémy farmakologie # farmacie Obecná farmakologie studuje obecně platné zákonitosti interakcí látka x organizmus Speciální farmakologie zabývá se jednotlivými skupinami léčiv a individuálními látkami

Farmakologie Farmakodynamika co dělá léčivo s organismem studuje mechanismy účinku jednotlivých látek Farmakokinetika co dělá organizmus s léčivem sleduje osud léčiva v organizmu (absorpce, distribuce, metabolizmus, exkrece)

Farmakologie molekulární farmakologie experimentální (preklinická) klinická farmakologie klinická farmakokinetika (TDM) farmakoepidemiologie farmakoekonomika farmakogenetika farmakovigilance Toxikologie – sleduje toxické účinky látek na organizmus a možnosti jejich předcházení Molekulární farmakologie - sleduje účinky na molekulární úrovni Experimentální farmakologie - molek. úroveň - zvíře – člověk Klinická farmakologie - zkoumá účinky farmak u subjektů, u kterých mají být použita, rozdílné dělení léčiv např. Antihypertenziva = diuretika, ACEI, vazodilatancia, beta blokátory, antagonisté angiotensinu II aj. Farmakoepidemiologie - sleduje chování léku ve společnosti a epidemiologickými metodami zjišťuje rizika a prospěšnost terapie, sleduje účinky léčiva u populace Farmakoekonomika - jejím cílem je přinášet podklady pro rozhodování, jak racionálně užít studovaná léčiva - sleduje náklady na jednotlivé lékové skupiny nebo jednotlivá léčiva a jejich účinnost a srovnává tak efektivní vynakládání peněz na jednotlivé léčebné postupy, či na jednotlivé části farmakoterapie Farmakogenetika - sleduje interakce léčiva s organismem z hlediska genetiky - závislost účinku léčiv na genetických faktorech Farmakovigilancí se rozumí dozor nad léčivými přípravky po jejich registraci směřující k zajištění maximální bezpečnosti a co nejvýhodnějšího poměru prospěšnosti léčivého přípravku k jeho rizikům. Farmakovigilance zahrnuje zejména shromažďování informací významných pro bezpečnost léčivého přípravku, včetně informací získaných prostřednictvím klinických hodnocení, jejich vyhodnocování a provádění příslušných opatření.

Farmakologie Léčivo látky nebo jejich směsi, které jsou určeny k podání člověku nebo zvířeti k léčení chorob Zákon č. 378/2007 Sb. o léčivech Léčivý přípravek látka nebo kombinace látek, která má preventivní či léčebné účinky, nebo kterou lze použít k ovlivnění fyziologických funkcí či diagnostickým účelům u lidí a zvířat zahrnuje ze zákona i desinf. přípravky, imunologické přípravky, krevní deriváty radiofarmaka, některé léčivé čaje. Lék – nemá oporu v souč. právním systému, v zákonech není definován.

Názvy léků Chemický název – systematické pojmenování podle platných pravidel IUPAC (kys. 2-acetoxybenzoová) Generický název – mezinárodně používané označení látky, uváděné např. v učebnicích farmakologie (kyselina acetylsalicylová) Mezinárodní nechráněné názvy (INN) – používané v literatuře a na obalech léků (acidum acetylsalicylicum) Lékopisný název – shodný nebo podobný INN, ale v latině, uveden v lékopise Firemní názvy – registrované obchodní názvy (ASPIRIN®) generické názvy: uzpůsobené místním jazykovým zvyklostem: klonidin, clonidine; acetylsalicylic acid, kyselina acetylsalicylová INN = international nonproprietary name – podobné generickým, ale pro mezinárodní komunikaci -systém funkční od roku 1953, zaveden WHO, v současnosti cca 7000 látek a cca 120-150 nových/rok - pro usnadnění mezinárodní komunikace – bezpečnější identifikace, preskripce, výdej i používání léčiv a navíc výrazně ulehčuje vědeckou komunikaci - jména mají většinou stejný kořen pokud se jedná o léčiva téže farmakoterapeutické skupiny: sartany, ATB INNM- modifikovaný INN-zavedeno v roce 1972 pro molekuly proléčiv př.: oxacillin sodium, většinou soli, báze a alkoholy běžných INN

Dávky Podprahová dávka Terapeutická dávka Efektivní dávka ED50 Toxická dávka LD50 Letální dávka TD50 Terapeutický index = LD50/ED50 = LD5/ED95 = TD5/ED95 Ter. index – čím více se blíží 1 tím je léčivo nebezpečnější Terapeutická šíře – viz kintika

Klasifikace léčiv Třídění podle chemické struktury arylalkylaminy fenanthreny alkylaminoethery barbituráty benzodiazepiny sulfonamidy (chemoterapeutika, antidiabetika)… Ter. index – čím více se blíží 1 tím je léčivo nebezpečnější Terapeutická šíře – viz kintika

Klasifikace léčiv Třídění podle charakteru složky Třídění podle původu hlavní účinná látka (remedium cardinale) vedlejší účinná látka (remedium adjuvans) pomocná látka (vehiculum) Třídění podle původu léčiva přírodního původu (digoxin, morfin, kokain, kolchicin, heparin… léčiva polosyntetická (oxykodon, hydromorfon, irinotekan léčiva syntetická (enalapril, acebutolol, cisplatina..) Ter. index – čím více se blíží 1 tím je léčivo nebezpečnější Terapeutická šíře – viz kintika

Klasifikace léčiv Třídění podle způsobu přípravy hromadně vyráběná - HVLP individuálně připravovaná - IPLP Třídění podle způsobu výdeje vázaná na lékařský předpis vázaná na lékařský předpis s modrým pruhem (OPL) volně prodejná, vyhrazená (tzv. OTC) Ter. index – čím více se blíží 1 tím je léčivo nebezpečnější Terapeutická šíře – viz kintika

Klasifikace léčiv Třídění podle ATC skupiny léčiva se řadí do skupin podle svého klinického účinku, ačkoli mechanismus působení může být odlišný ATC kód je alfanumerický mezinárodní kód, který označuje jednoznačně každé jednotlivé léčivo. Př.:N02BA01 Kyselina acetylsalicylová N – nervový systém 02 – analgetika B – analgetika-antipyretika A – Acetylsalicylová kyselina a její deriváty 01 - kyselina acetylsalicylová Ter. index – čím více se blíží 1 tím je léčivo nebezpečnější Terapeutická šíře – viz kintika

Účinek a jeho mechanismus na molekulární úrovni Účinek léčiva Účinek a jeho mechanismus na molekulární úrovni receptor--- efektor nerecetorové mechanismy působení Ter. index – čím více se blíží 1 tím je léčivo nebezpečnější Terapeutická šíře – viz kintika

Kvantitativní aspekty interakce léčiva s receptorem: k+1 signál [R] + [A] [RA] efektor k-1 R = receptor A = léčivo RA = komplex receptoru s léčivem k+1 = konstanta asociace k-1 = konstanta disociace efektory = molekuly, které přenášení interakci mezi léčivem a receptorem do změn buněčné aktivity (např. adenylylcykláza)

Druhy receptorů podle konfigurace: intracelulární receptory transmembránové proteiny/enzymy transmembránové proteiny, kde receptor je spojen s efektorem pomocí G-proteinu iontové kanály Ter. index – čím více se blíží 1 tím je léčivo nebezpečnější Terapeutická šíře – viz kintika

Druhy receptorů Ter. index – čím více se blíží 1 tím je léčivo nebezpečnější Terapeutická šíře – viz kintika

Receptorové ligandy Afinita schopnost látky vázat se na určitý receptor Vnitřní aktivita < 0 - 1 > vyjadřuje schopnost látky vyvolat biologickou odpověď po vazbě na specifický receptor lze ji charakterizovat maximálním možným účinkem Ter. index – čím více se blíží 1 tím je léčivo nebezpečnější Terapeutická šíře – viz kintika

Receptorové ligandy Agonista receptoru váže se na receptor a po vazbě vyvolá účinek agonista s vnitřní aktivitou = 1 je ozn. „plný agonista“ Antagonista receptoru váže se na receptor a po vazbě nevyvolá účinek mají vysokou afinitu a nízkou (0) vnitřní aktivitu Parciální agonista vnitřní aktivita < 0 - 1 > váže se na receptor a po vazbě vyvolá účinek, který nikdy nedosáhne svého maxima; mohou mít velmi vysokou afinitu k receptoru při souč. podání s plnými agonisty fungují jako antagonisté Ter. index – čím více se blíží 1 tím je léčivo nebezpečnější Terapeutická šíře – viz kintika

Regulační mechanismy ovlivňující počty a funkce receptorů: up - regulace down - regulace Ter. index – čím více se blíží 1 tím je léčivo nebezpečnější Terapeutická šíře – viz kintika

Nereceptorové mechanismy působení Interakce s nereceptorovými proteiny - substrátová inhibice enzymů - antibiotika, chemoterapeutika - blok transportního mechanismu - blok iontového kanálu (Na+) - vazba látek na buněčné komponenty ACE inhibitory IAChE iMAO

Nereceptorové mechanismy působení B) Látky působící svými obecnými fyz.-chem. vlastnostmi - celková anestetika - osmotická laxativa, diuretika - detergenty - radionuklidy - mechanické krytí povrchu…

Základy farmakokinetiky Farmakokinetika zabývá se studiem procesů absorpce, distribuce, biotransformace a exkrece léčiv a jejich vztahem k farmakologickým (terapeutickým i toxickým) účinkům léčiv. „CO DĚLÁ ORGANISMUS S LÉČIVEM“

Podání léčiva

Obecné zákonitosti pohybu léčiva v lidském těle fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva lipofilní vs. hydrofilní, velikost, náboj, pKa AH  A- + H+ B + H+  BH+ prostup léčiva biologickými membránami lipofilní – pasivní difuze hydrofilní – prostup přes póry aktivní transport vazba léčiva plazmatické bílkoviny vazba na krevní buňky vazba ve tkáních prokrvení tkání a) mozek, srdce, játra a ledviny b) tuková tkáň

ABSORPCE = průnik rozpuštěného léčiva z místa podání do krve – nutná pro celkový účinek – systémový Účinek místní – na kůži, sliznice anebo do tělních dutin – absorpce je nevýhodou – možné NÚ – např. lokální anestetika typu kokainu, lokální kortikoidy. Rychlost a rozsah absorpce: C max- max. koncentrace léčiva v plazmě po jednorázovém podání T max - čas, kdy léčivo dosáhne max. koncentrace v plazmě (rychlost) F- biologická dostupnost (rozsah) vnitřní podání – střevní desinf., ATB s lok. účinkem vnější podání – na kůži, sliznice enterální podání - (do trávicího ústrojí): per os per rectum parenterální podání injekční inhalační sublinguální bukální intranazální transdermální

Absorpce F- biologická dostupnost (rozsah) jaký podíl z podané dávky se dostane do systémové cirkulace nitrožilní - 100% = 1 extravaskulární podání - 0-100% (resp. 0-1). pokud je 0-20% = 0-0,2 - nemá cenu dané léčivo touto cestou podávat (přesto se podávají SET, bisfosfonáty)

Efekt prvního průchodu játry, presystémová eliminace

DISTRIBUCE D Vd= cplazma průnik léčiva z krve do tkání dynamický děj, kde nás zajímá: rychlost - která závisí na: - vazbě - průniku přes biomembránu - průtoku krve orgánem stav - distribuční rovnováha, kdy se vyrovnají podíly volných frakcí léčiva v plazmě a ve tkáních Distribuční objem-Vd – hypotetický poměr mezi množstvím léčiva v organizmu a dosaženou plazmatickou koncentrací D Vd= cplazma

DISTRIBUCE

DISTRIBUCE Vd = objem hypotetický, výsledná hodnota Vd může být i 50000 litrů (antimalarika). Co nám tedy tento údaj řekne: Můžeme zjistit kam se léčivo v organizmu dostává. Můžeme stanovit počáteční „nárazovou“ dávku léčiva. Můžeme stanovit úspěšnost hemodialýzy a hemoperfuze.

ELIMINACE Biotransformace - metabolizmus Procesy probíhající převážně v játrech, ale i v ledvinách a jiných tkáních těla. Enzymatické procesy biodegradace bioaktivace (prodrug) enalapril-enalaprilát kodein-morfin bromhexin - ambroxol

ELIMINACE 1. Fáze: oxidace, hydrolýza -je zachována určitá liposolubilita Cytochromy P450, dehydrogenázy 2. Fáze: konjugace - látky se stávají rozpustné ve vodě. Metabolit - účinný („více/méně“) - neúčinný - toxický (změněné FKL vlastnosti)

ELIMINACE CYP 2D6 30% CYP 1A2 2% CYP 2C9 10% ostatní 3% CYP 3A4 55%

INHIBITORY X INDUKTORY CYP450 antidepresiva (fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin) chinin, chinidin chloramfenikol, erytromycin ketokonazol, itrakonazol grapefruitová šťáva dexametazon fenobarbital rifampicin fenytoin třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) jinan dvoulaločný (Ginkgo biloba)

ELIMINACE léčivo je eliminováno rychlostí, která je určená eliminační konstantou ke = lnc1 – lnc2 /t2-t1 biologickým poločasem - léčivo je úplně odstraněno za 4-5 biologických poločasů. t 0,5 = ln2/ ke = 0,7/ ke clearance ClTOT = D/AUC = ke Vd = objem plazmy, kt. se zcela očistí od léčiva za jednotku času [l . h-1]

ELIMINACE léčivo je eliminováno rychlostí, která je určená eliminační konstantou ke = lnc1 – lnc2 /t2-t1 biologickým poločasem - léčivo je úplně odstraněno za 4-5 biologických poločasů. t 0,5 = ln2/ ke = 0,7/ ke clearance ClTOT = D/AUC = ke Vd = objem plazmy, kt. se zcela očistí od léčiva za jednotku času [l . h-1]

ELIMINACE eliminace podle 1. řádu = rychlost eliminace klesá s klesající koncentrací LČ v plazmě (lineární kinetika) eliminace podle 0. řádu = rychlost eliminace se s koncentrací LČ v plazmě nemění (nelineární kinetika)

Kinetika eliminace 1. řádu x 0. řádu čas 1 2 3 4 5 10 8 6 4 2 5 2.5 1.25 ct = c0 . e(-k.t) ln ct = lnc0 - ke.t y = -ke . x +b 1 2 3 4 5 čas

EXKRECE ledvinami játry plícemi mlékem žluč, sliny, kůže, vlasy,…….. Ledviny Exkrece moči - glomerulární filtrace, tubulární sekrece, tubulární reabsorpce.

EXKRECE Ledviny MW < 60.000 D (MW albuminu = 68.000 D) tubulární sekrece tubulární reabsorpce acidifikace acetazolamid (inhibitor KA) chlorid amonný alkalizace hydrogenuhličitan sodný

EXKRECE Játra exkrece žluči-biliární clearance entarohepatální cirkulace

Faktory ovlivňující účinek léčiva „interindividuální“ rozdíly – hypo/hyperreaktivita rozdíly v koncentraci endogenních ligandů rozdíly v počtu a funkci receptorů změny koncentrace léčiva v místě receptorů hmotnost, věk, pohlaví, genetické predispozice patologický stav exogenní faktory: strava, kouření…. 46

Interakce léčiv jsou pravděpodobné u léčiv: měnících aktivitu jaterních enzymů látek eliminovaných kinetikou 0. řádu chronicky aplikovaných užívaných současně s jinými léčivy farmakodynamické: synergický, aditivní, indiferentní, antagonistický farmakokinetické: na úrovni absorpce, distribuce, eliminace, exkrece 47

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉČIV Incidence: 10 – 20% u hospitalizovaných pacientů 0,5 – 0,9% - letální NÚ Rozdělení: Typ A – závislé na dávce Typ B – na dávce nezávislé Typ C - při chronickém podávání Typ D - opožděné reakce Typ E - po vysazení 48

Typ A – závislé na dávce farmaceutická varianta: nedostatečně čisté přípravky – příměsi pyrogenů, bakterií apod. expirované léčivé přípravky farmakokinetická varianta choroby jater (hepatitis, cirhóza, portální hypertenze) snížená produkce krevních albuminů při cirhóze choroby ledvin (akumulace léčiv vylučovaných glom. filtrací nebo tubul. sekrecí) choroby srdeční (snížené prokrvení jater a ledvin, zhoršená absorpce z GIT pro snížené prokrvení a edém střevní sliznice) 49

Typ B – nezávislé na dávce = imunologické hypersenzitivity (alergie) - Typ I-IV pseudoalergické reakce - klinické projevy jako u hypersenzitivit, ale imunologicky nelze nic prokázat - při příští aplikaci se reakce na stejné léčivo nemusí opakovat farmakogenetické odchylky 50

Typ B – nezávislé na dávce Alergické reakce Typ 1 – časná reakce Ag vede k tvorbě IgE → vazba na bazofily a žírné buňky při dalším setkání vazba Ag na IgE → degranulace buněk → histamin, serotonin → kožní projevy, bronchospazmus, edém, hypotenze, šok Typ 2 – cytotoxická reakce Ag se váže na povrch buněk (ery) a vyvolává tvorbu IgG a IgM protilátek při opakovaném kontaktu dojde ke zničení buněk s navázaným Ag → hemolytická anemie, lupus erythematodes 51

Typ B – nezávislé na dávce Alergické reakce Typ 3 – imunokomplexy komplex léčivo + IgG se váže na cévní stěnu → zánět → vaskulitida, nefritida Typ 4 – opožděná reakce léčivo reaguje se senzibilizovanými T-lymfocyty → lymfokiny → zánět → kontaktní dermatitida 52

Typ C – při chronickém podávání tolerance závislost specifické pro různé látky kortikosteroidy – atrofie kůry nadledvin fenacetin – zánět ledvin 53

Typ D – opožděné karcinogenní hormonální zásahy v graviditě genová toxicita (vazba na DNA) cyklofosfamid → ca žlučníku imunosuprese imunosupresiva → ca jater, žlučových cest zasahující do reprodukce snížení fertility vývojová toxicita = teratogenní účinky kumulace léčiv v mléce kojící matky 54

po ukončení aplikace dojde k zhoršení původních obtíží Typ E – po vysazení „rebound“ fenomén po ukončení aplikace dojde k zhoršení původních obtíží anxiolytika → úzkost antihypertenziva → hypertenze abstinenční syndrom u látek vyvolávajících závislost 55

Děkuji za pozornost.