Antibiotická terapie Doc. MUDr. Jiří Beneš, CSc. Infekční klinika 3.LF UK FN Na Bulovce, Praha

Vážení kolegové, ještě než si tu prezentaci pustíte, chci vám zopakovat, že je určena jen vám (t.j. medikům 3. ročníku 3. LF UK) a nikomu dalšímu. Je to mimo jiné i z toho důvodu, že ke snímkům patří náležitý slovní komentář. Pro toho, kdo komentář neslyšel, mohou být samotné snímky nedostatečnou informací nebo mohou být i zavádějící. Proto si je po libosti předejte mezi sebou, ale prosím nevystavujte je na webu. Svou prezentaci vám dávám proto, abyste při přednášce nemuseli opisovat z tabule a mohli spíš věnovat svou pozornost souvislostem, na které se vás snažím upozornit. Jiří Beneš, 2011

Historie antibiotik 1910 salvarsan P.Ehrlich, S.Hata 1932 prontosil E.Domagk 1928/41 penicilin A.Fleming,H.Florey,E.Chain 1944 streptomycin. S.A.Waksman 1945 cefalosporin C G.Brotzu 1947 chloramfenikol. I.Ehrlich 1948 chlortetracyklin. B.M.Buggar 1952 erythromycin. J.M.Mc.Guire 1954 spiramycin. S. Pinnert-Syndico 1955 vancomycin. M.H.Cormick 1957 kanamycin. H.Umezawa 1959 rifamycin. P.Sensi chemoterapeutika vs. antibiotika

Historie antibiotik II 1960 ampicilin 1960 meticilin 1962 cefalotin 1966 doxycyklin 1968 ko-trimoxazol 1981 amoxicilin/klavulanát 1982 ciprofloxacin 1990 azitromycin 1991 klaritromycin 2000 linezolid setření rozdílů mezi chemoterapeutiky a antibiotiky

Antibiotika jsou zvláštní léky ! a) Všechny léky působí na organismus člověka, pouze ATB působí na mikroby (a lidský metabolismus míjí). b) Soustavné podávání ATB vede k rozvoji rezistence a postupné ztrátě účinku. c) Rozdíl v přístupu k indikaci léčby kritéria pro podávání běžných léků: benefit : risk (+ cost) kritéria pro podávání ATB: nejen hledisko pacienta, ale i hledisko populace

Hrozby rezistence k ATB Adaptace mikroorganismů: generační čas běžných bakterií je 20-30 minut generační doba člověka je 20-30 let → za lidský život se vystřídá tolik generací bakterií, kolik jich bylo od australopitheka k dnešku! rezistence bakterií a hub rezistence virů rezistence parazitů

Rozdělení antibiotik A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) B) ATB inhibující metabolismus DNA C) ATB inhibující proteosyntézu D) ATB inhibující různé metabolické dráhy E) ATB poškozující buněčnou membránu

Rozdělení antibiotik A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) beta-laktamy peniciliny cefalosporiny monobaktamy karbapenemy glykopeptidy B) ATB inhibující metabolismus DNA C) ATB inhibující proteosyntézu D) ATB inhibující různé metabolické dráhy E) ATB poškozující buněčnou membránu

Beta-laktamy peniciliny cefalosporiny imipenem aztreonam

Penicilin razantní účinek žádné interakce netoxičnost terapeutická šíře: léčba angíny 1,5 mil.j./den erysipel 6-12 mil.j. endokarditida 12-30 mil.j. G+ koky: streptokoky, pneumokoky, enterokoky G+ tyčinky: B. anthracis, C. diphtheriae, L. monocytogenes G- koky: neisserie ostatní: anaerobi, spirochety

Penicilinová antibiotika Penicilin G razantní a netoxický, ale .. úzké spektrum poločas 30 min rozklad v žaludku protistafylokokové peniciliny meticilin, nafcilin, oxacilin peniciliny s rozšíř. spektrem (E. coli, hemofily, ..., enterokoky) ampicilin, amoxicilin prodloužený účinek: - prokainPNC benzatinPNC orální formy: penicilin V penamecilin protipseudomonádové peniciliny CARB, TIC, AZL, MEZ piperacilin

Mechanismy rezistence inaktivace antibiotika (obv. exoenzymy) rozštěpení molekuly připojení vedlejšího řetězce zábrana vstupu ATB do buňky (G- bakterie) změna cílového místa náhradní metabolická dráha eflux několik mechanismů najednou

Inhibitory beta-laktamáz sulbaktam kys. klavulanová kys. klavulanová + AMO = Augmentin, Amoksiklav, .... sulbaktam + ampicilin = Unasyn (pouze i.v.) + cefoperazon = Sulperazon (pouze i.v.) tazobaktam + piperacilin = Tazocin (pouze i.v.)

Cefalosporiny I. gen II. gen III. gen IV. gen streptokoky +++ ++ stafylokoky + G- tyče (E. coli) pseudomonády - některé anaeroby Mění se nejen spektrum účinku, ale také odolnost vůči β-laktamázám a také farmakokinetika (lepší průnik do tkání, delší poločas)

Peniciliny a cefalosporiny PENs účinnější na G+, CEFs účinnější na G- CEFs I. gen ≈ PEN + OXA ranné infekce, profylaxe v chirurgii (i.v. i p.o.) CEFs II. gen ≈ aminoPEN + inhibitor β-laktamáz močové, břišní, respirační infekce (i.v. i p.o.) CEFs III. gen ≈ protipseudomonádové PENs G- sepse, meningitidy (na JIP, i.v.) CEFs IV. gen nozokomiální infekce/sepse (na JIP, i.v.)

Shrnutí: beta-laktamy Antibakteriální působení: baktericidní, rychlý efekt, není postATB efekt Farmakokinetika: krátká doba působení (t1/2 0,5-2 hod) působí v krvi a dobře prokrvených tkáních, ne do buněk Toxicita a nežádoucí účinky: netoxická ATB, lze podávat dětem, gravidním alergie (PENs > CEFs) dysmikrobie (kandidózy, postATB kolitida) Indikace: Akutní infekce >> chronické infekce Těžké infekce, sepse >> lehké a povrchové infekce

Glykopeptidy vankomycin teikoplanin, daptomycin velká molekula nedovolí průnik do G- bakterií baktericidní vůči většině G+ bakterií nevstřebává se z GIT, průnik jen do krve a dobře prokrvených tkání (ne do buněk), vylučování jen močí nefrotoxicita, malá terapeutická šíře, měřit hladiny! Závěr: záložní ATB proti (multi)rezistentním G+ bakteriím vhodná k léčbě těžkých infekcí a sepsí

Rozdělení antibiotik A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) beta-laktamy glykopeptidy B) ATB inhibující metabolismus DNA (fluoro)chinolony rifampicin C) ATB inhibující proteosyntézu D) ATB inhibující různé metabolické dráhy E) ATB poškozující buněčnou membránu

Fluorochinolony I. gen.: slabší účinek; omezené spektrum (jen G-); omez. vstřebávání; účinná jen v moč. cestách NAL, OXO, PIP;; norfloxacin II. gen.: fluorochinolony (FQ), systémová distribuce; širší spektrum (G-baktérie > stafylokoky, mykoplasmata, chlamydie, mykobakteria) ciprofloxacin, ofloxacin, PEF, LEVO III. gen.: výborné vstřebávání, poločas 6-20 hod; vysoké koncentrace v plicích; spektrum širší o pneumokoky (respirační FQ) moxifloxacin IV. gen.: ještě širší spektrum, i proti anaerobům

Vlastnosti základních FQ široké spektrum (zvl. G- bakterie, intracelulární bakterie) baktericidní výhodná farmakokinetika dobré vstřebávání z GIT dobrý průnik do tkání i do buněk vylučování různými cestami nízká cena různé nežádoucí účinky GIT obtíže: nauzea, anorexie alergie, fotosenzibilizace CNS: závratě, úzkost, insomnie, halucinace, křeče tendinitidy, ruptury šlach prodloužení QT, torsade de pointes nelze dětem, gravidním a kojícím ženám !! interakce s jinými léky (P450, CYPIA2) theofylin, warfarin, blokátory H2, ... relativně rychlý vznik rezistence

ATB rezistence (%) u invazivních izolátů E ATB rezistence (%) u invazivních izolátů E. coli v České republice v období 2000-2006 MUDr. H. Žemličková, Ph.D., NRL pro rezistenci k ATB, SZÚ, Praha

Indikace FQ břišní tyfus a mimostřevní formy salmonelózy zoonózy (tularémie, brucelóza apod.) prostatitida akutní exacerbace chronické bronchitidy infekce při cystické fibróze běžné infekce močových cest gastroenteritidy, enterokolitidy infekce žlučových cest (+ profylaxe) uretritidy (STD) nozokomiální infekce, sepse

Rifampicin Široké spektrum, G+ i G- mikrobů, včetně intracelul. patogenů – ale vyčleněn pro terapii TBC (nelze volně předepsat) Snadný vznik rezistence, nedávat v monoterapii ! Pk: Vstřebávání z GIT jen nalačno, dobrá distribuce do tkání a do buněk, metabolizace v játrech (p450), vylučován i močí NÚ: hepatotoxicita, lékové interakce

Rozdělení antibiotik A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) B) ATB inhibující metabolismus DNA C) ATB inhibující proteosyntézu makrolidy (+ azalidy + ketolidy) linkosamidy tetracykliny chloramfenikol oxazolidinony + aminoglykosidy D) ATB inhibující různé metabolické dráhy E) ATB poškozující buněčnou membránu

Makrolidy 14-uhlíkaté: erytromycin, klaritromycin roxitromycin 16-uhlíkaté: spiramycin azalidy (15 C): azitromycin ketolidy: telitromycin streptokoky, pneumokoky, branhamely, B. pertussis, legionely ústní anaerobi, aktinomycety mykoplasmata, chlamydie borrelie a další spirochety kampylobakter, helikobakter (+ mykobakteria)

Makrolidy 14-uhlíkaté: erytromycin, klaritromycin roxitromycin 16-uhlíkaté: spiramycin azalidy (15 C): azitromycin ketolidy: telitromycin výborný průnik do tkání a do buněk koncentrace v leukocytech netoxičnost komfortní podávání statická ATB slabší účinek lékové interakce (p450) ERY: zvracení snadný vznik rezistence

Makrolidy Použití: - lehčí infekce, infekce na sliznicích - u mladých osob s dobrou imunitou - infekce intracelulárními patogeny (respir. infekce, urogenit. infekce) Chyby: - použití u těžších infekcí (sepsí) - použití u osob se sníženou imunitou - soustavné podávání

Azitromycin

Azitromycin Vylučování na povrch sliznic několik týdnů ... změny mikroflory, indukce rezistence

Linkosamidy klindamycin linkomycin Pk: vstřebávání z GIT, průnik do tkání i do buněk, metabolizace v játrech, vyluč. žlučí i močí Spektrum: pouze G+ mikrobi (zvl. streptokoky a MSSA) anaerobi protozoa (Toxoplasma, Plasmodium, Entamoeba) Toxicita 0, zato riziko post-antibiotické kolitidy

Linkosamidy klindamycin linkomycin Použití: infekce způsobené streptokoky, stafylokoky a anaeroby infekce lehčí až středně těžké – ne sepse dobrý průnik do tkání, koncentrace v leukocytech infekce v ústní dutině ranné infekce, infekce kůže a měkkých tkání infekce kostí a kloubů aspirační pneumonie + malárie, toxoplasmóza, amébóza

Tetracykliny 1. gen. tetracyklin, oxytetracyklin 2. gen. doxycyklin, minocyklin 3. gen. tigecyklin Pk: vstřebávání z GIT, průnik do tkání i do buněk, metabolizace v játrech, vyluč. žlučí i močí. Dlouhý poločas. Spektrum: původně velmi široké (G+, G-, anaerobi, intracelul. mikrobi) avšak bez pseudomonád, enterokoků, Bacteroides fragilis nyní četné rezistence

Tetracykliny 1. gen. tetracyklin, oxytetracyklin 2. gen. doxycyklin, minocyklin 3. gen. tigecyklin Indikace: infekce vyvolané mykoplasmaty, chlamydiemi, rickettsiemi tzv. atypická pneumonie uretritidy, prostatitidy zoonózy (lymeská borrelióza, tularémie, brucelóza, ...) NÚ: GIT obtíže hepatopatie ukládání do kostí a zubů – nelze dětem a gravidním kandidové superinfekce

Aminoglykosidy streptomycin neomycin gentamicin, tobramycin, .. amikacin, isepamicin, .. Mechanismus působení: inhibice proteosyntézy poškození buněčné stěny G- i G+ mikrobů → synergie s beta-laktamy a glykopeptidy Spektrum: G- tyčinky (enterobakterie, pseudomonády, ...) → cidní ! G+ koky: stafylokoky – přímý cidní efekt streptokoky a enterokoky – jen synergie AMG nepůsobí na anaeroby, intracelulární mikroby a opouzdřené kmeny bakterií

Aminoglykosidy streptomycin léčba TBC neomycin lokální použití (Framykoin) gentamicin, tobramycin, .. sepse (komunitní) amikacin, isepamicin, .. sepse (nozokomiální) Nežádoucí účinky: nefrotoxicita (kumulativní) ototoxicita (zvl. vysoké tóny) neurotoxicita (v kombinaci s myorelaxací) Zásady podávání: úzká terapeutická šíře, nutno měřit hladiny podávání once daily

Rozdělení antibiotik A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) B) ATB inhibující metabolismus DNA C) ATB inhibující proteosyntézu D) ATB inhibující metabolické dráhy - inhibice syntézy kys. listové - sulfonamidy - trimetoprim - nespecifické inhibitory (redox reakce) - nitroimidazoly - nitrofurantoin E) ATB poškozující buněčnou membránu

Sulfonamidy a trimetoprim Inhibice syntézy kys. listové (→ thyminu) G+: pneumokoky, stafylokoky G-: E. coli a jiné enterobakterie + : Pneumocystis jiroveci sulfonamidy navíc: Toxoplasma gondii, Plasmodium spp. enterokoky: diskrepance in vitro vs. in vivo sulfametoxazol + trimetoprim = co-trimoxazol (5 : 1) Dobré vstřebávání, dobrá penetrace do tkání metabolizace v játrech → interakce, vyluč. zejm. močí

Co-trimoxazol NÚ – zvl. sulfonamidy infekce močových cest průjmová onemocnění tyfus, paratyfus lehčí pneumokokové a stafylokokové infekce pneumocystová pneumonie (vč. profylaxe u HIV/AIDS) NÚ – zvl. sulfonamidy alergie, vč. Stevens-Johnson syndrom léková horečka poškození krvetvorby Interakce: warfarin, PAD, hydantoináty, salicyláty, indomethacin ..

Rozdělení antibiotik A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) B) ATB inhibující metabolismus DNA C) ATB inhibující proteosyntézu D) ATB inhibující metabolické dráhy - inhibice syntézy kys. listové - sulfonamidy - trimetoprim - nespecifické inhibitory (redox reakce) - nitroimidazoly - nitrofurantoin E) ATB poškozující buněčnou membránu

Nitroimidazoly metronidazol, ornidazol, tinidazol anaerobní bakterie vč. Bacteroides fragilis protozoa: Trichomonas, Entamoeba, Giardia Výborné vstřebávání a průnik do tkání, metabol. v játrech Získané rezistence jsou vzácné !! anaerobní infekce zvl. v břišní oblasti postantibiotická kolitida (Clostridium difficile) protozoární infekce - viz výše NÚ: GIT nesnášenlivost, antabusový efekt, postiž. CNS

Nitrofurantoin „močové antiseptikum“ terapeut. koncentrace jen v moči velmi krátký poločas, metabol. v tkáních E. coli a další enterobakterie; + enterokoky infekce močových cest profylaxe uroinfekcí lokálně: vaginální globule, pasty v dermatologii NÚ: GIT nesnášenlivost, alergie i jiné Nevzniká rezistence!

Rozdělení antibiotik A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) beta-laktamy glykopeptidy B) ATB inhibující metabolismus DNA (fluoro)chinolony rifampicin C) ATB inhibující proteosyntézu D) ATB inhibující různé metabolické dráhy E) ATB poškozující buněčnou membránu

Rozdělení antibiotik A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) beta-laktamy glykopeptidy B) ATB inhibující metabolismus DNA (fluoro)chinolony rifampicin C) ATB inhibující proteosyntézu D) ATB inhibující různé metabolické dráhy E) ATB poškozující buněčnou membránu

Kolistin cidní vůči různým G- bakteriím, vč. pseudomonád ultimum refugium v léčbě multirezistentních kmenů nutné parenterální podávání nefrotoxicita, neurotoxicita lokální podávání patří mezi peptidová ATB

MUDr. Petr Potměšil, Ph.D. Vybraná témata o antibioticích/antivirotikách

Chloramfenikol bakteriostat. širokospektré ATB MÚ: inhibice proteosyntézy Ind.: při přecitlivělosti na ATB 1. volby 1/ hemofilová meningitida, absces v CNS 2/ tyfus a paratyfus 3/ epiglotitis acuta KI: gravidita, alergie na CM, poruchy jater IT: inhibuje metabolismus PAD (tolbutamid) NÚ: aplazie kostní dřeně - anémie, může být fatální !!, „gray baby“ syndrom u novorozenců 46 Zdroj: A. Jedličková, Antimikrob. ter. v každodenní praxi, maxdorf 2009, str. 204: amfenikoly.

Antibiotika užívaná pro eradikaci infekce Helicobacter pylori Amoxicilin Klarithromycin – kontraindikován se statiny, které snižují cholesterol (simvastatin atd.) nebo s antineoplastickými léky typu dasatinib, lapatinib (inhibitory tyrozinkináz) (azitromycin) Metronidazol Antibiotika se užívají společně s inhibitorem protonové pumpy = PPI (omeprazol, pantoprazol atd.) 1/ Amoxicilin + metronidazol + PPI 2/ Klaritromycin + PPI 47

Antibiotika užívaná pro terapii akné I. Topické užití 1/ Erytromycin nebo erytromycin v kombinaci se zinkem (Zineryt lot.) 2/ Klindamycin nebo klindamycin v kombinaci s benzoylperoxidem (Duac gel) 3/ Metronidazol - acne rosacea 4/ Chloramfenikol 5/ Acidum fusidicum (Fucidin krém) 48

Možná p.o. ATB při léčbě akné, pokud nutné... Perorální terapie A/ Tetracykliny 1/ Doxycyklin (některé formy akné) 2/ Tetracyklin B/ Makrolidy Azitromycin – méně efektivní než tetracykliny, ale může být lépe tolerován, doporučována pulzní terapie C/ Klindamycin 49

Antibiotika pro terapii boreliózy (způsobené borrelia burgdorferi) Doxycyklin (tetracyklin) Cefuroxim-axetil (cefalosporin II. gen.) Azitromycin (makrolid) Ceftriaxon (Cef III.g.)

HIV Průběh infekce I. Akutní fáze (nespecifické příznaky připomínají těžší virové onemocnění nebo nejsou přítomny) II. Asymptomatická fáze III. Symptomatická fáze: propuknutí infekčních onemocnění, vznik nádorových chorob, projevy autoimunity IV. vlastní AIDS Infekce způsobené oportunními mikroorganismy: kandidóza, pneumocystóza, mykobakteriózy, toxoplazmóza, kryptokokóza, virové infekce (CMV), infekce běžnými patogeny Malignity (Kaposiho sarkom, lymfomy) Postižení CNS Diagnóza Průkaz protilátek proti HIV (ELISA) Western blot; PCR

Farmakoterapie HIV infekce

Farmakoterapie HIV infekce (cART = HAART) A)Inhibice vstupu HIV 1/ maraviroc (Celsentri) - perorální antagonista CCR5 receptoru (chemokinový ko-receptor pro vstup HIV) - pacienti jsou podrobeni skríningu pro CCR5 genotyp před preskripcí 2/ enfuvirtid (Fuzeon) - inhibice HIV fúze - jen s.c. B) Inhibice HIV replikace 1/ inhibitory reverzní transkriptázy zidovudin, tenofovir, stavudine,zalcitabine, didanosine, nevirapine, efavirenz 2/ inhibitory of HIV integrázy. raltegravir 3/ HIV proteázové inhibitory ritonavir, nelfinavir, fosamprenavir, saquinavir, indinavir, lopinavir

Místa účinku antivirotik proti HIV a HCV

(Podle Horuk R.: Immunol. Today 1999;20:89-93) Chemokiny blokují vstup viru HIV do buněk vazbou na chemokinové ko-receptory (Podle Horuk R.: Immunol. Today 1999;20:89-93)

Chemokinové receptory jako HIV-1 ko-receptory (jen pro ilustraci)

Acyklické nukleozid fosfonáty (ANP) (fosfonometoxyalkyl puriny/pyrimidiny) Schválené jsou: 1/ tenofovir (HIV, HBV), 2/ adefovir (HBV) a 3/ cidofovir (CMV). Nežádoucí úč.: Tenofovir – možnost renální toxic.

Tenofovoir a Adefovir: nízké riziko rezistence Tenofovir zvyšuje produkci cytokinu IL-10 a chemokinů MIP-1α, MCP-3, které potlačují replikaci HIV (IL-10) nebo vstup viru HIV do buňky (MIP-1, MCP-3), proto je pravděpodobně nízké riziko vzniku rezistence na tenofovir. Adefovir na hepatitis B Experiment. se po adefoviru zvyšuje produkce interferonů a aktivita NK buněk

Terapie chronické virové hepatitidy B/C Hepatitis B 1/ tenofovir nebo entekavir 1. linie pro dlouhodobu léčbu kvůli dobrému efektu a nízké rezistenci 2/ jiné léky: adefovir, lamivudine, telbivudine nebo pegylovaný interferon alfa, a další Hepatitis C 1/ standardní terapie je kombinací pegyl. interferon - alfa + ribavirin 2/ Nová léčiva boceprevir, telaprevir

Možná ATB pro vybrané nozokomiální infekce Rezistentní Staph. Aureus: 1/ Vancomycin + rifampicin nebo gentamicin 2/ Teicoplanin (pro Vanc. rezistentní Staph. A.) Pseudomonas aerug.: 1/ ticarcillin (co-ticarcillin není aktuálně registrován v ČR) 2/ ceftazidim + aminoglykosidy 3/ imipenem, meropenem

Systémová antimykotika: Amfotericin B: i.v. podání Nežád. Úč.: 1/ Provázející infúzi=horečka, zvracení 2/ Opožděné = možné poškození ledvin! Méně nežád. úč. při použití Amfotericinu B ve formě lipozomů !!! Sytémová antimykotika azolová a triazolová 1/ Itrakonazol 2/ Flukonazol 3/ Vorikonazol 4/ Posakonazol Systémové antimykotikum Caspofungin

Lokální antimykotika „Azoly“ Terbinafin 1/ klotrimazol 2/ bifonazol 3/ ekonazol, oxikonazol Indikace: 1/ Kandidové vulvovaginitidy 2/ Doplněk perorální léčby onychomykózy (bifonazol) Terbinafin Pozor lze podávat i celkově Indikace: 1/ onychomykóza, 2/ mykotické infekce kůže (např. tzv. atletická noha)

Některé interakce nebo nežádoucí účinky vybraných antibiotik Ciprofloxacin nesmí být užit s agomelatinem (novější antidepresivum) Klaritromycin (např. pro respirační infekce) by neměl být užíván s buspironem (anxiolytikum) nebo by dávka buspironu měla být redukována Tetracykliny (např. Doxycyklin pro boreliózu) tvoří komplexy s Ca, Al, Fe a Mg kationty (užívat doxycyklin 2-3h před nebo 4-5h po užití doplňků stravy, mléčných produktů, antacid atd.) Makrolidy mohou způsobit poškození vestibulokochleárního nervu nebo jaterní poškození ve vyšším nebo dlouhodobém dávkování