Michal Anděl 4. ročník kurz DEGAS 2012/13 Diabetes mellitus 1. typu (T1 DM) : historie a současnost. Poznámky k přednášce Michal Anděl 4. ročník kurz DEGAS 2012/13

Zásadnědně důležité obrázky Obr 3 – 14 jsou z historie výzkumu diabetu od 1850 do objevu inzulínu a obrázky od č. 34 pak technické pomůcky v diabetologii a perspektivy vývoje prevence a léčby T1 DM 15 a 16 struktura inzulínu 17 inzulitis 18, 19, 20 schema sekrece inzulínu 23 stadia vývoje T1 DM 27 léčba T1 DM 28 cíle léčby T1 DM 29 Schema léčby inzulínem Obr 30 – 33 další součásti léčby T1 DM

Epidemiologie a klasifikace V ČR je t.č. 800 000 pacientů s diabetem a dalších 800 000 s prediabetem = 8% obyvatel Klasifikace Diabetes mellitus 1. typu cca 50 000 (včetně LADA diabetu) Diabetes mellitus 2. typu cca 600 000 Diabetes při dalších onemocněních ? Sem je zařazen i MODY diabetes (odhadem 20 000) Gestační diabetes

Stručné dějiny diabetu polovina 19. století Claude Bernardův vpich na spodinu IV. komory mozkové

Stručné dějiny diabetu 19. století : 1869 Paul Langerhans (1847 - 1888) Objev ostrůvků v pankreatu

Stručné dějiny diabetu 19. století Adolf Kussmaul (1822 - 1902)

Prof. Med. Dr. Chir. Dr.Vilém Peters narozen 6.7. 1826 v Blatné zemřel 29.7. 1875 v Praze 7.11.1864 mimořádný profesor nemocí kožních a syfilidologie, ohlašoval i české přednášky Objevitel acetonu v moči u nemocných s diabetem – světová priorita Untersuchung ueber Honigharnruhr VPH 14, 1857, 81 – 94 Aceton a jeho jevení v organismu lidském Čas.Lék.čes. 3, 1864, 13 – 14 a 21- 22.

Hledání účinného principu 1889: Minkovski a Mehring: pankreatektomie u psa vede k diabetu 1900: Sobolew: podvaz d. pancreaticus k diabetu nevede Naunyn, Zulzer 1920 Paulesco 1921: Banting, Best, Mc Leod a Collip: insulin

Stručné dějiny diabetu 19. století: 1889 Pankreatektomie Joseph von Mering Oscar Minkowski

Kolorimetr ke stanovení glykémie začátek 20. století

Stručné dějiny diabetu 1921 Banting, Best, Colip, McLeod: Inzulín 1922 Čtrnáctiletý Leonard Thomson je první pacient léčený inzulínem

Diabetes mellitus na prahu 21.století 1923 První inzulín aplikován nemocnému v Praze na 1. interní klinice Všeobecné nemocnice na Karlově náměstí Dr. Gjurič, Dr. Charvát, Dr. Švejcar, medik Syllaba

Diabetes mellitus 1. typu :léčba 1936 H. Hagedorn: Prodloužení účinku inzulínu vazbou na protamin

Inzulin prvním proteinem, u kterého byla popsána struktura 1955 F. Sanger: Popis struktury inzulínu Phe Val Asn Gln His Ala Glu Ser Gly Cys Leu Pro Thr Arg Tyr Lys Ile 10 20 A1 B1

Fyziologické principy léčby v diabetologii Inzulín a jeho analoga Phe Val Asn Gln His Ala Glu Ser Gly Cys Leu Pro Thr Arg Tyr Lys Ile 10 20 INZULIN A1 B1 Phe Val Asn Gln His Ala Glu Ser Gly Cys Leu Lys Thr Arg Tyr Pro Ile 10 A1 20 HUMALOG (Lilly) B1 Phe Val Asn Gln His Ala Glu Ser Gly Cys Leu Asp Thr Arg Tyr Lys Ile 10 A1 20 NOVORAPID (Novo) B1 Phe Val Asn Gln His Ala Glu Ser Gly Cys Leu Pro Thr Arg Tyr Lys Arg-Arg Ile 10 A1 20 LANTUS (Aventis) B1

Insulitis 1985 F.Botazzo: T1 DM je orgánově specifické autoimunní onemocnění

Poznání významu sekrece inzulínu v diferenciální diagnostice diabetu 1959 S. Berson a R. Yallow: Radioimunoessej pro inzulín 1960 – 1975 Popis normální sekrece inzulínu u zdravých lidí: bazální a stimulovaná Postupné zjištění faktu, že rozvinutého T1 DM není žádná sekrece inzulínu a že T2 DM má přinejmenším na počátku onemocnění spolu s inzulínovou rezistencí často vyšší hladiny inzulínu

Fyziologické principy léčby v diabetologii sekrece inzulínu Stimulovaná sekrece inzulínu u diabetiků 1.typu poledne ráno večer 2200 Stimulovaná sekrece 15 - 20 j./den Bazální sekrece 15 - 20 j./den

Fyziologické principy léčby v diabetologii Dvě fáze stimulované inzulínové sekrece

Pacienti s T1 DM screenovaní pro autoprotilátky Eisenbarth, G Pacienti s T1 DM screenovaní pro autoprotilátky Eisenbarth, G. : Joslin´s Diabetes Mellitus, 2006 Nemoc % pozitivních autoprotilátek % klinické choroby Zdroj Addisonova choroba 21 – hydroxyláza 1,5 % 0,5% Yu et al. Clin Endocrinol.Metab 1999,84, 328 – 335 Autoimunní thyreoditis TPO nebo thyreoglobulin 25 % 6 % Eisenbarth, G. Joslin´s Diabetes Mellitus, 2006 Periniciosní anemie Parietální buňky 21 % 2% Peerhentupa a Miettinen In:Eisenbarth Endocrine and organ specific autoimmunity, 1999 Celiakie Transglutami- náza 12% 6% Bao et al., J. Autoimmun. 13,1999, 143 – 148

Přibližná frekvence ostrůvkový protilátek (Ab +) a vývoj T1 Dm u primárně nediabetických příbuzných Eisenbarth, G. : Joslin´s Diabetes Mellitus, 2006 Příbuzenský vztah % DM % Ab+ Komentář Monozygotní dvojčata 50% Téměř všichni Ab+ progrese do DM Dizygotní dvojčata 6% 10% Riziko podobné sourozencům Sourozenci 7,4% Děti T1 DM otců 4,6% 6,5% T1 DM otec je větší riziko než T1 matka Děti T1 DM matek 3% 5% Nižší riziko u dětí T1 DM matek než T1 DM otců Sourozenec DR3/4 nebo DQ 8 více než 25% více než 50%

Stadia vývoje T1 DM Eisenbarth G, N. Engl. J. Med, 1986, 1360 - 1368 1. Genetická susceptibilita 2. Spouštěcí faktor 3. Aktivní autoimunní inzulitida ještě s normální sekrecí inzulínu 4. Pokles inzulínové sekrece 5. Manifestace diabetu 6. Úplná inzulíndependence Mezi 5 a 6 někdy honeymoon period několik týdnů až měsíců

Nejvyšší riziko a ochrana proti T1 DM spojené s DR a DQ haplotypy Eisenbarth, G. : Joslin´s Diabetes Mellitus, 2006 Riziko DR B1 DQ A1 DQ B1 Vysoké 0401,0402,0405 0301 0501 0302 (DQ8) 0201 (DQ2) Střední riziko Mírné riziko nebo mírná ochrana Silná ochrana 1501 1401 0701 0102 0101 0201 0602 (DQ6) 0503 0303

Enviromentální faktory v patogenezi T1 DM Gliadin: pozdní expozice gliadinu v kojeneckém věku snad snižuje výskyt T1 DM Hovězí protein resp. předčasná expozice hovězímu proteinu Kongenitální rubela (jen kongentiální!!)

Spuštění autoimunity Viry? Cytoplasmatické ICA nalezeny příušnic*, spalniček, zarděnek , planých neštovic**, infekcemi viry Coxsackie*** a virem ECHO 4**** * Helmke et al. Diabetologia 29, 1986, 30 – 33 ** Bodansky et al., Lancet 2, 1986, 1351 – 1353 *** Champsaur et al. J. Pediatr. 100, 1982, 15 – 20 **** Uriarte et al Diabetologia 30, 1987, 590A (Abstr)

Léčba T1 DM Typická substituční terapie Využívá poznatků o fyziologické sekreci inzulínu bazální a postprandiální stimulované Simuluje sekreci inzulínu Systém bazál – bolus, neboli také intenzifikovaná inzulínová léčba Inzulínová pumpa

Základní cíle léčby Normoglykémie (euglykémie), normotenze: prevence chronických komplikací Zábrana hypoglykémiím Flexibilita v různých životních situacích Přehlednost a srozumitelnost pro nemocného a jeho okolí Rozumná dieta ve vztahu k inzulínu

Postupné kroky a dekompozice problému Jak překlenout noc Jak reagovat na změněnou glykémii Anděl M., Slabochová Z., Vondra K.: Jak přistupujeme k vysoké glykemii. Čas.lék.čas.121, 1982, s.1498. Anděl M., Neuwirtová K., Slabochová Z., Vondra K.: Jaký inzulin aplikovat juvenilnímu diabetikovi večer? Čas. lék. čas. 121, 1982, s. 1563.

B B R R R 600 1200 1800 2400 600 Schematické vyjádření vytvoření bazální a postprandiální glykémie dvěma injekcemi „bazálního inzulínu“ (B ), aplikovaného ráno a před večeří a preprandiálně podaným inzulínem (R ), podaným před snídaní, obědem a večeří.

Interpretace aktuální glykémie interpretace ranní lačné glykémie Jak interpretovat základní parametry v diabetologii: klíč k terapeutickému rozhodování Interpretace aktuální glykémie interpretace ranní lačné glykémie Interpretace postprandiální glykémie Interpretace ketonurie Interpretace hladiny glykovaného hemoglobinu x glykemická variabilita Interpretace inzulinémie, resp. hladiny C peptidu Interpretace GADA a IA2 protilátek

Edukace diabetiků Zásadní role edukace při léčbě diabetu a prevenci komplikací Edukace léčby inzulínem Edukace diabetické diety Edukace chování při běžných činnostech, sportu, dovolené …… Edukace individuální a skupinová

Diabetická dieta: od chlebových jednotek k výměnným ekvivalentům Pro T 1 DM denní doporučené dávky sacharidů nyní 250g nebo 300g sacharidů Podrobnosti v doporučení ČDS o diabetické dietě DMEV 4/2012 (Jirkovská, Anděl, Pelikánová)

Od současnosti k budoucnosti 1. Biologie 2. Technologie I Biologie Účinná prevence inzulitidy, její včasná detekce a terapie identifikace prekurzorové buňky Langerhansových ostrůvků v duktálních buňkách pankreatu a její transformace na ostrůvky !!! Technologie: kontinuální senzory, implantované inzulínové pumpy, uzavřený okruh senzor – pumpa, intraperitoneální aplikace

Insulinové pero pro bezbolestnou aplikaci inzulínu, ČSSR 1988

První česká inzulínová pumpa s fixní rychlostí aplikace Ing První česká inzulínová pumpa s fixní rychlostí aplikace Ing. Pavel Hirš Fyziologický ústav AV ČR 1982

Diabetologie ve 20. století: monitorování glykémie – zásadní přelom 1975 domácí monitorování glykémie: R.B.Tattersall 80. léta metoda suché kapky suchá metoda stanovení glykémie - papírky - glukozooxidázová reakce glukometry 70. léta idea umělého pankreatu – Pfeifer Ulm 70. léta: biostator 70. léta: první inzulínové pumpy (v ČR 1983 ing. Pavel Hirš, ČSAV)

Diabetologie posun na přelomu 20. a 21. století 90. léta: pokusy implantovat inzulínové pumpy intraperiteneálně 90. léta: zavádění informatiky 90. léta: koncept kontinuálního monitorování glykemie

Perfomat, přístroj pro odběr kapilární krve, ČSSR osmdesátá léta

Svítání na lepší časy: Reflolux S, Zarčátek devadesátých let

Fyziologické principy léčby v diabetologii Kromě pokroků ve fyziologii, imunologii a molekulární a buněčné biologii i obrovský pokrok v technologii Kontinuální monitorování glykémie - již realita

Naděje, výhry a otazníky 3 Naděje, výhry a otazníky 3. tisiciletí: pulmonární inzulín: ukázal se slepou cestou

Naděje a otazníky inzulínové léčby ve 3. tisiciletí Analoga šitá na míru potřeb Inhalační inzulín Otazníky Mitotická aktivita,podezření z kancerogeneze?? Nedostatečná kompenzace, riziko chronických plicních procesů

Naděje a otazníky inzulínové léčby ve 3.tisiciletí Spojení inzulínové pumpy a kontinuláního monitoringu do jednoho systému Otazníky Přesnost měření po několika dnech Nepřesná analogie aplikace inzulínu do spádu velkého krevního oběhu

Naděje a otazníky inzulínové léčby ve 3. tisiciletí Intraperitonální aplikace inzulínu (pumpa v podkoží, kanyla peritonálně) Otazníky Riziko peritonitis

Inzulínová pumpa pro peritoneální aplikaci

Kontinulální monitorování glykémie: MiniMead a Navigator Free Style

Addendum: Nobelovy ceny ve vztahu k diabetologii Frederick Banting a John Mc Leod Inzulín 1923 Frederick Sanger struktura inzulínu 1958, 1980 (struktura bílkovin, NK, virů) Rosalin Yallow RIA, neuroendokrinologie 1977 Vzdáleněji Carl Ferdinand Cori a Gerty Cori metabolismus sacharidů 1947 Earl Sutherland cyklický AMP , second messenger 1971

Poděkování IKEM Nottingham Zlín AV ČR Karlsburg DC 3. LF UK a FNKV Waldemar Bruns Ruth Menzel Nottingham Robert Tattersall DC 3. LF UK a FNKV Pavel Kraml Elena Šilhová Ludmila Trešlová Jan Brož Antonín Kratochvíl Jana Potočková Marie Černá Petr Kučera Další Toni Elfik IKEM Zdena Slabochová Vladimír Brodan Vladimír Bartoš Kateřina Neuwirtová- Andělová Karel Vondra Zlín Jaroslav Rybka AV ČR Pavel Hirš