Patofyziologicky významné poruchy metabolizmu II Přednáška z patologické fyziologie 29. 11. 2004

Poruchy metabolizmu hemu Hem – součást hemoglobinu Plní v organizmu několik funkcí (obvykle jako prostetická skupina ve spojení s určitými bílkovinami – hemoproteiny) Vazba a přenos kyslíku (hemoglobin, myoglobin) Vznik energie při přenosu elektronu v resp. řetězci v mitochondriích (cytochromy) Hydroxylace a detoxikace (cytochromy P-450) Metabolizmus kyslíkatých sloučenin (kataláza, peroxidáza), syntéza NO Prekurzorem biosyntézy hemu jsou v lidském organizmu - porfyriny  PORFYRIE

Hem je syntetizován v každé jaderné buňce 8 postupných reakcí (a příslušných enzymů) 80% tvořeno v kostní dřeni, cca 15% v játrech  indukcí jaterních enzymů (léky, chemikálie) lze  produkci játry Rozdílná regulace syntézy (ve dřeni - ALAS souvisí se železem, v játrech – zpětnovazebná regulace dle množství volného hemu)

Biosyntéza hemu

Porfyrie Onemocnění s porušenou syntézou hemu a hromaděním porfyrinů v organizmu Dělí se na: - hepatální - erytropoetické x - vrozené - získané Příčiny: většinou AD, mutace v některém z 8 enzymů Z hlediska klinické manifestace: akutní ataka x fotosenzitivita   nejčastější akutní - AIP u nás PCT

Klinické manifestace Akutní ataka – projeví se jako NBP, neurolog. postižení (parézy), psychiatrické příznaky, poruchy vnitřního prostředí (hyponatrémie..)  dochází k hromadění prekurzorů porfyrinů (ALA) Důležitá – znalost vyvolávajících faktorů (tj. indukujících v játrech syntézu hemu): pohlavní hormony, léky, stres, hladovění… Fotosenzitivita – vznik puchýřů až vředů na místech exponovaných slunci Podstatou je vznik singletového kyslíku a radikálů poškozujících buněčné struktury (souvislost s chemickou strukturou porfyrinů) Metabolismus porfyrinu mohou narušit u norm. osob zevní faktory (např. polychlorované uhlovodíky – obraz podobný PCT)

Poruchy metabolizmu purinů Puriny jsou (spolu s pyrimidiny) důležitou součástí genetické informace v DNA a RNA role při signální transdukci a translaci (GTP, cAMP, cGMP) jako zásobník energie (ATP) i jako základ koenzymů (FAD, NAD, ADPH..) Syntéza: de novo z ribózo-5-fosfátu, AK přes IMP cestou „Salvage pathway“ (recycling) enzymy adeninfosforibozyltransferázou (APRT a hypoxantinguaninfosforibozyltransferázou (HPRT) v játrech se adenin metabolizuje polyaminovou cestou a adenozin cestou S-metylace

Schematické znázornění metabolizmu purinů

Hyperurikémie Příčiny – zvýšená tvorba: Příčiny – snížené vylučování:  exogenní přívod Nadměrný přívod potravy (často jako metabolický syndrom – obezita, DM, hyperlipidémie, hypertenze a hyperurikémie) Strava bohatá na puriny (vnitřnosti, mořští měkkýši, pivo…)  endogenní syntéza Zvýšený obrat buněčných jader (leukemie, polycytémie, cytostatická th., ozařování) Zvýšený obrat purinů (poruchy metabolizmu – např. deficit HPRTázy…) Příčiny – snížené vylučování: Dědičně snížené vylučování kyseliny močové Onemocnění ledvin – pokročilá Léky – např. kys. acetylsalicylová, saluretika, cyklosporin, L-DOPA… Intoxikace olovem Ketoacidóza

Dna zánětlivé onemocnění kloubů (a dalších orgánů) v důsledku zvýšené koncentrace kyseliny močové (hyperurikémie) Patogeneza: mikrokrystaly kyseliny močové se ukládají do synovie, chrupavky, kostí, kůže a dřeně ledvin ohraničené nakupení – tofus větší nahromadění – dnavý uzel Mechanizmus mikrokrystalizace - ?? (vliv pH a dalších faktorů) Mikrokrystaly jsou fagocytovány leukocyty – spouští kaskádu zánětu (uvolnění lysozomálních enzymů, aktivace komplementu a kinin. systémů)

Role leukocytů při akutní dnavé artritidě

Klinický průběh Akutní dnavý záchvat – náhlý bolestivý otok a zarudnutí kloubu (nejčastěji palec nohy, kolenní, hlezenný zápěstí, loketní) Odeznívá v několika dnech až dvou týdnech Léčba: antiflogistika, kolchicin (inhibitor fagocytózy) – dif. dg. Chronická dnavá artritida – mnohočetné atralgie a artritidy, často bez záchvatového charakteru Urátová nefrolitiáza, nefropatie, chronická ledvinná insuficience  při hyperurikémii se tvoří (zvláště v kyselé moči) urátové krystaly – vznikají urátové kameny (stagnace moči a ledvinné koliky)

Poruchy metabolizmu vitamínů Vitamíny jsou organické látky nezbytné pro život, které si lidský organizmus není schopen v dostatečném množství syntetizovat (závislost na příjmu potravou) Pouze malé množství některých – vit. D (ze steroidních prekurzorů), vit. K a biotin (střevní flóra) může být tvořeno endogenně jsou chemicky heterogenní, definovány jsou biologickými účinky Dělí se na: - rozpustné ve vodě x v tucích (A, D, E, K, F)   v minimálních zásobách, maldigesce (malabsorbce) tuků vede ke nejsou známy hypervitaminózy, kombinované hypovitaminóze, větší zásoby hypovitaminózy se rozvíjí v tucích (játrech) brání dlouho rozvoji rychleji (výjimkou B12) nedostatku (zejm. A, D), při  přívodu hrozí hypervitaminóza

Hypovitaminóza Obecně může být vyvolána kteroukoliv následující poruchou: Nedostatečný příjem potravou (nedostatek vit. D v mateřském mléce, vit. B1 při hlavní potravě loupané rýži…) Nedostatečná endogenní tvorba (střevní dysmikrobie, nedostatek UV záření) Porucha resorpce (porušená emulgace tuků žlučí, malabsorpční syndrom, porucha resorpce B12 při perniciózní anémii) Porucha metabolizmu vitamínu na úrovni skladování, transportu nebo přeměny na aktivní formu Rezistence na vitamín (chybění receptoru pro vit. D) Zvýšená spotřeba (růst, gravidita…) Farmakologicky navozená – dysmikrobie po ATB - léčba dikumarol. preparáty ( vit. K)

Důsledky nedostatku vitamínů

Vitamin A Skupina přirozených a syntetických látek, nejvýznamnější retinol (oxidací se mění na retinal – součást pigmentu sítnice a kys. retinovou) Zdrojem: potraviny živočišného původu (játra, ryby, vejce, mléko, sýry) zelenina (špenát, mrkev, brambory) – obsahují karotenoidy (provitam. A) Trávení a absorpce – vyžaduje přítomnost žluči a pankreatických enzymů > 90% uskladněn v játrech (vystačí na 6 měsíců) V krvi – vázán na nosič – retinol vážící protein (RBP)

Funkce vitaminu A Vitamin A (retinol) a jeho biologicky aktivní deriváty (retinoidy), především kyselina retinová (RA) mají pleiotropní účinky na: vývoj buněčnou proliferaci, diferenciaci a apoptózu normální funkci sítnice reprodukci antikancerogenní efekty-snad jako antioxidans snižuje tvorbu volných radikálů a může tak omezovat ničivý vliv kancerogenů na DNA

Deficit vitaminu A (hypovitaminóza) zastavení růstu mláďat včetně skeletálního selhání reprodukce, spjaté zejména s atrofií germinálního epitelu varlat a někdy s přerušením ženského sexuálního cyklu keratinizace rohovky s následnou suchostí (xeropthalmie), tvorbou erozí až destrukcí rohovky (keratomalacie) s následnou slepotou akne skvamózní metaplazie epitelu a jeho keratinizace imunodeficience

Hypervitaminóza vitaminu A Akutní projevy – bolesti hlavy, zvracení, stupor Chronická intoxikace – hubnutí, zvracení, bolesti kostí a kloubů, hyperostózy a hepatomegalie Byla prokázána souvislost mezi hypervitaminózou A a vrozenými vadami  vysoké dávky vitaminu A  teratogenní účinky

Vitamin D organizmus - přijímá v potravě (mořské ryby, zelenina) - endogenně tvoří z prekurzoru 7-dehydrocholesterolu (80%) Plazmatický vit. D je vázán na specifický transportní protein (D-binding) a transportován do jater  konverze na 25-hydroxyvitamin D v ledvinách přeměna na aktivní formu 1,25-dihydroxyvitamin D (regulace kalcémií: hypokalcémie stimuluje PTH – aktivace 1a-hydroxylázy, fosfatémií: hypofosfatémie aktivuje 1a-hydroxylázu, negativní zpětnou vazbou – hladinou 1, 25-dihydroxyvitaminu D)

Funkce vitaminu D Hypovitaminóza Udržovat normální plazmatickou hladinu kalcia a fosfátů Vliv na vyzrávání buněk, např. kožního epitelu Hypovitaminóza Příčiny: porucha absorpce ve střevě (cholestáza, celiakie) nedostatečná hydroxylace (jaterní nebo renální insuficience, vrozený deficit 1a-hydroxylázy) nedostatečný přívod potravou (kojenci) nedostatek UV záření Vzácně periferní rezistence při chybění receptorů vit. D

Projevy nedostatku vitamínu D Základním projevem – porušená osifikace nově tvořeného osteoidu, nadbytek nemineralizované matrix Rachitis u rostoucích jedinců před uzavřením epifyzárních štěrbin (deformace skeletu – craniotabes, rachitický růženec žeber, změny tvaru tibie..) Osteomalacie u dospělých – nedostatečná mineralizace zasahuje do normálního průběhu kostní remodelace (kontury kosti zachovány, ale kost je slabá – riziko fraktur)

Hypervitaminóza vitaminu D Je charakteristická mobilizací vápníku ze skeletu  hyperkalcémie Heterotopické ukládání vápníku v ledvinách a cévních stěnách a zvýšené vylučování močí nejnebezpečnější komplikace – ledvinná insuficience - Je vždy způsobena předávkováním vitamínu (příjem potravy nevyvolá)

Vitamin E Zdroje a funkce Skupina 8 podobných lipofilních sloučenin (4 tokoferolů a 4 tokotrienolů) Nejaktivnější je -tokoferol Absorpce závisí na žluči a pankreatických enzymech Je transportován do krve v chylomikronech a stává se součástí lipoproteinů (LDL) Skladován v řadě tkání (tuk, svaly, játra…) Zdroje a funkce

Vitamin E a imunita je schopen efektivně inhibovat cytokiny indukovaný NFB. Ten hraje klíčovou roli např. při indukci iNOS prostřednictvím lipopolysacharidů. Familial vitamin E deficiency (AVED) způsobuje ataxii a periferní neuropatii, která se podobá Friedreichově ataxii. Byly u ní objeveny 3 mutace v alfa-tokoferol transfer protein (TTP) genu (2 závažnější byly typu frame-shift).

Hypovitaminóza vitamínu E z malnutričních příčin není v rozvinutých zemích známa Nedostatek se může projevit při malabsorpci lipidů (cholestáza, pankreatická insuficince, primární choroby tenkého střeva) Patří mezi antioxidanty – působí jako „scavengery“ kyslíkových radikálů  projevy deficitu: poruchy nervového systému (poruchy reflexů, polohového a vibračního čití, svalová slabost, poruchy zraku) Role vit. E při prevenci aterogeneze:  lipidy LDL pronikající cévním endotelem jsou extracelulárně vystaveny oxidační reakci, produkty působí cytotoxicky a v endotelu indukují tvorbu chemoatraktantů monocytů

Vitamin K Je dostatečně zastoupen  hypovitaminózy: - je kofaktorem jaterní mikrosomální karboxylázy (konvertuje glutamové zbytky na -karboxyglutamát)  nezbytné pro aktivitu některých koagulačních faktorů (II, VII, IX, X, proteiny C a S) je endogenně syntetizován střevní flórou (ale alespoň malý exogenní přívod potravou je nezbytný) Je dostatečně zastoupen  hypovitaminózy: - při porušené resorpci tuků - při jaterním selhání - lékově navozené hypovitaminózy (antikoagulační léčba dikumaroly, ATB)  blokují aktivitu jaterní epoxidreduktázy (nezbytná pro regeneraci vit. K)

Vitamin B1 (thiamin) Aktivní ve formě thiamin pyrofosfátu (jako koenzym reguluje oxidativní dekarboxylaci -ketokyselin), udržuje norm. funkci periferních neuronů Potraviny obsahují dostatek vitaminu B1, zpracováním se ztrácí (loupaná rýže, bílý cukr)  nedostatek z jihovýchodní Asie, u nás zejm. u alkoholiků

Hypovitaminóza vitamínu B1 může se projevit jedním ze 3 typických syndromů: Polyneuropatie (suchá forma beriberi) - degradace myelinových pochev motorických i senzorických neuronů, zejména na DK s parestéziemi, sval. slabostí a hyporeflexií Kardiovaskulární forma (vlhká forma beriberi) - hyperkinetická cirkulace při periferní vazodilataci až edému Wernickeův-Korsakoffův syndrom - encefalopatie s ophthalmoplegií, nystagmem, ataxií, apatií, dezorientací až psychickými poruchami (poruchy paměti)

Vitamin B2 (riboflavin) součást koenzymů flavin mononukleotidu a flavin adenin dinukleotidu (účast v oxidačně-redukčních reakcích) V potravě zastoupen v dostatečném množství (maso, zelenina) Avitaminóza - zejména v rozvojových zemích, ve vyspělých zemích u alkoholiků a pacientů s chronickými infekcemi či malignitami Projevy: - cheilitis - atrofická glositis - keratitis a dermatitis

Vitamin B6 (pyridoxin) Patří sem pyridoxin, pyridoxal a pyridoxamin konvertovány do podoby koenzymu pyridoxal-5-fosfátu Kofaktor řady enzymů v metabolizmu lipidů, AK a imunitní odpovědi Zdroj: prakticky ve všech potravinách, zpracováním se může ztrácet (mléko)

Hypovitaminóza vitamínu B6 Sekundární hypovitaminóza - při chronickém užívání léků – antogonistů pyridoxinu (antituberkulotika, estrogeny, penicilamin) - u alkoholiků – acetaldehyd (metabolit alkoholu) potencuje degradaci pyridoxinu  spotřeba je v těhotenství Projevy (podobné nedostatku B2) - cheilitis, glositis, periferní neuropatie, dermatitida

Vitamin B12 (kobalamin) Komplex organických sloučenin obsahujících uvnitř kruhové molekuly atom kobaltu (2 formy – methylcobalamin a adenosylcobalamin) V duodenu je navázán na vnitřní faktor (glykoprotein tvořený parietálními buňkami žaludku)  komplex je resorbován v distálním ileu – v buňkách mukózy se naváže na transkobalamin-II, uvolněn do cirkulace a vychytáván játry, kostní dření a dalšími buňkami (též v plazmě transkobalamin-I) Příjem zpravidla dostatečný – s výjimkou přísných vegetariánů Nedostatek – důsledek malabsorbce (žaludek, střevo…) Zásoby dostatečné na 3-6 let – pak teprve projevy deficitu

Perniciózní anémie (m. Addison-Biermer) Patogeneze: - nedostatek vnitřního faktoru, bez kterého se nevstřebává vitamín B12 přivedený potravou následek: poruchy syntézy DNA zejména v buňkách s rychlou obměnou (kostní dřeň, sliznice GIT…)  Pt proti parietálním buňkám žaludeční sliznice proto atrofie žaludeční sliznice a achlorhydrie Folsch et al., 2003

Klinický obraz: Anémie - vzniká pomalu: únava, slabost, spavost, palpitace, dušnost, nechutenství, pálení jazyka Neurologická symptomatologie: dnes vzácněji - parestézie končetin, poruchy hlubokého čití, areflexie s ataxií apod. Laboratorně: makrocytární anémie kostní dřeň: hyperplastická - erytropoeza - megaloblastová s posunem k méně zralým elementům s modrou plazmou (tzv. modrá dřeň) - granulocyty - obrovské metamyelocyty a tyčky - megakaryocyty jsou hypersegmentované Achlorhydrie - rezistentní na histamin

Kyselina listová Hypovitaminóza Projevy (podobné jako u B12): je derivátem pteridinu Tvořena mnoha druhy rostlin a bakterií V potravě přijímána: v ovoci a zelenině (vařením se zčásti znehodnocuje) Hypovitaminóza - nedostatečný příjem, zejm. u alkoholiků pivařů (destiláty obsahují určité množství kyseliny listové) - nedostatečně hrazená  spotřeba v těhotenství, v období růstu - u malabsorpčních syndromů (glutenová enteropatie) - inhibice dihydrofolátreduktázy léky (např. MTX) Projevy (podobné jako u B12): - megaloblastová anémie, glositis, cheilitis, dyspeptické potíže

Kyselina askorbová (vitamin C) primáti a morčata ji nedovedou syntetizovat (chybí jim enzym L-gulunolaktonoxidasa) účastní se na řadě míst metabolizmu v hydroxylačních a amidačních reakcích (např. hydroxylace prolinu) antioxidační efekty Zdroj: mléko, živočišné produkty (játra, ryby), ovoce a zelenina Hypovitaminóza: - u osaměle žijících starých lidí nebo alkoholiků - u pacientů s dialýzou kurděje (scorbut) – postižení kostí u rostoucích jedinců (porucha tvorby osteoidní matrix), subperiostální hematomy, kožní hemoragie, gingivitis…

Vliv chorobných procesů na metabolizmus Do metabolizmu zasahují v podstatě všechny choroby, působení je obvykle kombinované Mnoho chorob vede k nechutenství (i banální virózy) - mechanizmus – pravděpodobně přes sítˇcytokinů ovlivňujících hypotalamická centra K poruchám trávení – vedou nemoci GIT i jiné (pravostranné srdeční selhání – stagnace krve v oblasti GIT zhoršuje trávení i resorpci živin) Choroby mohou zasahovat do mechanizmů regulace metabolizmu - prostřednictvím změn v imunitním a neuroendokrinním systému (stres, chron. záněty, těžké infekce, zhoubné nádory…)

Metabolizmus v důležitých věkových obdobích Metabolizmus novorozeneckého a kojeneckého věku Charakteristická je nezralost některých metabolických dějů Nedostatečná konjugace (metabolizmus bilirubinu) Neefektivní mechanizmy udržování Hb v redukované formě Projevy řady enzymopatií (screening) Podávání léků matce Výživa v raném dětství

Metabolizmus v období dospívání Je charakterizováno zrychlením růstu se zvýšenou spotřebou energie, živin vitamínů Začíná se uplatňovat vliv pohlavních hormonů Častá manifestace akutních porfyrií, IDDM, Wilsonova nemoc Malnutrice může způsobit poruchu vývoje a růstu

Metabolizmus v období těhotenství a kojení Těhotenství a kojení klade zvýšené nároky na metabolizmus a potřebu živin (zejm. bílkovin), vitaminů a stopových prvků (zejm. kalcia a Fe) Mohou se manifestovat některé metabolické choroby Významné je působení stávajících chorob na embryo a fetus Porušená glukózová tolerance a gestační DM - vznik obvykle po 20. týdnu, po porodu ustupuje (riziko vzniku DM později) - charakter postreceptorové poruchy inzulinové rezistence s hyperinzulinémií (účinky antiinzulin. hormonů- laktogenu a kortizolu) Může se manifestovat i DM (1. i 2. typ)

Metabolické změny ve stáří a jejich důsledky Celkově snížený příjem potravy (chrup, snížené chuťové a čichové vjemy, často nechutenství – léky, vlivy sociální) Kvalitativní změny – hypovitaminózy, nedostatek stopových prvků Často subklinické stavy – podporují pokles odolnosti, výkonnosti metabolizmu Bývá porucha glukózové tolerance (důsledek inzulinové rezistence)  ketogeneze (při nedostatečném příjmu potravy vede k proteokatabolizmu) Úbytek svalové hmoty – pokles fyzické aktivity Pokles detoxikační schopnosti jater a funkce ledvin Hůře zvládá běžná onemocnění (modifikované projevy)