Význam rychlosti a hloubky protinádorové odpovědi Eugen Kubala Klinika onkologie a radioterapie FN Hradec Králové

Jak predikovat dostatečně efektivní léčbu ? Co je to časná regrese tumoru (ETS) a hloubka odpovědi (DpR) a k čemu slouží ? Jsou opravdu vhodnými prediktory výběru léčby ? Základní otázkou je, zda hodnotíme léčbu správnou metodikou a dostatečně brzy, abychom včas rozhodli o její úspěšnosti? Je současný způsob hodnocení dostatečný pro opožděnost hodnocení?

Regrese nádoru – nezbytný požadavek na účinnou léčbu Zvyšuje možnost resekce metastáz Vede ke zmírnění obtíží Zlepšuje dlouhodobé výsledky léčby

Hodnocení odpovědi : RECIST kriteria, časná regrese tumoru ETS a hloubka odpovědi DpR Rozsah odpovědi podle RECIST kritérií (CR + PR)1 Zmenšení tumoru o 30 % v nejdelším rozměru v porovnání s výchozím rozměrem hodnoceného rozměru tumoru (není časově závislé) Časná regrese tumoru (ETS)2 Zmenšení nádoru o 20% v největším rozměru proti výchozí hodnotě v průběhu 8 týdnů Hloubka odpovědi (DpR) DpR je definována jako zmenšení nádoru v procentech, kterého bylo maximálně dosaženo léčbou proti původní velikosti 1. Nishino M, et al. Am J Roentgenol 2012;198:737−45; 2. Piessevaux H, et al. J Clin Oncol 2013;31:3764−75; 3. Mansmann UR, et al. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 4):abstract 427 (and poster). CR, complete response; DpR, depth of response; PR, partial response; RECIST, response evaluation criteria in solid tumors.

Vztah mezi měřením rozsahu tumoru podle RECIST kritérií a objemu tumoru V = ¾ r3 π A B Zmenšení tumoru RECIST WHO Volume Nejdelší rozměr Povrch kruhu Objem 5.0 cm výchozí rozměr 100% > 4.5 cm 90% 81% 73% > 4.0 cm 80% 65% 52% > 3.5 cm 70% 50% 34 % > 2.0 cm 40% 15% 6% Laubender RP, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl 4):abstract 635.

Jak je definována časná odpověď ETS a non-ETS? Nová léze Velikost tumoru Časná progrese non-ETS Výchozí velikost tumoru Minimální zmenšení Stabilizace onemocnění ETS 1.Linie léčby čas

Časná regrese tumoru (ETS) a hloubka odpovědi na léčbu (DpR) rozhodují o celkovém přežití Δ OS Letální velikost tumoru Δ OS SD Základní velikost tumoru 70% PR ETS je časný prediktor sensitivity k léčbě DpR koreluje s celkovým přežitím OS PR Nejhlubší odpově Léčba Adapted from: Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 5):v1–v41:abstract LBA11 (and oral presentation).

FIRE-1 studie OS u ETS (≥ 20%) 7. týden u samotné chemoterapie FUFIRI (5FU+IRI) mIROX (IRI + OXA) R 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 12 24 36 48 60 72 Doba v měsících Celkové přežití OS ETS: OS = 27.5 months Non-ETS: OS = 17.8 months HR = 0.58 (0.30−0.80) P-value (log rank) = 0.002 ETS non-ETS n = 201 ETS: 94 (47%); non-ETS 107 (53%) Giessen C, et al. Cancer Sci 2013;104:718−24. ETS, časná odpověď.

FIRE-1 studie Korelace ETS a OS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 12 24 36 48 60 72 Doba v měsících Celkové přežití OS Časné zmenšení tumoru: 27.5 měsíců Minimální zmenšení tumoru: 21.6 měsíců Log rank P-value = 0.001 Progrese tumoru: 15,3 měsíců Nová léze: 7,6 měsíců FUFIRI mIROX R Zmenšení Minimální zmenšení ETS koreluje s chemosenzitivitou a je spojena s prodloužením celkového přežití. Giessen C, et al. Cancer Sci 2013;104:718−24.

Predikce léčebné odpovědi při léčbě cetuximabem ve 2. linii u mCRC Post-hoc analýza ze studie BOND 292/329 pacientů vykazovalo měřitelnou regresi (≥ 9,66% ) nádorového postižení v průběhu prvních 6 týdnů léčby 192 ve skupině Cetuximab + Irinitekan, 100 ve skupině Cetuximab monoterapie Nezávislé posouzení regrese 2 posuzovateli – vysoká míra shody (98%) Výsledky retrospektivní analýzy klinických odpovědí ve studii BOND prokázaly vysoký prediktivní význam časné regrese nádoru v prvních 6 týdnech léčby o ≥ 9,66%. * HR progrese 0,23 ( 95%CI 0,017 - 0,32 ) ** HR úmrtí 0,21 ( 95%CI 0,14 - 70,32 ) Piessevaux H, et al.: Ann Oncol, 2009; 20(8):1375-1382.

Časná regrese nádoru hodnocená již v 6 Časná regrese nádoru hodnocená již v 6. týdnu léčby koreluje s dosaženou léčebnou odpovědí (studie BOND) Medián TTP (m.) 1.6 (1.5–1.7) vs 7.4 (5.1–6.7) HR 0.21 (0.14–0.31); p<0.005 Signifikantní korelace mezi ETS a ORR (P < 0.005) a kontrolou tumoru (P < 0.005). > 9,66% < 9,66% Rtg zmenšení v 6. týdnu léčby Medián OS (m.) 7.3 (6.4–8.2) vs. 13.4 (11.7–15.0) HR 0.22 (0.14–0.35); p<0.005 1.0 x 1.0 x + x 0.8 x 0.8 x x 0.6 0.6 x OS x TTP Časná regrese (zmenšení o více než 9,66% již v 6. týdnu léčby) se odrazila ve významném zlepšení doby do progrese nádoru (TTP) i celkové doby přežití (OS). Toto hodnocení se týká celé populace pacientů ve studii BOND, bez rozlišení terapie( cetuximab monoterapiie nebo cetuximab + irinotekan). 0.4 0.4 x 0.2 x 0.2 x x x x x x 2 6 8 10 12 14 16 2 4 6 8 10 12 14 16 4 Měsíce Měsíce Piessevaux H, et al. Ann Oncol 2009;20:1375–1382

Medián přežití (OS) u WKRAS ve vztahu ke změně velikosti nádorového postižení v 8. týdnu léčby ve studii CRYSTAL Δ +7,1 m. p = 0,003 p = 0,125 Vyšší četnost časné regrese o ≥ 20% se promítá do prodloužení celkové doby přežití (OS). U pacientů u nichž bylo zmenšení nádorového postižení menší než 20% nebyl přínos cetuximabu k chemoterapii prokázán. Časná regrese nádoru o ≥ 20% byla prediktivním faktorem pro cetuximab (p=0,003), nikoliv pro chemoterapii samotnou (p=0,125). Významné je zvýšení hodnoty mediánu OS až na více než 28 měsíců u pacientů s WKRAS léčených kombinací cetuximab+FOLFIRI. Přínos cetuximabu se promítl do rozdílu +7,1 měsíce! Piessevaux H.,et al.:ESMO 2010, Abstract No.596P

Studie CRYSTAL (WT KRAS exon 2) OS ve vztahu k ETS (≥ 20%) v 8 týdnu Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI Pravděpodobnost OS < 20%* (n = 115) ≥ 20%* (n = 184) Pravděpodobnost OS 1.0 ≥ 20%* (n = 163) < 20%* (n = 169) 1.0 0.8 0.8 mOS 30.0 months mOS 24.1 months 0.6 0.6 HR = 0.53 P < 0.001 HR = 0.71 P = 0.006 0.4 0.4 0.2 0.2 mOS 18.6 měsíců mOS 18.6 měsíců 0.0 0.0 10 20 30 40 50 60 10 20 30 40 50 60 n = 299 n = 332 Doba (měsíce) Doba (měsíce)) Piessevaux H, et al. J Clin Oncol 2013;31:364−75. *Radiological evaluation reported by the investigator and reviewed by an IRC. mOS, median OS. 13 13

PRIME studie (WT KRAS exon 2) OS a PFS ve vztahu k ETS (≥ 20%) 8. týden FOLFOX Panitumumab + FOLFOX ETS < 20% ≥ 20% ITT (n = 584) n = 130 (44%) n = 168 (56%) n = 87 (31%) n = 197 (69%) Median OS, měsíce (95% CI) 16.6 (12.4–18.8) 25.1 (22.1–32.8) 10.7 (9.4–16.1) 30.0 (27.2–33.1) HR (95% CI) 0.52 (0.39–0.68) 0.43 (0.32–0.59) P-value < 0.0001 Median PFS, měsíce(95% CI) 5.7 (5.3–7.6) 9.3 (7.7–9.9) (4.0–7.1) 11.0 (9.5–12.8) 0.62 (0.49–0.80) 0.47 (0.35–0.62) 0.0002 Douillard JY, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl 9):abstract 558P (and poster).

Regrese nádoru (<30 vs. ≥30 %) v 8. týdnu* Studie PRIME: analýza RAS PFS, OS (Regrese nádoru v 8. týdnu, finální analýza) Wt RAS Regrese nádoru (<30 vs. ≥30 %) v 8. týdnu* <30% ≥30% panitumumab + FOLFOX4 n = 92 (41 %) n = 132 (59 %) n = 139 (63 %) n = 83 (37 %) Hodnota p (Fisher) <0,0001# medián PFS, měsíce (95% CI) 9,3 (6,7–10,6) 14,8 (12,5–17,3) 7,0 (5,7–7,8) 10,9 (9,3–11,7) Hazard ratio (95% CI) 0,53 (0,40–0,72) P < 0,0001 0,62 (0,46–0,83) P = 0,0014 medián OS, měsíce (95% CI) 18,9 (14,2–22,5) 33,1 (29,8–NR) 16,0 (14,2–18,8) 30,7 (23,6–36,2) 0,42 (0,30–0,58) 0,46 (0,33–0,65) By week 8 of treatment, more patients receiving panitumumab + FOLFOX4 achieved ≥30% tumour shrinkage vs. those receiving FOLFOX4. 59% vs. 37%, respectively, P < 0.0001 Irrespective of treatment received, PFS and OS outcomes were longer in patients who achieved ≥30% tumour shrinkage at week 8 compared with those who did not. Reference: Douillard JY, Siena S, Tabernero J, et al. Overall Survival and Tumour Shrinkage Outcomes in Patients with Symptomatic/Asymptomatic Metastatic Colorectal Cancer: Data from the PRIME Study. Ann Oncol 2013; 24 (suppl 4):abstrakt PD-0024 (a poster). *Pacienti, u kterých nebyl nádor posouzen při vstupu do studie i v 8. týdnu, nejsou zahrnuti; #Vztaženo k pacientům, u kterých došlo k ≥30% regresi nádoru; NR, nedosaženo Douillard JY, et al. Ann Oncol 2013; 24 (suppl 4):abstrakt PD-0024 (a poster).

Časná regrese tumoru 8 týden Otevřená studie fáze 2: PEAK : PFS ve vztahu s časnou regresí tumoru ETS (≥ 30%, ≥ 20%) Časná regrese tumoru 8 týden < 30% ≥ 30% Panitumumab + mFOLFOX6 Bevacizumab + mFOLFOX6 n (%) 29 (36) 41 (55) 51 (64) 33 (45) Median PFS, měsíce (95% CI) 9.8 (6.0–13.2) 9.7 (7.4–12.7) 13.1 (10.9–16.2) 10.1 (7.9–17.2) HR (95% CI)† P-value 0.86 (0.49–1.49) 0.5851 0.73 (0.42–1.27) 0.2646 < 20% ≥ 20% 20 (25) 28 (38) 60 (75) 46 (62) Median PFS, měsíce (95% CI) 9.4 (4.2–13.1) 9.5 (7.3–12.7) 13.2 (10.9–16.2) 11.1 (9.0–13.4) 0.93 (0.48–1.80) 0.8294 0.69 (0.423–1.113) 0.1271 Compared with the bevacizumab + mFOLFOX6 arm, more patients in the panitumumab + mFOLFOX6 arm had ≥30% ETS at week 8 (odds ratio: 0.46 [95% CI: 0.23-0.92]; p=0.0259) For those achieving ≥30% ETS at week 8, numerically longer median PFS was seen in the panitumumab + mFOLFOX6 vs bevacizumab + mFOLFOX6 group Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):abstract 660 (and poster). †Statistics for between-treatment comparisons for each tumour shrinkage cut-off criterion shown.

Studie 20050181 II. linie léčby FOLFIRI  panitumumab u mCRC Peeters M, et al. J Clin Oncol 2010;28:4706−13.

CALGB-80405 vs FIRE-3 FIRE-31 KRAS-WT OS CALGB-804052 KRAS-WT OS 1. Heinemann et al, ASCO 2013 2. Venook, et al. ASCO 2014. Abstract LBA3

FIRE-3 a CALGB/SWOG 80405: Efektivita podle RAS statusu CT + Bev vs CT + Cetux CALGB/SWOG 80405 Primary endpoint Response rate Overall survival CT backbone All FOLFIRI FOLFOX 74%/FOLFIRI 26% ITT (KRAS WT Exon 2) (n=295 vs 297) (n=559 vs 578) RR, % 58 vs 62 P=0.183 57.2 vs 65.6 P=0.02 PFS, months 10.3 vs 10.0; HR=1.06 (P=0.547) 10.8 vs 10.4; HR=1.04 (P=0.55) Median OS, months 25.0 vs 28.7 HR=0.77 (P=0.017) 29.0 vs 29.9 HR=0.92 (P=0.34) RAS WT (n=201 vs 199) (n=256 vs 270) 58.7 vs 65.3; OR=1.33 (P=0.18) 53.8 vs 68.6; (P<0.01) 10.2 vs 10.3; HR=0.97 (P=0.77) 11.3 vs 11.4; HR=1.1 (P=0.31) OS, months 25.0 vs 33.1 HR=0.70 (P=0.006) 31.2 vs 32.0 HR=0.9 (P=0.40) Stintzing S, et al. Presented at: ESMO. 2014 (abstr LBA11). Lenz H-J, et al. Presented at: ESMO. 2014 (abstr 501O). Venook. Presented at: WCGC. 2014.

CALGB/SWOG 80405: celkové přežití OS (FOLFIRI léčba) FIRE-3 100 80 60 40 20 % Event Free 12 24 36 48 72 Time, Months P=0.28 HR=1.2 (0.9-1.6) FOLFIRI + Bev FOLFIRI + Cetux FIRE-3 P=0.017 HR=0.77 (0.62-0.96) FOLFIRI + Bev FOLFIRI + Cetux CALGB/SWOG 80405 CALGB/SWOG 80405 FIRE-3 FOLFIRI + Bev (n=150) FOLFIRI + Cetux (n=152) (n=295) (n=297) Median OS, mos (95% CI) 33.4 (27.3-41.3) 28.9 (25.6-34.2) 25.0 (22.7-27.6) 28.7 (24.0-36.6) HR (95% CI) P value HR=1.2 (0.9-1.6) P=0.28 HR= 0.77 (0.62-0.96) P=0.017 Venook A, et al. Presented at: ASCO. 2014 (abstr LBA3). Stintzing S, et al. Presented at: ESMO. 2014 (abstr LBA11).

FIRE-3 studie (WT RAS) Vývoj ETS (≥ 20%) v průběhu 6 týdnů Cetuximab + FOLFIRI (n = 157) Bevacizumab + FOLFIRI (n = 173) ETS (68.2%) ETS (49.1%) % PFS (mo) HR (P-value) OS (mo) HR P-value ETS 68.2 9.7 0.59 (0.0037) 38.3 0.52 0.0023 No ETS 31.8 5.8 20.5 % PFS (mo) HR (P-value) OS (mo) HR P-value ETS 49.1 11.7 0.71 (0.03) 31.9 0.48 0.0001 No ETS 50.9 8.3 21.2 Výsledky nezávislého radiologického šetření. Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 5):v1–v41:abstract LBA11 (and oral presentation).

Hloubka odpovědi na léčbu (DpR) rozhoduje o celkovém přežití OS Letální velikost tumoru Δ OS SD Základní velikost tumoru 70% PR ETS je časný prediktor sensitivity k léčbě DpR koreluje s celkovým přežitím OS PR Nejhlubší odpověď Léčba Adapted from: Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 5):v1–v41:abstract LBA11 (and oral presentation).

FIRE-3 study (WT RAS) Hloubka odpovědi DpR +100% Cetuximab + FOLFIRI Bevacizumab + FOLFIRI +20% -30% Cetuximab + FOLFIRI Bevacizumab + FOLFIRI Median DpR, % -48.9 -32.3 P-value < 0.0001 -100% DpR koreluje signifikantně s OS a PFS (two-sided Bravais Pearson test) Median doby k dosažení nadiru velikosti tumoru: Cetuximab + FOLFIRI: 15.0 týdnů Bevacizumab + FOLFIRI: 15.7 týdnů Stintzing S, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 5):v1–v41:abstract LBA11 (and oral presentation).

FIRE-3: DpR koreluje s celkovým přežitím OS (FIRE-3) Doba od zahájení léčby OS ETS Tumor nadir Fire-3 Data PFS Rozsah tumoru při zahájení léčby Letální rozsah tumoru ETS predikuje sensitivitu k léčbě DpR predikuje OS FIRE-3 Study FOLFIRI + Cetux (n=157) FOLFIRI + Bev (n=173) P Value Median DpR (95% CI) - 48.9% - 32.2% <0.0001 Median OS (95% CI) 33.1 (24.5-39.4) 25.0 (23.0-28.1) 0.0056 Stintzing S, et al. Presented at: ESMO. 2014 (LBA 11).

CALGB-80405 vs FIRE-3 FIRE-31 KRAS-WT OS CALGB-804052 KRAS-WT OS Dvě studie, ale odlišné výsledky. Není to chyba, jen tento stav odráží skutečnost, že kolorektální karcinom není globální onemocnění, ale individuální proces jednotlivého onemocnění jedinečného pacienta. 1. Heinemann et al, ASCO 2013 2. Venook, et al. ASCO 2014. Abstract LBA3

Hloubka odpovědi studie OPUS a CRYSTAL Rozdíl mezi CT a CT + Cetuximab

Studie PEAK: OS (analýza po delším sledování) příhody n (%) medián (95% CI) měsíce panitumumab + FOLFOX6 (n = 88) 30 (34) 41,3 (28,8–41,3) bevacizumab FOLFOX6 (n = 82) 40 (49) 28,9 (23,9–31,3) wt RAS podíl přežívajících pacientů (%) 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 měsíce 4 8 12 16 24 28 32 36 44 HR* = 0,63 (95% CI, 0,39–1,02) p = 0,058 n.s. Rozdíl mediánů OS 12,4 měsíce!, HR = 0,63 (37% snížení rizika úmrtí vs. bevacizumab!) Data cutoff: 3 Jan 2013. Reference: Karthaus M, Schwartzberg L, Rivera F, et al. Updated Overall Survival Analysis of Novel Predictive KRAS/NRAS Mutations Beyond KRAS Exon 2 in PEAK; A 1st-Line Phase 2 Study of FOLFOX6 Plus Panitumumab or Bevacizumab in Metastatic Colorectal Cancer. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstrakt 2262 (a poster). *Stratifikovaný Coxův proporcionální model rizik; Nebylo plánováno žádné formální testování hypotéz; wt RAS, wt KRAS & NRAS v exonech 2/3/4; n.s. , nesignifikantní Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstrakt 2262 (a poster).

Otevřená studie fáze 2: PEAK : PFS (analýza po delším sledování) wt RAS příhody n (%) medián (95% CI) měsíce panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88) 57 (65) 13,0 (10,9–15,1) bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82) 66 (80) 10,1 (9,0–12,7) podíl pacientů bez příhody (%) 100 90 70 60 80 50 40 30 20 10 měsíce 4 8 12 16 24 28 36 32 HR* = 0,66 (95% CI, 0,46–0,95) p = 0,03 Data cutoff: 3 Jan 2013. Reference: Karthaus M, Schwartzberg L, Rivera F, et al. Updated Overall Survival Analysis of Novel Predictive KRAS/NRAS Mutations Beyond KRAS Exon 2 in PEAK; A 1st-Line Phase 2 Study of FOLFOX6 Plus Panitumumab or Bevacizumab in Metastatic Colorectal Cancer. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstrakt 2262 (and poster). * Stratifikovaný Coxův proporcionální model rizik; Nebylo plánováno žádné formální testování hypotéz; wt RAS, wt KRAS & NRAS v exonech 2/3/4 Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstrakt 2262 (a poster).

Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88)† Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82)† Otevřená studie fáze 2: PEAK : Hodnocení odpovědí tumoru podle TTR, DoR a DpR Panitumumab + mFOLFOX6 (n = 88)† Bevacizumab + mFOLFOX6 (n = 82)† TTR, měsíce – median (95% CI) 2.3 (1.9–3.7) 3.8 (3.3–5.4) HR (95% CI) P-value 0.85 (0.58–1.25) 0.4090 DoR, měsíce – median 11.4 (9.7–13.6) 8.5 (6.3–9.3) P-value 0.0159 DpR, % – median (IQR) 65 (48–87) 46 (29–62) 0.0007 Median TTR was numerically shorter in the panitumumab + mFOLFOX6 vs bevacizumab + mFOLFOX6 arm (2.3 [95% CI: 1.9-3.7] vs 3.8 [95% CI: 3.3-5.4] months, respectively; HR: 0.85 [95% CI: 0.58-1.25]; p=0.4090) Longer median DoR was observed with panitumumumab + mFOLFOX6 vs bevacizumab + mFOLFOX6 (11.4 [95% CI: 9.7-13.6] vs 8.5 [95% CI: 6.3-9.3] months, respectively; p=0.0159) Median DpR was also greater in the panitumumab + mFOLFOX6 vs bevacizumab + mFOLFOX6 group (65% [interquartile range {IQR}: 48-87%] vs 46% [IQR: 29-62%]; p=0.0007) Rivera F, et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):abstract 660 (and poster). †Actual n numbers differed for each analysis. DoR, depth of response; TTR, time to response.

Rozdílný účinek na hloubku odpovědí ovlivňuje celkové přežití

Hloubka odpovědi na léčbu (DpR) rozhoduje o celkovém přežití OS studie Medián DpR % P value Medián OS měsice FIRE 3 FOLFIRI + Cet - 48.9% <0.0001 33.1 (24.5-39.4) 0.0056 FOLFIRI + Bev - 32.2% 25.0 (23.0-28.1) Crystal -50,9 % 23,5 0.0093 FOLFIRI -33,3 % 20,0 PEAK FOLFOX + Pan -65,0% 0,0007 41,3 0,058 FOLFOX + Bev -46,0% 23,9 Stintzing S, et al. Presented at: ESMO. 2014 (LBA 11). Karthaus M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 3):abstrakt 2262 (a poster). Piessevaux H, et al. J Clin Oncol 2013;31:364−75.

Doba do růstu nádoru (TTG) ve vztahu k DpR TTG je modelem předpokládaný nejnižší rozměr nádoru TTG vysoce variabilní s mediánem kolem 23.8 týdnů TS poměr = TS ( 6 týdnů ) TS (0) G růst tumoru je velmi těžké stanovit s mediánem až 73 týdnů zdvojení velikosti tumoru 25 20 15 10 30 40 50 Doba (týdny) Suma nejdelších rozměrů tumoru(cm) Zjednodušený TGI model Empirický model 60 TS ratio TTG G TTG lépe zhodnotí efektivitu léčby než pouhé hodnocení změn velikosti tumoru TS Delší TTG souvisí s delším celkovým přežitím OS Claret L, et al. J Clin Oncol 2013;31:2110−4. DpR, depth of response; TS, tumour size; TTG, time to tumour growth.

Závěr: ETS koreluje s chemosenzitivitou a je spojena s prodloužením celkového přežití. Hloubka odpovědi koreluje s celkovým přežitím. Současné lineární modely bude nutné nahradit jinými, které budou hodnotit dobu do růstu tumoru TTG, než pouhé hodnocení velikosti nádoru TS Retrospektivní analýza BOND anebo výsledky studie CRYSTAL ukazují, že analýza efektivity léčby je velmi důležitá v hodnocení účinnosti léčby. Význam ETS a DpR potvrdily výsledky studií FIRE 1,3, OPUS, PRIME a PEAK, přesto je nutné nové modely hodnocení efektivity léčby potvrdit v prospektivních studiích.

Děkuji za pozornost