NEUROTRANSMITERY Autor: Jan Habásko Škola: Gymnázium Jana Nerudy, škola hl. m. Prahy, Hellichova 3, Praha 1, 118 00 Kraj: Hlavní město Praha Praha 2015

OBSAH Stavba neuronu Nervový impulz Neurotransmitery

STAVBA NEURONU

KLIDOVÝ MEMBRÁNOVÝ POTENCIÁL Na+ Na+ Na+ Cl- Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Cl- Na+ K+ K+ K+ K+ A- A- A- A- A- A- A- K+ K+ K+ K+ A- Intracelulární prostor K+ A- A- A- K+ K+ K+ K+ A- A- K+ K+ Na+ Na+ Na+ Na+ Cl- Cl- Na+ Na+ Cl- Na+ Na+ Cl- Cl- Extracelulární prostor Na+ Cl- Cl- Cl-

KLIDOVÝ MEMBRÁNOVÝ POTENCIÁL Cl- Na+ Na+ Na+ K+ Na+ Na+ Cl- Na+ K+ Cl- A- Cl- Cl- Cl- Cl- + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - K+ Cl- K+ A- A- A- A- Na+ Na+ K+ K+ K+ A- A- K+ K+ A- Cl- A- Intracelulární prostor K+ K+ A- K+ Na+ K+ - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Extracelulární prostor Na+ Na+ Na+ Cl- Cl- K+ Na+ A- Na+ Cl- Cl- Cl- Cl- Na+

ŘEZ MEMBRÁNOU NEURONU Napěťově řízený sodíkový kanál Inaktivační branka Membrána neuronu Extracelulární prostor Intracelulární prostor Napěťově řízený draslíkový kanál Aktivační branka Podjednotka, na kterou je navázaná inaktivační branka

AKČNÍ POTENCIÁL – KLIDOVÝ STAV Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Extracelulární prostor Na+ Na+ Na+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + K+ - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - K+ Intracelulární prostor K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+

AKČNÍ POTENCIÁL - DEPOLARIZACE Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Extracelulární prostor Na+ Na+ Na+ + + + + + + + + + + + + + - - - - - - - - - - - - - - - - - - + + + + + + + + - - - - - - - - - - - + + + + + + + + + + + + + - - - - - - - - - - - - - - - - - - K+ - - - - - - - - - - - + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + - - - - - - - - - - - - - - - - - - + + + + + + + + + + + + + - - - - - - - - - - - - - - - - - - K+ Intracelulární prostor K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+

AKČNÍ POTENCIÁL - REPOLARIZACE Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Extracelulární prostor Na+ Na+ Na+ - - - - - - - - - - - - - - - - - - + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + - - - - - - - - - - - + + + + + + + + + + + + + - - - - - - - - - - - - - - - - - - K+ + + + + + + + + - - - - - - - - - - - + + + + + + + + + + + + + - - - - - - - - - - - - - - - - - - + + + + + + + + + + + + + - - - - - - - - - - - - - - - - - - K+ Intracelulární prostor K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ K+ Na+ K+ K+ K+ Na+ K+ K+ Na+ Na+ K+ Na+ Na+

AKČNÍ POTENCIÁL - HYPERPOLARIZACE Na+ K+ Na+ Na+ K+ Na+ K+ Na+ Na+ Extracelulární prostor Na+ Na+ Na+ K+ K+ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Intracelulární prostor Na+ K+ K+ Na+ Na+ K+ K+ K+ K+ K+ Na+ K+ Na+ Na+ K+ K+ K+

GRAF AKČNÍHO POTENCIÁLU

VEDENÍ AKČNÍHO POTENCIÁLU

SYNAPSE Synaptické váčky (vezikuly) s neurotransmitery Ca2+ Presynaptický neuron a presynaptický terminál Ca2+ Ca2+ N Ca2+ Ca2+ Ca2+ N N N N N Ca2+ Napěťově řízené vápenaté iontové kanály Ca2+ N SNARE proteiny Ca2+ Ca2+ Ca2+ N N Ca2+ Synaptická štěrbina N N Ca2+ Ca2+ Postsynaptický neuron Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ γ β α GDP GTP Ligandem řízené iontové kanály (ionotropní receptory) Metabotropní receptory

AP Ca2+ Ca2+ Ca2+ N Ca2+ Ca2+ Ca2+ N N N N N Ca2+ Ca2+ N Ca2+ Ca2+ Ca2+ N N Ca2+ N N N N N Ca2+ Ca2+ N N N N N Na+ Na+ Na+ N Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ N N N N N γ γ β β ALC α GDP GTP cAMP GTP cAMP EPSP

Iontový ligandem řízený kanál IONOTROPNÍ RECEPTORY N N Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ Na+ N N Extracelulární prostor Intracelulární prostor Iontový ligandem řízený kanál

RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G-PROTEINEM Extracelulární prostor γ γ Intracelulární prostor α β β GDP GTP α GDP GTP GDP GTP

RECEPTORY SPŘAŽENÉ S Gs a Gi -PROTEINEM

RECEPTORY SPŘAŽENÉ S Gq-PROTEINEM

EPSP, IPSP A SUMACE

CHARAKTERISTIKA NEUROTRANSMITERŮ 1) Neurotransmiter musí být syntetizován v presynaptickém neuronu. 2) Neurotransmiter se skladuje v presynaptickém terminálu a je uvolněn v dostatečně velkém množství, aby vyvolal změny na cílových buňkách. 3) Neurotransmiter je uvolněn do synaptické štěrbiny z presynaptického terminálu po příchodu akčního potenciálu do presynaptického terminálu.

CHARAKTERISTIKA NEUROTRANSMITERŮ 4) Postsynaptická membrána musí obsahovat receptory, na které se může neurotransmiter navázat a posléze vyvolat změny v postsynaptickém neuronu. 5) Existuje mechanismus, který inhibuje účinek neurotransmiteru (rozštěpení enzymem, vychytání gliemi nebo nervovými zakončeními presynaptického neuronu, ze kterého byl neurotransmiter uvolněn). 6) Exogenní podání neurotransmiteru vyvolá stejnou reakci jako jeho endogenní uvolnění.

RECEPTORY NEUROTRANSMITERŮ Neurotransmitery se váží na: Ionotropní receptory Metabotropní receptory Ligandy vážící se na receptory neurotransmiterů: Agonisté – vyvolá stejnou buněčnou odpověď jako endogenní ligand (neurotransmiter) Antagonista – nevyvolává buněčnou odpověď, blokuje receptor

HEMATOENCEFALICKÁ BARIÉRA

ROZDĚLENÍ NEUROTRANSMITERŮ SKUPINA CHEMICKÝCH LÁTEK PŘÍKLAD MALOMOLEKULOVÉ NEUROTRANSMITERY Acetylcholin Aminokyseliny GABA, glycin, glutamát, aspartát Biogenní aminy Noradrenalin (norepinefrin), adrenalin (epinefrin), dopamin, serotonin, histamin Plynné látky NO VELKOMOLEKULOVÉ NEUROTRANSMITERY Neuropeptidy Substance P, endorfin, anandamid

GLUTAMÁT

Metabolismus - syntéza Krebsův cyklus Aminotransferáza + + L-Alanin Pyruvát 2-oxoglutarát L-Glutamát

Metabolismus - syntéza Krebsův cyklus Glutamát dehydrogenáza + + + L-Glutamát 2-oxoglutarát

Astrocyt Glutamin Neuron Glutamin NH3 ADP Glutamát Glutaminsyntetáza ATP NH3 Jádro astrocytu Glutamát

Metabolismus - degradace Degradace glutamátu probíhá také jako jeho deaminace na 2-oxoglutarát, který se zapojuje do Krebsova cyklu, a na amoniak.

Receptory Metabotropní: mGluR 1-8 – spřaženy s G-proteiny Ionotropní: AMPA – influx Na+ a enflux K+ NMDA – specifickým agonistou N-methyl-D-aspartát – zvyšuje propustnost pro Na+, K+ a Ca2+ – k aktivaci potřeba depolarizace membrány a navázání glutamátu, popř. i glycinu Kainátové receptory

Úloha v lidském organismu Motorická koordinace Uklidnění Vyvolání informací z paměti Učení Emoční a kognitivní procesy Přenos senzorických informací

Etiopatogeneze onemocnění lidského těla Epilepsie Huntingtonova, Alzheimerova a Parkinsonova choroba Schizofrenie Poškození nervové tkáně po traumatu Chronická bolest Hypoxie Procesy ischemického poškození mozku

Agonisté a antagonisté Agonisté NMDA: Kyselina chinolinová Cykloserin NMDA Antagonisté NMDA: Ketamin Metadon Tramadol

Agonisté a antagonisté Agonista AMPA: AMPA Agonista kainátových receptorů: Kainátová kyselina Antagonisté AMPA a kainátových receptorů: Tezampanel

ASPARTÁT

Metabolismus – syntéza a degradace Krebsův cyklus Aspartátaminotransferáza + + Glutamát 2-oxoglutarát Oxolacetát Aspartát Degradace aspartátu je jeho obrácenou syntézou.

Receptory Aspartát se váže na NMDA receptory, ale nevyvolává u nich tak silnou aktivitu jako glutamát.

Úloha v lidském organismu Neurotransmiter interneuronů v hippokampu Neurotransmiter neuronů, které inervují zrakovou kůru

Etiopatogeneze onemocnění lidského těla Epilepsie Alzheimerova a Parkinsonova choroba

Agonisté a antagonisté Antagonisté a agonisté NMDA receptoru (viz glutamát).

GABA

Glutamátdekarboxyláza Sukcinát Glutamin GABA Astrocyt Glutamin Glutamát Neuron 2-oxoglutarát Mitochondrie ADP ATP Jádro astrocytu Glutamát NH3 Glutaminsyntetáza Glutamátdekarboxyláza Sukcinát Glutamin GABA γ β α GABA GABAtransamináza GDP Sukcinát semialdehyd Astrocyt

Receptory Ionotropní: GABAA – zvyšuje propustnost pro chloridy GABAC – zvyšuje propustnost pro chloridy – pomalé otevírání, zůstává déle otevřený než GABAA Metabotropní: GABAB – spřažen s Gi-proteinem

Úloha v lidském organismu Modulace přenosu signálů Modulace nociceptivních informací Výběr informací přenášejících senzorické informace

Etiopatogeneze onemocnění lidského těla Huntingtonova a Parkinsonova choroba Epilepsie Úzkostné stavy a deprese Chronické bolesti Alkoholismus Plicní a střevní poruchy Schizofrenie Premenstruační syndrom

Etiopatogeneze onemocnění lidského těla Poruchy spánku Drogová závislost Spasticita

Agonisté a antagonisté Agonisté GABAA Benzodiazepiny (diazepam, clonazepam) Barbituráty Muscimol Antagonista GABAA Bikukulin

Agonisté a antagonisté Agonista GABAB Baclofen Antagonisté GABAB Nemá klinicky významné antagonisty

Glycin

Metabolismus – syntéza a degradace + Tetrahydrofolát (THF) Serin + + Glycin 5,10-methylentetrahydrofolát Degradace glycinu je jeho obrácenou syntézou.

Receptory Ionotropní: GlyR – zvyšuje propustnost pro chloridy. NMDA – bez navázání glutamátu a předchozí depolarizace membrány nedojde k jeho otevření.

Úloha v lidském organismu Inhibiční neurotransmiter v mozkovém kmeni, sítnici, sluchových drahách Hlavní inhibiční neurotransmiter v míše

Etiopatogeneze onemocnění lidského těla Epilepsie Schizofrenie

Agonisté a antagonisté Cykloserin Antagonista: Strychnin

ACETYLCHOLIN

Metabolismus – syntéza a degradace Cholin N- Methyl transferáza Cholinacetyl transferáza Serin dekarboxyláza SAM Acetyl-Co-A Etanolamin Cholin Serin Acetylcholin esteráza + Acetylcholin Cholin Acetát

Receptory Ionotropní: Nikotinové – mění propustnost pro Na+, K+ a Ca2+ – muskulární a neurální Metabotropní: Muskarinové – M1 → spřaženy s Gq-proteinem; nervový systém – M2 → spřaženy s Gi-proteinem; srdce – M3 → spřaženy s Gq-proteinem; žlázy, hladké svalstvo – M4 → spřaženy s Gi-proteinem; blíže neprozkoumán – M5 → spřaženy s Gq-proteinem; blíže neprozkoumán

Úloha v lidském organismu Regulace procesu bdění a spánku Motivace a odměna Paměť Učení Řízení činnosti ANS a kosterního svalstva

Etiopatogeneze onemocnění lidského těla Aferentní poruchy Schizofrenie Alzheimerova a Parkinsonova choroba Deprese Spasticita Myasthenie

Agonisté a antagonisté Agonista nikotinových receptorů: Nikotin Antagonista nikotinových receptorů: Tubokurarin Agonista muskarinových receptorů: Muskarin Antagonista muskarinových receptorů: Atropin

Agonisté a antagonisté Jedy: Sarin Botulotoxin Sarin Botulotoxin

DOPAMIN

Metabolismus – syntéza (katecholaminů) Dekarboxyláza L-aromatických aminokyselin Tyrozin hydroxyláza Tyrozin L-DOPA Dopamin Fenyletanolamin-N- metyltransferáza Dopamin-β- hydroxyláza Noradrenalin Adrenalin

Metabolismus – degradace dopaminu MAO COMT Dopamin 3,4-dihydrogen fenylacetaldehyd 3-Methoxytyramin Aldehyd dehydrogenáza MAO 3-Methoxy-4-hydroxyphenyl acetaldehyd Kyselina 3,4-dihydroxyfenyloctová Aldehyd dehydrogenáza COMT Kyselina homovanilová

Receptory Dopamin má pouze metabotropní receptory. D1-like receptory: D1 – spřaženy s Gq-proteinem D5 – spřaženy s Gq-proteinem D2-like receptory: D2 – spřaženy s Gi-proteinem; motorická centra D3 – spřaženy s Gi-proteinem; limbický systém D4 – spřaženy s Gi-proteinem; limbický systém

Úloha v lidském organismu Motivace a odměna Upevňování paměti a naučených informací Regulace sekrece hypotalamohypofyzárního systému Regulace motorických funkcí Regulace zpracovávání informací z vnějšího světa Přenos a zpracování nociceptivních signálů Ovlivnění sekrece prolaktinu

Etiopatogeneze onemocnění lidského těla Parkinsonova choroba Poruchy pozornosti Huntingtonova choroba Schizofrenie Deprese Touretteův syndrom Látková závislost Poruchy příjmu potravy

Agonisté a antagonisté Agonista D1: Fenoldopam Antagonista D1: Ecopipam Agonista D2: Bromokriptin Antagonisté D2: Risperidon Clozapin

NORADRENALIN A ADRENALIN

Metabolismus – degradace noradrenalinu MAO Aldehyd dehydrogenáza COMT Normetanefrin Aldehyd dehydrogenáza COMT Kyselina vanilmandlová MAO Noradrenalin Aldehyd dehydrogenáza COMT Nestabilní aldehyd Aldehyd reduktáza

Metabolismus – degradace adrenalinu MAO COMT Metanefrin Aldehyd dehydrogenáza COMT Kyselina vanilmandlová MAO Adrenalin Aldehyd dehydrogenáza COMT Nestabilní aldehyd Aldehyd reduktáza

Receptory Všechny receptory noradrenalinu a adrenalinu metabotropní. α1 – spřažen s Gq-proteinem; cévy (zvýšení krevního tlaku) α2 – spřažen s Gi-proteinem; mozek β-receptory: β1 – spřažen s Gs-proteinem; srdce (zvýšení srdeční činnosti) β2 – spřažen s Gs-proteinem; hladké svaly cév a průdušek β3 – spřažen s Gs-proteinem; tuková tkáň

Úloha v lidském organismu Regulace bdění a spánku Regulace nálady Paměť a učení Regulace motorických funkcí a stresové situace Regulace bolesti Regulace hypotalamohypofyzárního systému Modulace funkce glutamátu a GABY

Etiopatogeneze onemocnění lidského těla Poruchy pozornosti Poruchy spánku a bdělosti Afektivní poruchy Schizofrenie Deprese Drogová závislost

Agonisté a antagonisté Fenyefrin Antagonista α1: Prazosin Agonista α2: Klonidin Antagonista α2: Tolazolin

Agonisté a antagonisté Isoprenalin Antagonisté β1 a β2: Beta-blokátory

SEROTONIN

Metabolismus – syntéza Dekarboxyláza L- aromatických aminokyselin Tryptofanhy droxyláza Tryptofan 5-hydroxytryptofan 5-hydroxytryptamin (serotonin)

Metabolismus – degradace 5-hydroxytryptamin (serotonin) 5-HT N- acetyltransferáza Acetyl-Co-A 5-hydroxyindol acetaldehyd N-acetylserotonin 5-hydroxyindol-O- methyltransferáza Aldehyd dehydrogenáza Kyselina 5-hydroxyindoloctová Melatonin

Receptory Ionotropní: 5-HT3 – mění propustnost pro Na+, K+ a Ca2+ Metabotropní: 5-HT1 – spřažen s Gi-proteinem 5-HT2 – spřažen s Gq-proteinem 5-HT4 – spřažen s Gs-proteinem 5-HT5 – spřažen s Gi-proteinem 5-HT6,7 – spřaženy s Gs-proteinem

Úloha v lidském organismu Regulace biologického rytmu, bdění a spánku Modulace vnímání bolesti Zpracování informací v senzorických oblastech Kontrakce hladkého svalstva trávicího ústrojí a cév Modulace tělesné teploty Modulace agresivity, sexuálního chování, emocionality, nálad Navození stavu nevolnosti a zvracení

Etiopatogeneze onemocnění lidského těla Deprese a stavy úzkosti Schizofrenie Migréna Poruchy spánku a pozornosti Zvýšená agresivita Poruchy příjmu potravy Alzheimerova choroba Maniodepresivní psychóza (bipolární afektivní porucha)

Etiopatogeneze onemocnění lidského těla Serotoninový syndrom Drogová závislost

Agonisté a antagonisté Buspiron LSD 2-methyl-5-hydroxytryptamin Antagonisté: Trazodon Clozapin Risperidon Alosetron

HISTAMIN

Metabolismus - syntéza Histadindekarboxyláza Histamin Histidin

Metabolismus - degradace Diaminoxidáza (histamináza) N-methyltransferáza Histamin Tele-methylhistamin Imidazolacetaldehyd MAO Kyselina imidazoloctová Kyselinu tele-methylimidazoloctová

Receptory Všechny receptoru histaminu jsou metabotropní. H1 – spřažen s Gq-proteinem; mozek, cévy, žlázy H2 – spřažen s Gs-proteinem; sliznice žaludku, srdce, mozek, děloha, cévy H3 – spřaženy s Gi-proteinem; autoreceptory H4 – spřažen s Gs-proteinem

Úloha v lidském organismu Regulace spánkového cyklu a tělesné teploty Udržování energetický a endokrinní homeostázy Učení Zpracování nociceptivních informací Příjem potravy Regulace hypotalamohypofyzárního systému Mediátor zánětu Působí na hladké svalstvo

Etiopatogeneze onemocnění lidského těla Alzheimerova choroba Schizofrenie

Agonisté a antagonisté Agonista H1: Nemá klinicky významné agonisty Antagonisté H1: Promethazin Desloratadin

Agonisté a antagonisté Agonista H2: Betazol Antagonisté H2: Famotidin

OXID DUSNATÝ

Charakteristika Plynný neurotransmiter, syntetizovaný z L-argininu. Degradován na dusitan a dusičnan. Tvorba paměťových stop, přenos nociceptivních informací, regulace ANS, kardiovaskulárního systému a hladkého svalstva cév. Etiopatogeneze Alzheimerovy, Parkinsonovy a Huntingtonovy chorob. Viagra

SUBSTANCE P

Charakteristika Excitační tachikyn, resp. neurokinin Rychlá kontrakce hladkého svalstva pomocí NK1 receptorů (spřažen s G-proteinem) Přenos nociceptivních informací

ENDRODFIN (MET-ENKEFALIN)

Charakteristika Převážně inhibiční neurotransmiter patřící do opioidů Syntetizován z POMC Váže se na tři druhy receptorů – μ, κ a δ (spřaženy s G- proteinem)

ANANDAMID

CHARAKTERISTIKA Převážně inhibiční neurotransmiter patřící k endokanabinoidům Syntetizován z fosfatidylethanolaminu CB1 a CB2 receptory THC

DĚKUJI ZA POZORNOST