Numerické chromozomální abnormality Cytogenetika I Numerické chromozomální abnormality RNDr Z.Polívková Přednáška č. 430 - kurz: Dědičnost

Frekvence chromozomálních abnormalit (CHA) 30 % všech potratů > 50% potratů v 8.-15.týdnu 0,6% živě narozených 5% všech poznaných těhotenství - 4,5% spontánní abort - 0,5-0,6% se narodí odhad více než 50% zygot nese CHA většina se potratí ještě před rozpoznáním těhotenství

Výskyt CHA u: perinatálních smrtí mentálně retardovaných pacientů s vrozenými vývojovými vadami dysfertilních párů (opakované SA, sterility) infertilních mužů

Rozdělení chromozomálních abnormalit trizomie 2n+1 aneuploidie monozomie 2n-1 numerické triploidie 3n vrozené polyploidie tetraploidie 4n Robertsonská translokace reciproká translokace balancované strukturní inverze delece duplikace nebalancované ring dicentr izochromozom získané

mozaika = dvě a více linií buněk s odlišným karyotypem vznik z jedné zygoty chimera = karyotyp 46,XX/46,XY vznik ze dvou zygot - oplozením vajíčka a polového tělíska, každé jednou spermií s odlišným gonozomem Získané CHA : zlomy, chromatidové výměny, chromozomové výměny - dicetry, ringy, translokace - vznik působením mutagenů - klastogenů

Vznik triploidie + + + část.mola Dispermie část.mola (hypertrofie trofoblastu, redukované embryonál.tkáně) + Dispermie Diploidní vajíčko + haploidní spermie Redukovaná placenta + Haploidní vajíčko + diploidní spermie + část.mola

Triploidie, letální

Vznik tetraploidie Endoreduplikace Tetraploidie – letální genet. konstituce

Vznik chimery +

Partenogeneze u člověka ovariální teratom = duplikace chromozomů a dělení neoplozeného vajíčka

hydatiformní mola (úplná) = dispermie nebo duplikace spermie v enukleovaném vajíčku

Nondisjunkce v meioze Nondisjunkce v mitóze = nerozdělení homologních chromozomů v M I, nebo sesterských chromatid v MII do dceřinných buněk Důsledky: dizomická a nulizomická gameta –trisomie , monozomie po oplození Nondisjunkce v mitóze = nerozdělení chromatid do dceřinných buněk Důsledek: mozaika

Meiotická nondisjunkce v II.meiotickém dělení v I.meiotickém dělení MI MII + + trizomická zygota

Mitotická nondisjunkce Mozaika normální a trizomické linie

Vznik mozaiky z trizomické zygoty ztráta chromozomu

Vznik monozomie X - postzygotický vznik ztráta X chromozomu Mozaika normální a monozomické linie

Důsledky numerických CHA monozomie X= jediná monozomie slučitelná se životem ale 99% monozomií X se potrácí autozomální monozomie = letální (časný spontánní abort) autozomální trizomie= pouze některé slučitelné se životem (+21, +18, +13, mos +8) ostatní autozomální trizomie - pouze v potratech (+16, aj.) nondisjunkce : v oogeneze > ve spermiogeneze u +21 - 80% mat : 20 pat v M I > v M II u +21 mat - 80% v M I : 20 v M II

Příčiny nondisjunkce Věk matky : Vnitřní - individuální riziko jednotlivých chromozomů k nondisjunkci - věk matky > 35 let - věk otce > 50 let Vnější - zevní mutageny - nejsou hlavní příčinou Věk matky : chyba v M I : stárnutí vajíčka, špatná funkce dělícího vřeténka změny v intracelulárních podmínkách v důsledku nedostatečné hormonální činnosti kumulace mutagenního ovlivnění během života ženy chyba v M II: opožděná fertilizace - „přezrání“ ovulovaného vajíčka, stárnutí spermie

M.Down (DS)- trizomie 21 frekvence u živě narozených: 1/800 3/4 plodů s DS se potrácí 95% DS = 47,XX nebo XY, +21= volná trizomie 5% DS = translokační forma trizomie (Robertsonská translokace - t(14/21, 13/21, 21/22, 21/21) u 1/2 případů translokační formy trizomie - 1 rodič = nosič balancované translokace empirické riziko pro nosiče nehomologní balanc.translokace = 15% pro ženu < 2% pro muže riziko nosiče homologní translokace 21/21 = 100% 1% DS - mozaika

Závislost rizika trizomie 21 na věku matky věk matky riziko +21 35 1/350 37 1/225 40 1/100 45 1/25 riziko opakování vady při předchozím těhotenství s +21 přibl. 1% ??

47,XX,+21 - volná trizomie 21

46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21 = translokační forma trisomie (nebalancovaná Robertsonská translokace)

balancovaná Robersonská translokace 45,XX,der(14;21)(q10;q10) balancovaná Robersonská translokace

Fenotyp DS typický vzhled obličeje: mentální retardace mongoloidní směr očních štěrbin kulatý obličej široký kořen nosu velký jazyk krátké prsty, rohlíčkovitý malíček opičí rýha malý vzrůst ev.další vady mentální retardace

Downův syndrom

Opičí rýha u DS

Downův syndrom

Edwardsův syndrom (ES) - trizomie 18 frekvence: 1/5000 živě narozených karyotyp: 47,XX nebo XY,+18 Klinické příznaky: protažená occipitální část lebky dysmorfické rysy obličeje nízko posazené, malformované uši abnormální překřížení prstů krátké sternum vady orgánů, zvl.srdce

47,XX,+18

Edwardsův syndrom

Překřížení prstů u ES

Patauův syndrom karyotyp: 47,XX nebo XY, +13 frekvence: 1/10000 živě narozených karyotyp: 47,XX nebo XY, +13 20% translokační forma - t 13/13, t 13/14 Klinické příznaky: - dysmorfické rysy obličeje (hypertelorismus, mikroftalmie) - mikrocefalie - rozštěp rtu a patra - malformace uší - polydaktylie - vady orgánů, zvl. srdce, CNS - retardace vývoje

47,XX,+13

Patauův syndrom (PS)

Polydaktylie u PS

Turnerův syndrom 99% plodů se potrácí karyotypy: 45,X 53% Frekvence: 1/5000 živě rozených dívek 99% plodů se potrácí karyotypy: 45,X 53% 45,X/46,XX 15% 46,X,i(Xq) 10% 45,X/46,X,i(Xq) 8% 46,XXq- nebo p- 6% jiné (s Y chr., dic X...) 8% u 45,X v 77% ztracen otcovský gonozom (X nebo Y)

45,X

Klinické příznaky TS malý vzrůst sterilita - degenerace ovarií - vyjímka=i(Xq), Xp- chybí sekundární pohlavní znaky nemenstruuje ev.pterygium coli nízká vlasová hranice štítovitý hrudník u novorozenců - otoky končetin !!! Xp- fenotyp TS, ale fertilní Xq- gonadální dysgeneze Karyotyp s Y chromozomem - riziko malignizace gonády

Turnerův syndrom (TS)

Klinefelterův syndrom frekvence: 1/1000 živě rozených chlapců karyotyp: 47,XXY 46,XY/47,XXY 48,XXYY nebo 48,XXXY 49,XXXXY - fenotyp podobný DS, ale velcí v 1/3 -nondisjunkce v M I otce 47% nondisjunkce v M I matky - efekt věku matky 22% nondisjunkce v M II matky

Klinické příznaky KS sterilita hypogonadismus - atrofie testes eunochoidní vzhled - sekundární pohlavní znaky a ukládání tuku ženského typu často fenotyp nevýrazný, pouze sterilita

47,XXY

Klinefelterův syndrom

Syndrom tří X Syndrom dvou Y frekvence: 1/1000 žen karyotyp: 47,XXX fenotyp normální, event. sklon k schizofrenii Syndrom dvou Y frekvence : 1/1000 mužů karyotyp: 47,XYY fenotyp normální, vyšší vzrůst, sklon k agresivitě nepotvrzen

47,XXX

47,XYY

http://dl1.cuni.cz/course/view.php?id=191 - prezentace http://dl1.cuni.cz/course/view.php?id=191 - doplňkový materiál k cytogenetice Event. Thompson &Thompson: Klinická genetika, 6.vyd. Kap.9:Základy klinické cytogenetiky Kap.10:Klinická cytogenetika: porucha autozomů a pohlavních chromozomů