Miroslav Tomíška Interní hematoonkologická klinika Léčba anemie Miroslav Tomíška Interní hematoonkologická klinika

Anemie sideropenická

Perorální léčba železem je jednodušší než parenterální léčba lépe vyhovuje strategii dlouhodobé substituce je bezpečnější než parenterální nižší riziko předávkování není riziko anafylaktické reakce potenciální možnost otravy při zneužití v některých případech nedostačuje

Perorální preparáty železa dvojmocné Fe++ Fe-sulfát Fe-fumarát Fe-glukonát Fe-chlorid trojmocné Fe+++ hydroxid železitý

Perorální preparáty Fe++ Aktiferrin kapsle, sirup, kapky 35 mg Fe++ sulfát/ tbl Ferronat suspenze 100 ml = 3 g Fe 30 mg Fe++ fumarát / 1 ml Fe++sulfát s modifikovaným uvolňováním Ferro-Gradumet 105 mg Fe / tbl Ferronat retard 105 mg Fe / tbl Sorbifer Durules 100 mg Fe / tbl Tardyferon 80 mg Fe + vit.C 30 mg/1 tbl

Preparáty Fe+++ pro p.o. léčbu Fe+++ hydroxid Maltofer tabl. 100 mg Fe komplex Fe+++ hydroxid + polymaltóza Maltofer kapky 50 mg Fe / 1 ml Maltofer sirup Kombinované preparáty Fe+++ Maltofer Fol 100 mg Fe + 350 ug k.listové/1 tbl.

Kombinované p.o.preparáty Fe Tardyferon-Fol Fe + folát Aktiferrin compositum kapsle Fe 35 mg + ac.follicum 500 ug + B12 300 ug/1 tbl Ferretab Fe fumarát + k. listová Ferro-Folgamma Fe + k.listová + vit. B12

Biologická dostupnost Fe při perorální léčbě při deficitu se vstřebává max. 15 % podaného Fe tento podíl se snižuje po úpravě deficitu předávkování hrozí jen u hemochromatózy i u asymptomatických heterozygotů

Ovlivnění resorpce Fe z GIT Zvýšení resorpce nalačno spolu s kyselinou askorbovou s pomerančovým džusem Snížení resorpce s jídlem se snižuje až o 50% zejména s čajem, mlékem nebo cereáliemi spolu s antacidy hydroxidy Al, Mg a soli Ca s cholestyraminem s tetracykliny

Nežádoucí účinky perorálně podaného Fe pyróza nausea bolesti břicha, až křeče průjem u starších pacientů spíše zácpa Výskyt obtíží 25%léčených po odečtení placebo efektu 12%

Dávkování perorálních preparátů Fe Optimální úvodní dávka 200 mg Fe / den vede k maximální regeneraci Hb resorpce až 15%u nemocného se sideropenií resorpce klesá po úpravě deficitu Fe resorpce je vyšší u preparátů s modifikovaným uvolňováním Udržovací dávka je nižší (individuální) V případě intolerance tablet zkusit formu suspenze nebo jinou sůl Fe

Odpověď na léčbu Fe Subjektivní zlepšení před úpravou KO pagofagie během týdne Vzestup retikulocytů 5-10 dnů po zahájení th maximum 5-10 % Úprava Hb za 2 měsíce vzestup do poloviny ve 3.týdnu léčby vzestup o 20 g/l za 3 týdny Indexy erytrocytů normocytóza po úpravě Hb MCV, MCH, MCHC za 3 měsíce Epiteliální změny za 3 - 6 měsíců koilonychie Úprava zásobního Fe za 6 měsíců léčby

Selhání odpovědi na perorální Fe Nesprávná diagnóza Komplikující choroba současně jiná příčina anémie Selhání nemocného v užívání medikace Neadekvátní preskripce léku dávka, interakce Pokračující ztráty Fe přetrvává negativní bilance Fe Malabsorpce Fe

Toxicita Fe Náhodně požité Fe Průběh intoxikace Fe letální dávka u dětí 3-10 g slizniční ulcerace, krvácení do GIT Průběh intoxikace Fe I. stadium zvracení, průjem, meléna, šok II.st. přechodné zlepšení za 6-24 h. III.st. metabolická acidóza IV.st. obstrukce střeva

Léčba intoxikace Fe vždy výplach žaludku 1%bikarbonátem desferioxamin 3-5 g / 50 ml desilované vody do žaludku sondou Desferal 500 mg / 1 amp. Systémově desferioxamin 1 g i.v. / i.m. opakovat po 4-6 hodinách nebo sc. / iv. infuze do max.dávky 6 g / den

Léčba parenterálním Fe+++ Indikace (selhání perorální léčby) pacient netoleruje Fe perorálně včetně zánětu / ulcerace v žaludku příliš rychlé ztráty Fe (nezjištěná příčina) porucha resorpce v GIT Preparáty : Fe+++ Ferrum Lek i.m. 100 mg Fe / 2 ml Ferrum Lek i.v. 100 mg Fe / 5 ml Jectoferr i.m. 100 mg Fe / 2 ml Ferlecit i.v. 62,5 mg Fe / 5 ml

Strategie léčby parenterálním Fe Výpočet celkového chybějícího Fe nejde o dlouhodobou léčbu ! Test přecitlivělosti = první dávka 25 mg Jednotlivá dávka pouze 100 mg Fe / den vzhledem k nízké vazebné kapacitě plazmy působí vyšší dávky toxicky maximální parenterální denní dávka 200 mg každodenní aplikace Fe až do dosažení celkové vypočítané dávky

Výpočet celkové potřebné dávky parenterálního Fe+++ Předpoklady 1 g Hb = 3,3 mg Fe chybějící zásobní Fe = 800 mg aplikace 100 mg Fe/den = 20-25% ztráty Výpočet deficit Hb (g) = (140 - aktuální Hb) x 5 chybějící Fe v Hb ( mg) = chybějící Hb x 3,3 pro doplnění zásobního Fe = přidat 800 mg ztráty aplikovaného Fe = potřebné Fe x 1,25 max. přívod Fe = (140 - aktuální Hb) x 25

Nežádoucí účinky parenterální aplikace Fe Lokální bolest v místě i.m. injekce citlivost regionálních uzlin po i.m. podání bolestivost žíly po i.v. aplikaci, flaš, kovová chuť v ústech Systémové : časné anafylaktická reakce, hypotenze, slabost, bolest hlavy, nausea Systémové : pozdní lymadenopatie, myalgie, arthralgie, horečka

Anemie chronických chorob

Zásady léčby anémie chronických chorob Obvykle jde „pouze“ o středně těžkou anémii Pokles Hb závisí na aktivitě základní choroby Léčba základní choroby vede ke zlepšení anémie Riziko transfúzí ery masy je často vyšší než potenciální benefit Parenterální Fe většinou není doporučeno s výjimkou současného deficitu Fe Možnost léčby erythropoetinem

Zásady léčby erythropoetinem rekombinantní lidský erythropoetin, rh-EPO může zvýšit hladinu Hb u chronické renální insufficience reumatoidní arthritidy nádorů anemie po nefrotoxické chemoterapii Nežádoucí účinky a nevýhody léčby rh-EPO hypertenze hyperviskozita krve vysoká cena léčby

Anemie u nádorových onemocnění je typicky hypoproliferativní nízký počet retikulocyt¨ů zkrácená doba života erytrocytů

Predikce léčebné odpovědi rh-EPO Predikce dobré odpovědi na rh-EPO vstupní hladina endogenního EPO < 200 mU/ml trombocyty > 100 x 109/l v průběhu léčby dochází k poklesu sérového Fe a ferritinu, často již během 14 dnů Predikce špatné odpovědi vstupní vysoká hladina endogenního EPO v průběhu léčby přetrvává ferritin > 400 ug/l

Monitorování léčby rh-EPO Rychlý vzestup erytropoezy po rh-EPO zvyšuje požadavky na Fe Během léčby se může vyvíjet funkční deficit Fe i při dostatečných zásobách může být Fe nedostatečně uvolňováno pro erythropoezu labilní pool Fe

Průkaz funkčního deficitu Fe Saturace CVK-Fe < 20% Hypochromní erytrocyty > 10% Až později se rozvíjí pokles hladiny Fe ferritinu indexů ery

Podávání Fe při léčbě rh-EPO Léčebné opatření nesměřuje k doplnění zásob, ale k rychlému zvýšení labilního poolu Fe. Doporučeno parenterální podání Fe. Odhad potřeby supplementace Fe vstupní sérový ferritin < 100 ug / l funkční deficit Fe v průběhu léčby vys. sérový ferritin=riziko předávkování Fe

Megaloblastické anemie

Anemie perniciozní Nejdůležitější cíl léčby Dvě formy vitaminu B12 úprava zásob chybějícího vitaminu Dvě formy vitaminu B12 cyanocobalamin hydroxocobalamin dostupnější pro buňky iniciální retence vitaminu je lepší

Vitamíny v léčbě megaloblastické anemie K.listová Vitamin B12 Denní potřeba 200 ug 5 ug Zásoby v těle 5-10.000 ug 3.000 ug Zásoba (dnů) 25-50 dnů 600 dnů

Vitamin B12 u perniciozní anemie Dávka 1 ug/den parenterálně indukuje kompletní hematologickou remisi terapeutický test (nemá efekt u deficitu folátu) Parenterální režim (2000 ug/6 týdnů) 100 ug/den po dobu 7 dnů 100 ug ob den po dobu 2 týdnů 100 ug 2x týdně po 3-4 týdny udržovací dávka 100 ug/měsíc doživotně relaps při přerušení léčby průměrně za 65 měsíců

Perorální terapie perniciozní anemie vitaminem B12 nemocní odmítající injekce nemocní s hypersenzitivitou porucha hemostázy 1 % B12 vstřebáno nezávisle na vnitřním faktoru jednotlivá dávka 300-1000 ug nuntost pečlivějšího sledování nemocných

Léčba kyselinou listovou Acidum folicum tablety po 10 mg Tablety 1 mg by byly dostačující Toxicita minimální Kontraindikace: neléčený deficit vitaminu B12 Deficit B12 se může vyvinout v průběhu léčby folátem neurologická symptomatologie

Odpověď na léčbu vitaminem B12 1 Vzestup počtu rtc začíná 2.-3. den Maximální vzestup 5.-8.den Čím těžší anemie, tím větší vzestup rtc při ery 1-1,5x109/l : vrchol rtc 36-47% Vzestup hematokritu 5.-7. den Úprava KO za 4-8 týdnů V periferní krvi se mohou objevit i normoblasty

Odpověď na léčbu vitaminem B12 2 Inefektivní erytropoeza ustupuje během 24 hodin Neutrofily a trombocyty se normalizují do týdne Projevy základní poruchy neovlivněny přetrvává atrofická gastritida s achlorhydrií

Odpověď na léčbu vitaminem B12 3 Plazm.Fe se snižuje během 24-48 hodin Hladina folátu klesá během 24 hodin Bilirubin klesá koncem prvního týdne normální hodnoty za 3-4 týdny LD se normalizuje během 1-2 týdnů Neurologické symptomy ustupují pomalu často až po 6 měsících za 12 měsíců jsou již irreverzibilní

Hemolytické anemie

Léčba AIHA s tepelnými protilátkami Pátrání po primárním onemocnění maligním lymfom autoimunitní onemocnění Transfundované ery jsou destruovány stejně rychle, jako vlastní erytrocyty: pečlivý výběr krevní konzervy transfúze většinou jen z vitální indikace

Kortikosteroidní léčba prednison nebo methylprednisolon (Solu-medrol inj.) úvodní dávka 1 mg/kg 40 mg/m2 až 2 mg/kg i větší dávky po vzestupu Hb > 100 g/l postupně snižovat dávku pokus o vysazení léku za 3-4 měsíce

Odpověď na léčbu kortikosteroidy Kompletní odpověď u 70-90% léčených odpověď by měla být patrná do týdne léčení někdy je výrazná týdenní vzestup Hb by měl být o 20-30 g/l nereagující nemocní - až po 3 týdnech léčby horší výsledky u sekundární AIHA PAT se může negativizovat za 2-3 týdny pozitivita však může přetrvávat i v remisi

Splenektomie před érou steroidů byla účinná v 50% slezina se podílí na zániku erytrocytů produkci IgG protilátek Indikace splenektomie anemie nemůže být zvládnuta steroidy anemie vyžadující vysoké dávky steroidů komplikace běžných dávek steroidů

Efekt splenektomie u AIHA Splenektomie může být účinná zvláště u splenomegalie prokázaného zániku erytrocytů ve slezině AIHA s tepelnými protilátkami neúčinná u AIHA s protilátkami IgM nízkého titru protilátek Splenektomie je vždy zatížena rizikem trombembolismu subdiafragmatické infekce pneumokokové infekce

Imunosupresívní léčba AIHA Indikace imunosuprese cytotoxickými léky nemocní nereagující na steroidy vyžadující vysokou dávku steroidů nemocní neschopní splenektomie relabující po splenektomii Chybí kontrolované studie o účinku

Cyklofosfamid v léčba AIHA účinek na cirkulující B buňky potlačuje imunitní odpověď může indukovat přetrvávající toleranci na antigen denní dávka 60 mg/m2 2-3 x denně 1 tableta 50 mg výhodou kombinace s prednisonem je snížení potřebné dávky steroidu je nutné sledovat krevní obraz !

Nežádoucí účinky imunosuprese cytotoxickýmí léky leukopenie, trombocytopenie závažné infekční komplikace zvýšená incidence nádorů u dlouhodobé léčby fibróza močového měchýře po cyklofosfamidu Splenektomie je preferována před cytotoxickými léky.

Léčba transfúzemi erytrocytární masy (EM) Základní důvod pro podání erytrocytů zvýšit kapacitu krve přenášet kyslík následně zvýšt dodávku kyslíku tkáním Fyziologická rezerva při anémii kapacita krve pro přenos kyslíku je 4-násobná proti potřebě dodávka kyslíku tkáním může být normální i při Hb < 100 g/l

Adaptace na anémii oběhová adaptace tachykardie zvýšený tepový objem zvýšené uvolňování kyslíku ve tkáních zvýšená extrakce kyslíku z oxyHb posun disociační křivky Hb doprava

Rizika homologní transfúze erytrocytů Infekční přenos cytomegaloviru potransfúzní hepatitida B a C HIV infekce Imunologická mírná febrilní nehemolytická reakce až fatální hemolytická reakce (1 : 100.000) transfúzí vyvolaná GvHD imunosupresivní působení transfúze erytrocytů

Zásady léčby transfúzemi EM Neexistuje žádný „práh Hb“ pro podání EM Špatně je tolerována především hypovolemická anémie doplnění intravaskulárního objemu krystaloidy nebo koloidy zlepší dodávku 02 do tkání Využít specifický postup v léčbě anémie Fe, folát, B12, B6, EPO, řešení krevní ztráty Využit autotransfúze Před podáním EM zvážit rizika transfúze

Symptomy zdůvodňující podání transfúze EM Hlavním důvodem k podání EM je snaha ovlivnit příznaky anemického pacienta. synkopa dušnost tachykardie angina pectoris posturální hypotenze tranzitorní ischemická ataka

Léčba mikroangiopatické hemolytické anémie MAHA při diagnózách Trombotická trombocytopenická purpura TTP Hemolyticko-uremický syndrom HUS Syndrom HELLP u těhotných žen

Výměnná plazmaferéza u TTP/HUS odstranění multimerů vonWillebrandova f. 1-1,5 násobek celkového objemu plazmy odseparovat 2-5 litrů plazmy denně substituce objemu krystaloidy + mražená plazma + albumin opakovaně někdy déle než 10 dnů po sobě celkem > 30 l plazmy až do vzestupu trombocytů > 100 x 109/l

Další způsoby léčby TTP/HUS Infúze čerstvě zmražené plazmy 30 ml plazmy/kg/den mechanismus účinku: dodávka štěpícího enzymu (cleavage enzyme) Kortikosteroidy jejich účinek není prokázán Protidestičkové léky (?) Koncentráty trombocytů jsou kontraindikovány

Výsledky léčby TTP/HUS dříve prognóza velmi špatná do 3 měsíců 80% nemocných umíralo dnes při včasné terapii 80 % léčených přežívá akutní stádium choroby

Aplastická anemie

Zásady léčby aplastické anémie Dříve: kortikoidy a anabolické steroidy 80%léčených umíralo do roka od zjištění dg. Dnešní základní terapie choroby imunosupresivní léčba alogenní transplantace krvetvorných buněk Podpůrná léčba: zvládnutí komplikací infekční komplikace krvácivé komplikace těžká anémie

Alogenní transplantace krvetvorných buněk u AA věk < 45 roků dárce: HLA-identický sourozenec čas od dg. do transplantace < 1 rok nemocný nebyl polytransfundován deleukotizace krevních derivátů od počátku ! nemocný je v dobrém klinickém stavu podmínky transplantace příprava vysokodávkovanou chemoterapií následná imunosupresívní léčba 6 měsíců

Výsledky léčby AA alogenní transplantací 5-ti leté přežívání 60-70 % léčených transplantační mortalita 20 % riziko GvHD rejekce štěpu 5% pozdní sekundární malignity

Imunosupresívní léčba AA Antithymocytární globulin (ATG) králíčí/ koňský Ig proti lidským T-lymfocytům 10-40 mg/kg/den kape i.v. 4 hodiny, den 1-4 riziko anafylaktické reakce Cyklosporin A (Sandimmun) perorální léčba (podle hladin v krvi) léčebná odezva: 50 %, spolu s ATG 75 % toxicita hypertenze, nefrotoxcita, hypomagnezémie, křeče

Výsledky imunosupresívní léčby AA zlepšení krevního obrazu nedochází však k úlné úpravě KO pětileté přežívání: 65 % riziko oportunních infekcí dlouhodobé následky sekundární malignity