Vývojová toxikologie, farmakoterapie v těhotenství VBT 151

Terminologie vývojová vada - odchylka vývojového procesu v prenatálním období vrozená vada - trvalá odchylka vývojového struktury nebo funkce nebo biochemismu, která vznikla prenatálně a svého jedince znevýhodňuje vzhledem k ostatním jedincům vady strukturální - malformace deformace - sekundární mechanické poškození již hotového orgánu (oligohydramnion a tlak děložní stěny) disrupce – mechanický zásah do vývojového procesu vady funkční – porucha funkce (mentální retardace) poruchy chování – behaviorální defekty autismus, lehká mozková dysfunkce, poruchy učení (kognitivní poruchy)

Výskyt malformací v populaci (incidence vrozených vad) 3% všech živě narozených má vrozenou vadu další vrozené vady jsou objeveny postnatálně – asi 6% do 2 let , 8% do pěti let, další 2% později abnormality jsou jednotlivě přítomny u dalších asi 14% novorozenců velké malformace jsou běžnější u časných embryí (až 15%) než u novorozenců (3%). Většina vážně malformovaných embryí je potracena během prvních 6 až 8 týdnů.

Příčiny vrozených vad neznámá etiologie multifaktoriální dědičnost chromosomální aberace genové mutace zevní faktory

Povaha zevních faktorů léky (thalidomid, warfarin, valproát, phenytoin, vitamin A,, cytostatika – např. cyclophosphamid, lithium karbonát) chemikálie (PCB, methylrtuť, alkohol, návykové látky) infekce (rubella, cytomegalovirus, herpes virus, toxoplasma, syphilis) ionizující záření (rtg) mateřské faktory (diabetes mellitus, hypertermie, phenylketonuria, hyper-/hypo-thyreosa)

Faktory zevního prostředí povahy chemické, fyzikální nebo biologické, které jsou schopny vyvolat u potomstva exponovaných jedinců vrozenou vadu, jsou teratogeny

Teratogen každý zevní faktor je v malých, podprahových dávkách neškodný teratogenním se stává až od určité výše expoziční dávky nelze považovat látku za teratogen bez udání expoziční dávky teratogen je faktor, který je přítomný v prostředí v takovém množství, které zvyšuje výskyt manifestace embryotoxicity nad základní frekvenci v neexponované populaci

Teratogenicita vs. embryotoxicita (resp.vývojová toxicita) následky expozice teratogenům 1. malformace 2. smrt – abort 3. intrauterinní růstová retardace – IUGR, intrauterine growth retardation 4. funkční vady u novorozence, behaviorální vady 5. normální novorozenec

Principy teratologie projevy embryotoxicity:smrt-malformace-IUGR dávka čas / vývojové stadium individuální predispozice plodu i matky (zevní faktor slabší povahy interaguje genetickou predispozicí)

Vztah dávky a účinku v teratologii A – postižené zárodky (tj malformované a mrtvé) B – malformované zárodky

Kritická a sensitivní perioda vývoje období kdy diferencující se buňky v mgs jsou citlivé na působení toxického agens období kdy je mgs citlivý na jakákoliv poškození

Shrnutí principů teratogeneze k tomu, aby vznikla vada 1. dávka faktor/teratogen musí dosáhnout určité – prahové dávky 2. vývojové stadium mgs/ orgán je v kritické periodě vývoje, kdy buňky jsou citlivé 3. vyčerpání rezerv zárodku - mgs vyčerpal své rezervy – poškodilo se nadprahové množství buněk, kterých je třeba na vytvoření určité struktury 4. individuální vnímavost zárodku k teratogenu (závisí na genotypu)

Testování embryotoxicity a detekce teratogenů 1. experimentální studie standardizované postupy pro testování léků na teratogenicitu používají se alespoň 2 druhy běžných laboratorních zvířat, kterým se podává několik různých dávek testované látky najednou nebo v několika po sobě následujících dnech (akutní a chronická toxicita) teratogenicita: konvenčně 3 dávky; nejvyšší způsobující mateřskou toxicitu, v období organogenese 2. epidemiologické studie vyhodnocení případů expozice těhotných žen v populaci: case reports a epidemiologické studie (retrospektivní a prospektivní)

Kategorizace léčiv dle rizika jejich užíváni v těhotenství/ riziko embryotoxicity příbalový leták u léků obsahuje informace o možném riziku pro plod a pravidla pro jejich užití v těhotenství. USA – FDA (Food and Drug Administration rozděluje léky do pěti kategorií (A, B, C, D, and X) které určují riziko s jakým lék může způsobit vznik malformace. (září 1979 FDA Drug Bulletin). podobný systém zavedla i Austrálie (Australian Drug Evaluation Committee = ADEC; 1989. Německo – vlastní klasifikační systém. EU – EMEA (Evropská léková agentura) - standardizace odkazů v příbalových letácích

FDA klasifikace A - Adequate, well-controlled studies in pregnant women fail to demonstrate a risk to the fetus in the first (second, third, or all) trimester(s), and the possibility of fetal harm appears remote. Látka u těhotných prokazatelně nevyvolává poškození plodu B - Animal studies do not indicate a risk to the fetus; however, there are no adequate, well-controlled studies in pregnant women. OR Animal studies have shown an adverse effect on the fetus but adequate, well-controlled studies in pregnant women have failed to demonstrate a risk to the fetus. Despite the animal findings, the possibility of fetal harm appears remote, if used during pregnancy. Studie na zvířatech jsou negativní, ale neexistují adekvátní studie u žen. C - Animal studies have shown that the drug exerts teratogenic or embryocidal effects, and there are no adequate, well-controlled studies in pregnant women, OR No studies are available in either animals or pregnant women. Studie na zvířatech zachytily embryotoxicitu, ale nejsou adekvátní studie u žen. D - Positive evidence of human fetal risk exists, but benefits in certain situations (eg, life- threatening situations or serious diseases for which safer drugs cannot be used or are ineffective) may make use of the drug acceptable despite its risks. Látky potenciálně teratogenní, ale benefit z léčby převažuje možné riziko (fenytoin u epilepsie, streptomycin při TBC) X - Studies in animals or humans have demonstrated fetal abnormalities or there is positive evidence of fetal risk based on human experience, or both, and the risk clearly outweighs any possible benefit. The drug is contraindicated in women who are or may become pregnant. Prokázáné teratogeny, kde potenciální riziko převažuje nad terapeutickým efektem.

Korelace dat z pokusu na zvířeti a racionální zhodnocení FDA klasifikace dávka, způsob podání, schopnost resorbce hladina v plasmě, vazba na proteiny metabolismus v játrech – účinné metabolity (možnost využití jiných metabolických drah) přenos přes placentu, hodnoty v plasmě plodu mechanismus působení, vazba na receptory FDA klasifikace neposkytuje komplexní návod pro terapii. charakterizace různých kategorií léků je nejednoznačná a pro lékaře je těžké zhodnotit riziko úzkost může vést k rozhodnutí ukončit těhotenství

Zdroje informací pokusy na zvířatech kazuistiky retrospektivní studie prospektivní studie meta-analýzy randomizované slepé studie (nelze u těhotných z etických důvodů provádět) Data pouze z registrace – riziko asi 10% 100 případů – riziko pod 6% 600 případů – riziko nižší než 3% více než 1000 pod 1%

Situace v populaci - asi 80% žen užije během těhotenství předepsané nebo volně prodejné léky aby se předešlo možnému a neznámému riziku, měly by být léky užívány pouze tehdy, když je to nezbytně nutné nicméně stoupá počet těhotenství u chronicky nemocných žen (epilepsie, RS), které musí být léčeny i během těhotenství - léčba musí být racionální s ohledem na matku i plod

Surveillance a monitoring sleduje se četnost poruch reprodukce,výskytu nových specifických anomálií poruchy reprodukce ( VVV, spontánní aborty, porodní hmotnost, novorozenecká úmrtnost, poruchy vývoje v postnatálním období, neplodnost..) International Clearinghouse of Birth Defect Monitoring Systems (1974) EUROCAT ( European Concerted Action on Congenital Abnormalities and Multiple Births – 1979)

ENTIS – Evropská síť teratologických informačních služeb - poskytuje informace o riziku expozice během těhotenství organisuje prospektivní studie

Léky s prokázaným embryotoxickým potenciálem/ teratogeny thalidomid cytostatika warfarin a ostatní deriváty kumarinu antikonvulsiva, antiepileptika retinoidy a vitamin A alkohol androgeny diethistilbestrol antagonisty kyseliny listové (aminopterin) lithium ribavirin mycophenolate mophetil ACE inhibitory nesteroidní antiflogistika

Thalidomid fokomelie, amelie méně často srdeční a jiné vady

Fetální warafarinový syndrom Fetální warfarinový syndrom Fetální warafarinový syndrom Poruchy kalcifikace Dysmorfie obličeje – plochý obličej, hypoplasie nosu, široký kořen nosu Nízké IQ Srdeční vady Krvácení do tkání, hlavně CNS

Fetální alkoholový syndrom růstová retardace dysmorfie obličeje, mikrocephalie poruchy vývoje CNS – nízké IQ srdeční šelest (VSD)

Fetální valproátový syndrom růstová retardace mírně nižší IQ široká fontanela, hypertelorismus, krátký nos (rozštěp rtu a patra) srdeční vady

Mycophenolate mofetil antibiotikum, které se používá jako imunosupresivum při léčbě autoimunních onemocnění a po transplantaci orgánů typickou vadou je poškození vývoje ucha teratogenicita zjištěna na podkladě pokusu na zvířeti a prospektivních studií s malým počtem sledovaných jedinců

ACE inhibitory léky užívané pro léčbu hypertense – ovlivňují osu renin – angiotensin – aldosteron v prvním trimestru nejsou teratogenní v druhém a třetím trimestru narušují normální regulaci v ledvině, její funkce a také její diferenciaci – výsledkem je selhání ledviny (anurie, oligohydramnion) a renální tubulární dysgenese (ACE se objevují během 26 týdne gestace) abort, předčasný porod

Vitamin A a kyselina retinová Accutane, Roaccutane V dermatologii: acne vulgaris, psoriasa.. stále se vyskytují ženy, které otěhotní během užívání isotretinoinu minimální denní dávka – 25 000 m.j., tj 1 tbl vit A , její překročení zvýší riziko vzniku vrozené vady (10 000m.j)

Embryopatie způsobená kyselinou retinovou Poruchy segmentace Poruchy histogenese CNS – nízké IQ atd Srdeční vady Malformace ucha, malá dolní čelist, hypertelorismus