Terapie afektivních poruch

Léčba poruch nálady Komplexní Behaviorální toxicita = čím déle příznaky trvají, tím větší je pravděpodobnost určitého poškození - morfolog. změn (V hipokampu,  komor; hypofýza, nadledviny) Hospitalizace x ambulantní péče Dlouhodobá (udržovací)

Léčba poruch nálady Indikace k hospitalizaci: riziko TS; potřeba dg. vyšetření; metab. komplikace (nedostatečný příjem potravy a tekutin); somatické onem.; komorbidita; závislost; špatná compliance; rezistence; NÚ; anamnesticky info o rychlé progresi; nedostatek supportu v okolí pac. Nedobrovolná hospitalizace – při nedostatečném náhledu Nutnost léčby parenterální (rezistence, pochyby o compliance, rychlost)

Terapie deprese Psychofarmaka Psychoterapie Elektrokonvulze Ostatní biologické metody (rTMS, spánková deprivace, fototerapie, vagová stimulace, DBS….)

Psychoterapie Kognitivní (Aaron Beck; změna negativních kognicí) Interpersonální (Gerald Klerman; souč. interpersonální problém) Behaviorální (změna maladaptivního chování) Psychoanalytická (změna některých osobnostních charakteristik) Rodinná (prevence relapsů) Kognitivně-behaviorální

Terapie deprese - psychofarmaka Antidepresiva – kauzální terapie Anxiolytika a hypnotika – symptomatická terapie Antipsychotika – při agitaci a psychotických příznacích Thymoprofylaktika (Lithium, carbamazepin, valproát, lamotrigin) – kauzální terapie u bipolární poruchy)

Katecholaminová teorie TYR COMT DOPA DA NAT NA MAO β α2 α1 α2 Höschl, 2001

Mechanismus účinku antidepresiv COMT L-DOPA tolcapon imipramin IMAO NAT NA MAO β α2 α1 cAMP mirtazapin Höschl, 2001

Mechanismus účinku antidepresiv COMT SSRI (fluoxetin) tolcapon IMAO 5HTT 5HT MAO 5HTrec Höschl, 2001

Postreceptorové mechanismy účinku AD cAMP ­­cAMP ­ cAMP Deprese     Akutní léčba Chronická léčba  Podle Dumana et al.,1997

Molekulárně buněčná teorie: genomické účinky antidepresiv ANTIDEPRESIVA =inhibitory zp ětného p říjmu NA a 5HT do zakon čení 5- HT nebo NA AC G R ­ cAMP Ca2+ dependentní kinázy Zvýšená Trofické účinky: činnost, synaptické remodelování PKA ­ JÁDRO ­ CREB ­ BDNF Nair a Vaidya 2006 Höschl, podle Dumana et al.,1997

Nástup účinku antidepresiv Stahl 1997

Antidepresiva podle mechanismu účinku inhibitory vychytávání monoaminů přímé ovlivnění receptorů inhibitory biodegradace 1. generace: tricyklika, tetracyklika 2. generace: heterocyklika (viloxazin) 3. generace: SSRI (fluoxetin, sertralin aj.) SARI (trazodon, nefazodon) α2-blokátory: mianserin mirtazapin inhibitory MAO: 1. generace: neselektivní ireverzibilní (trancylpromin) 2. generace: selektivní I-MAO-A: reverzibilní (moklobemid) I-MAO-B: ireverzibilní (selegilin) NARI (reboxetin) DARI (amineptin) 4. generace: SNRI (venlafaxin, milnacipram) NDRI (bupropion) 5. generace: SNDRI 5HT1A-agonisté: buspiron gepiron inhibitory COMT Agomelatin: MT1 a MT2 agonista, 5-HT2c antagonista

Tri- a tetra-cyklická AD, IMAO Dibenzepin Amitriptylin Maprotilin Clomipramin Imipramin Tranylcypromin Dosulepin

Dávkování thymoleptik (tri- a tetracyklika) generický název obvyklá terapeutická dávka (mg/den) amitriptylin 75-250 klomipramin 75-200 desipramin dibenzepin 240-600 dosulepin 100-400 imipramin 100-300 maprotilin 75-150 mianserin 60-120 nortriptylin viloxazin 150-400

 Nežádoucí účinky TCA *** ** * Lék Účinné u těžkých a psychotických depresí Cave u starších nemocných Nebezpečí při intoxikaci „Terapeutické okno“ Lék nežádoucí účinky anticholinergní kardiální nausea sedace nebezpečí při předávkování prokonvulzivní účinek amitriptylin *** ** klomipramin * dosulepin imipramin maprotilin nortriptylin Bareš a Praško, 2004

SSRI

terapeutická dávka (mg/den) Dávkování SSRI generický název terapeutická dávka (mg/den) citalopram 20-60 fluoxetin fluvoxamin 100-300 paroxetin sertralin 50-200 escitalopram 10-20

Receptorový profil SSRI Stahl, 2000

 Nežádoucí účinky SSRI Lék Anxiolytické účinky Dobrá tolerance Bezpečné při předávkování Lék nežádoucí účinky anticholinergní kardiální nausea sedace nebezpečí při předávkobání Prokonvulzivní účinek citalopram ** fluoxetin fluvoxamin * *** paroxetin sertralin Bareš a Praško, 2004

Ostatní (SNRI, NARI, SARI, NaSSA)

Dávkování ostatních antidepresiv generický název obvyklá terapeutická dávka (mg/den) SARI – serotoninoví antagonisté a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu trazodon 150-500 nefazodon 200-600 SNRI - specifické inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu venlafaxin 75-375 milnacipran 75-200 NaSSA – noradrenergní a specifické serotoninergní antidepresivum mirtazapin 30-45 NARI – inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu reboxetin 4-12 NDRI – specifické inhibitory zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu bupropion 150-300 IMAO – ireverzibilní inhibitory monoaminoxidázy typu A tranylcypromin 10-40 RIMA – reverzibilní inhibitory monoaminoxidázy typu A moklobemid 300-600 Ostatní tianeptin mianserin 37,5 60-80 extrakt z třezalky 1200-1800

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Nežádoucí účinky ostatních AD Lék nežádoucí účinky anticholinergní kardiální nausea sedace nebezpečí při předávkování prokonvulzivní účinek trancylpromin * ** *** mianserin mirtazapin moklobemid ? nefazodon reboxetin trazodon venlafaxin viloxazin  Dietní opatření při terapii IMAO: (potraviny obsahující tyramin) Fermentované sýry, olomoucké tvarůžky Výrobky z kyselého mléka, jogurty Slanečky a herinky Uherský a lovecký salám, játra kvasnice, sojová omáčka, masové extrakty banány, fíky, hrozny, avokádo, fazole, boby nadměrné množství kofeinu, Coca-Coly červená vína (Chianti), pivo, vermuty Cave: hypertenzní krize!!! Bareš a Praško, 2004

Serotoninový syndrom Hyperstimulace postsynapt. serotoninových receptorů (5-HT1A, 5-HT2) Jednotlivé léky nebo předávkování (SSRI, clomipramin, venlafaxin, trazodon, dexfenfluramin, extáze) Nevhodné lékové interakce

Zvýšení syntézy serotoninu (prekurzory 5-HT) Inhibice degradace serotoninu (IMAO) Zvýšení uvolňování serotoninu (amfetaminy, mirtazapin, anorektika) Inhibice zpětného vychytávání serotoninu (SSRI, TCA, SNRI) Přímá aktivace 5-HT receptorů (buspiron, petidin, LSD, lithium) Mills 1997

Zvýšení syntézy serotoninu (prekurzory 5-HT) Inhibice degradace serotoninu (IMAO) Zvýšení uvolňování serotoninu (amfetaminy, mirtazapin, anorektika) Inhibice zpětného vychytávání serotoninu (SSRI, TCA, SNRI) Přímá aktivace 5-HT receptorů (buspiron, petidin, LSD, lithium) Mills 1997

Klinicky nejzávažnější lékové interakce Antidepresiva SSRI a IMAO SSRI a carbamazepin SSRI a L-tryptofan SSRI a TCA SSRI a lithium Linezolid a citalopram IMAO a TCA (clomipramin, amitriptylin, desipramin) IMAO a venlafaxin; nefazodon SSRI a atypická antipsychotika?

Revidovaná diagnostická kritéria Radomski 2000 1. Přidání serotoninergní látky k dosavadní léčbě (nebo zvýšení dávky) a přítomnost nejméně 4 hlavních symptomů anebo 3 hlavních a 2 vedlejších: 2. Tyto příznaky neodpovídají psychiatrické poruše nebo jejímu zhoršení před požitím 5-HT látky 3. Infekční, metabolické, endokrinní nebo toxické příčiny musí být vyloučeny 4. Rozvoji příznaků nepředcházelo přidání nebo zvýšení dávky neuroleptika Duševní (kognitivní a behaviorální) symptomy: Hlavní: zmatenost, elace nálady, kóma Vedlejší: agitovanost a nervozita, nespavost Autonomní symptomy: Hlavní: horečka, hyperhidróza Vedlejší: tachykardie, tachypnoe a dušnost, průjem, snížený nebo zvýšený krevní tlak Neurologické symptomy: Hlavní: myoklonus, tremor, mrazení, rigidita, hyperreflexie Vedlejší: porucha koordinace, mydriáza, akathisie

Prevence: dostatečný časový interval při změně medikace SSRI  IMAO 1 - 6 týdnů (fluoxetin) IMAO  SSRI min. 2 týdny TCA  IMAO 1 týden IMAO  TCA 10 - 14 dnů Mirtazapin  IMAO 2 týdny Venlafaxin  IMAO 1 týden IMAO  venlafaxin 2 týdny

Léčba bipolární poruchy Terapie mánie Profylaxe Terapie deprese

Léčba bipolární poruchy Akutní fáze léčby (trvání cca 2 měsíce od počátku léčby) Léčba příznaků akutní epizody Co nejčasnější nasazení stabilizátoru nálady Stabilizační a udržovací (profylaktická) fáze léčby Zabránit přímému relapsu poruchy nálady Pokud je to indikováno, i celoživotně podávat stabilizátor nálady Zabránit rekurenci poruchy nálady i přes kontinuální podávání stabilizátoru nálady (breakthrough epizody), při jejím vzniku léčba této epizody Léčba subsyndromálních projevů poruchy nálady

Historie farmakoterapie bipolární poruchy 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 ECT Lithium Klasická antipsychotika Atypická antipsychotika Chlorpromazin Clozapin Aripiprazol Haloperidol Risperidon Olanzapin Quetiapin Ziprasidon Antiepileptika Carbamazepin Lamotrigin Valproát Gabapentin Topiramat Oxcarbamazepin

Antimanika – thymoprofylaktika Lithium Valproát Carbamazepin Lamotrigin Antipsychotika 2. generace

Lithium Od r. 1949 Mechanismus účinku: Vyšetření před léčbou: cAMP? Inhibice inositol fosfatázy a G proteinu? Modulace PKC a genové exprese? Vyšetření před léčbou: renální clearance kreatininu TSH EKG

Lithium – dávkování, toxicita Počáteční dávka 600-900 mg Plazmatické hladiny (lithémie): Terapeutické hladiny 0,5-1,2 mmol/l Profylaktické hladiny 0,5-0,9 mmol/l Intoxikace (> 1,5 mmol/l): Třes, nevolnost, průjem, závratě, zmatenost, hyperreflexie, křeče, kóma, arytmie

Lithium – vedlejší účinky  Před léčbou vyšetřit renální funkce Kontrolovat hladiny lithia Kontrola thyreoidálních hormonů GI obtíže, polyurie, polydipsie Váhový přírůstek Kognitivní poruchy (paměť, koncentrace, zmatenost, bradypsychismus) Třes, poruchy koordinace Vypadávání vlasů, kožní problémy (psoriasa) Změny na EKG (poruchy repolarizace) Poruchy funkce ledvin Hypothyreosa

Valproát Mechanismus účinku: inhibice Ca a Na kanálů vede ke inhibiční aktivity GABA, downregulace NMDA ( excitace glutamátu) Vedlejší účinky: leukopenie a trombocytopenie, hepatotoxicita, gastrointestinální

Carbamazepin Mechanismus účinku: ovlivnění Ca a Na kanálů vede ke inhibiční aktivity GABA, Vedlejší účinky: neurologické (diplopie, ataxie), kožní (rash), trombocytopenie, elevace jaterních enzymů, hyponatrémie

Lamotrigin Mechanismus účinku: inhibice Na kanálů vede k uvolňování glutamátu Vedlejší účinky: rash, bolesti hlavy, sucho v ústech, nevolnost

Ostatní thymoprofylaktika Antiepileptika: Gabapentin Antipsychotika: Olanzapin Aripiprazol Quetiapin (Risperidon, ziprasidon, clozapin)

Ostatní biologická léčba Spánková deprivace Fototerapie Stimulační metody (elektrokonvulzivní terapie, transkraniální magnetická stimulace, vagová stimulace, hluboká mozková stimulace)

Sezónní afektivní porucha a fototerapie Rekurentní depresivní porucha s počátkem obvykle na podzim Letargie, prodloužený povrchní spánek, snížená koncentrace, přejídání, chuť na uhlohydráty, zvýšená dráždivost, konflikty.

Sezónní afektivní porucha a fototerapie Ovlivnění cirkadiánních rytmů Melatoninová hypotéza Jasné světlo 2500-10000 Luxů 30-120 min Expozice v ranních hodinách

Stimulační metody v psychiatrii Hipokrates: horečka při malárii vyléčila příznaky duš. nemoci Zlepšení duš. stavu po horečkách při středověkých epidemiích cholery v ústavech pro duševně choré Roess (1786): zlepšení po naočkování pravými neštovicemi Hypotéza o inkompatibilitě epilepsie a schizofrenie Malarioterapie – Julius Wagner von Jauregg, 1917 Insulinová komata – Manfred Sakel, 1927 Metrazolová komata – Ladislaus von Meduna, 1934 Eletrokonvulzivní terapie – Ugo Cerletti a Lucio Bini, 1937

Hypoglykemická kómata Manfred Joshua Sakel Hypoglykemická kómata M. Sakel: 1. terapeut. pokusy ve Vídni v r.1927 u morfinistů U 400 pacientů (CH) do r. 1937: 59% sociální remise během 6 M U 1000 pacientů do r. 1940 (USA): 11.1% kompletní úzdrava 26.5% částečné zlepšení Mortalita: 90 úmrtí na 12 000 léčených pacientů!

Konvulzivní terapie „Existuje jistý biochemický antagonismus mezi Ladislas von Meduna Konvulzivní terapie „Existuje jistý biochemický antagonismus mezi epilepsií a schizofrením procesem“ Ladislas von Meduna, 1931 Zprvu infuse krve pac. se schizofrenií epileptikům 1934: uměle vyvolané epileptické záchvaty: i.m. kafr později Metrazol (pentylenetetrazol).

Elektrokonvulzivní terapie Ugo Cerletti Elektrokonvulzivní terapie Poprvé u člověka v r. 1938 Od 40. let celková anestézie V r. 1949 zavedena unilaterální aplikace V r. 1952 zavedeno kurare Již v 50. letech odklon indikace ECT od schizofrenie V letech 1960-1980 ECT mizí v USA z praxe. V r. 1974 ECT zakázány v Kalifornii Bod obratu: The NIH Consensus Conference on Electroconvulsive Therapy (JAMA, 1985)

Elektrokonvulzivní terapie (EKT) Ugo Cerletti a Carlo Bini, 1938 Mechanismus účinku: komplexní (metabolismus, perfuze, endokrinní změny i neurotransmiterové) Indikace: deprese, mánie, schizofrenie, neuroleptický maligní sy Kontraindikace: absolutní nejsou ( nitrolební tlak, ictus, aneurysma velkých cév, nesnášenlivost anestetika) Relativní: Kardiovaskulární (IM, angina pectoris nebo srdeční selhávání), ortopedické (osteoporóza, fraktury), plicní (těžké akutní nebo chronické plicní choroby), neurologické (CMP během předcházejících 3 měsíců), závažná onemocnění štítné žlázy, závažná forma perniciózní anémie

Metodika EKT Interní vyšetření před EKT (celková anestézie) Stejnosměrný proud 70 Hz, krátké jednosměrné pulzy (šíře pulsu 1 msec), pulzy jsou opakované 140 x za sekundu, trvání stimulace je 0.2– 4 sec. Dávka (Coulomb) – na věku Umístění elektrod: bilaterální a unilaterální Premedikace – atropin Anestezie (Thiopental) a myorelaxans (succinylcholin) Fáze tonická a klonická 3x týdně, 4-12 Nežádoucí účinky: transitorní poruchy paměti, bolesti hlavy, anestezie

Elektrokonvulzivní terapie (EKT)

; Transkraniální magnetická stimulace (TMS) Neinvazivní metoda umožňující indukovat metabolické změny v relativně malé oblasti mozkové kůry Vysokofrekvenční magnetická stimulace (>1-20 Hz) vede k dlouhodobému nárůstu synaptického přenosu Nízko-frekvenční (≤1 Hz) vede k oslabení přenosu rTMS = opakovaná stimulace s frekvencí do 50 Hz Krátkodobé elektrické pole produkuje krátkodobé pole magnetické, které se šíří přes kranium bez odporu a indukuje ve vodiči (mozku) sekundární proudy

indukuje pole elektrické EP indukuje pole magnetické 2 Tesla MP indukuje pole elektrické elektrické pole 10 000 A -200 us

Motorická odpověd na TMS Intensita stimulace udávána v % motorického prahu (motor treshold), který je definován jako nejmenší intensita stimulu, která evokuje MEPs o amplitudě  50μV alespoň v 5 z 10 aplikací (Kopeček a Pasler 2003)

Terapie VNS Implantovaný pulsní generátor a kabel Mírné elektrické pulsy aplikované na levý vagový nerv odesílají signály do mozku (1-145 Hz, 0-12 mA, šířka pulsu 130-1000 sec) Automatická intermitentní stimulace Užití magnetu dovoluje pacientovi Stimulaci dle potřeby Kontrolu vedlejších účinků dle potřeby Jednoduché programování Zajištěná compliance Vagus nerve stimulation (VNS) is delivered through a pacemaker-like pulse generator surgically implanted into a subcutaneous pocket in the left chest area below the left clavicle or in the left axilla. Since FDA approval in July 1997, the VNS Therapy pulse generator system has been implanted in more than 16,000 patients worldwide. Stimulation parameters are set through a telemetric wand that is held over the area of the implanted pulse generator and controlled through special software administered by the treating physician. Electrical pulses reach the brain via the left vagus nerve, where the lead is attached. Through programming, stimulation can be adjusted for each patient. Furthermore, patients can acutely control stimulation and side effects via a hand-held magnet.

Umístění bipolární elektrody k nervus vagus Lead Electrode Location

Neurobiologie VNS NTS Endokrinní systém (hormonální) Lůžkové jádro stria terminalis Centrální jádro amygdaly Paraventrikulární jádro hypothalamu Laterální oblast hypothalamu Centrální šedá hmota Laterální parabrachiální jádro Locus coeruleus Raphe nuclei Limbický systém (behaviorální) NTS Premotorický systém (autonomní) Vagální aferentace Srdce Cévy Dýchací cesty a plíce GI trakt

Hluboká mozková stimulace (DBS) Terapie esenciálního tremoru a Parkinsonovy choroby, experimentálně v léčbě refrakterní epilepsie, bolesti, dystonie, po úrazech mozku a vegetativních stavech Stereotaktická implantace elektrod (thalamus u tremoru, globus pallidum u Parkinsonovy choroby) Stimulace pomocí pulsního generátoru implantovaného pod kůži na hrudi Stimulační frekvence 2-185 Hz, napětí 0-10,5 voltů a šířka pulsů 60-450 sec Reverzibilní zákrok Vedlejší účinky: parestézie, svalové kontrakce, dysartrie, diplopie, změny nálady nebo kognitivních funkcí Greenberg a Rezai 2003

DBS v psychiatrii Farmakorezistentní OCD – přední větev capsula interna Kazuistiky, zlepšení i OCD symptomatiky u Parkinsonovy choroby Deprese Greenberg a Rezai 2003

Cílové struktury DBS u deprese Capsula interna Cg25 Thalamus NAc STN

Kazuistika (I) 35 letá žena, SŠ, vdaná, 2 děti RA: matka léčena pro deprese, dědeček z otcovy strany suicidoval OA: nevýznamná FA, abusus: léky pravidelně neužívá, alkohol příležitostně, nekuřák, zkušenosti s drogami nemá PsA: po porodu před 8 lety nespavost, úzkostné stavy, přechodně užívala alprazolam; jinak psychiatricky neléčena

Kazuistika (II) NO: v posledních měsících zvýšená pracovní zátěž, konflikty s manželem. Zvýšená únava, ztráta radosti, nesoustředěnost, nespavost (nemůže usnout, předčasně se probouzí), nechutenství (za poslední měsíc zhubla 3 kg), ráno se musí nutit do rutinních aktivit, zanedbává péči o zevnějšek, vyčítá se, že selhává jako matka. OL jí vystavila v posledním týdnu PN, předepsala alprazolam na noc. Po 2 týdnech stav spíše zhoršen, odeslána k psychiatrovi.

Kazuistika (III) Psychiatr předepsal citalopram 20 mg/d ráno. V 1. týdnu nauzea, pocit vnitřního třesu. Po snížení dávky na 10 mg nežádoucí účinky ustupují. Přetrvává nespavost. Po 2 týdnech navýšena dávka citalopramu zpět na 20 mg, přidán mirtazapin 30 mg na noc. Po 3 týdnech stále depresivní, ale spí lépe, ustupuje nechutenství. Citalopram navýšen na 40 mg. Od 4. týdne ústup depresivních příznaků, medikaci toleruje bez NÚ, ukončena PN.

Kazuistika (IV) Po 2 měsících terapie bez depresivních symptomů, váhový přírůstek 9 kg. Pokračuje v terapii citalopram 40 mg, vysazen mirtazapin. Přechodně zhoršen spánek, po 3 dnech se však upravuje bez potřeby další medikace. Pacientka v remisi, po 6 měsících od počátku terapie snížena dávka na 20 mg citalopramu. Začala chodit na psychoterapii. Po 12 měsících na přání pacientky vysazena AD medikace. Po měsíci opět zhoršen spánek, ztráta koncentrace – stav se rychle upravuje během 1 týdne po znovunasazení citalopramu 20 mg. Pacientka pokračuje v udržovací terapii.