Multifaktoriálně, polygenně podmíněné znaky a choroby RNDr Z Multifaktoriálně, polygenně podmíněné znaky a choroby RNDr Z.Polívková Přednáška č.424 – kurz: Dědičnost

Polygenní dědičnost Polygenní = více genů malého účinku – stejný a aditivní efekt Multifaktoriální = genetické a negenetické faktory-komplexní dědičnost Kvantitativní = znaky měřitelné

1. Normální znaky s plynulou proměnlivostí rozložení podle Gaussovy křivky normálního rozložení četností X = průměr abnormalita = extrémní varianta normálního rozsahu výška, inteligence, talent

2. Izolované vrozené vady Manifestace vady nastává, dosáhne-li suma polygennů určitého prahu rozštěp rtu, patra, defekty neurální trubice (spina bifida, anencefalus), vrozené srdeční vady, stenoza pyloru

3. Běžné choroby dospělého věku Zevní faktory – významný vliv – možnosti prevence hypertenze, vředová choroba, alergie, ischemická choroba srdeční, diabetes mellitus, obezita, schizofrenie, bipolární duševní porucha

Schéma multifaktoriální dědičnosti zevní faktory práh polygenního systému polygenní systém

Úloha zevních faktorů: Práh polygenního systému –(onemocnění se neprojeví, chybí-li zevní faktory) Práh skutečného výskytu frekvence Postižení Celková hodnota dispozice (náchylnost) (genet. + negenet. f.) Úloha zevních faktorů: Izolované vady – negenetické faktory se musí uplatnit prenatálně v organogenezi (teratogeny) choroby dospělého věku - negenetické faktory se uplatní postnatálně

Poradenství : 1. Riziko postižení multifaktoriální chorobou závisí na frekvenci choroby v populaci (riziko pro příbuzné 1st.= √populační frekvence choroby) 2. Čím je příbuzný vzdálenější od probanda, tím je jeho riziko menší 3. Postižení s vyšším stupněm závažnosti v rodině = = vyšší riziko 4. Je-li více než jeden postižený v rodině = vyšší riziko 5. Je-li výskyt vady v rodině u toho pohlaví, které je v populaci méně často postižené, znamená to vyšší riziko 6. Příbuzenské sňatky zvyšují riziko

Závislost rizika na pohlaví a rozsahu postižení

Kombinace faktorů ♂ unilaterální rozštěp – méně genetických faktorů a více zevních – lepší efekt prevence ♀ bilaterální rozštěp – hodně genetických faktorů a méně zevních – malý efekt prevence Prevence před početím – do rizika 10% (kyselina listová aj.) – prekoncepční péče po početí – je-li vyšší riziko – ultrazvuk

Stav dítěte před a po korekční operaci

Edwardsův vzorec: výpočet z populační frekvence Ke stanovení rizik v rodině: empirická rizika (zjištěná v populaci rodin se stejnou chorobou) Edwardsův vzorec: výpočet z populační frekvence Riziko pro příbuzné 1.stupně postiženého r = √relativní četnosti choroby v populaci Př. Rozštěp rtu – frekvence 0,0016 Riziko pro příbuzné l st. = √ 0,0016 = 0,04 = 4% Je-li jeden postižený v rodině (rodič), empirické riziko = 4,2% Jsou-li oba postiženi r = 17% Pro příbuzné 2st. r = 0,7% Pro příbuzné 3st. r = 0,3%

Možnosti prevence – ovlivnění faktorů zevního prostředí Prekoncepční péče = prevence vzniku polygenních vrozených vad (podávání kyseliny listové, úprava zdravotního stavu, životního stylu aj. opatření k odstranění možných nepříznivých zevních faktorů)

Heritabilita = stupeň genetické determinace znaku Dvojčecí ( gemeliologická) metoda: Gemini 1/80 porodů MONOZYGOTNÍ (jednovaječná) geneticky identická DIZYGOTNÍ (dvouvaječná) znaky konkordantní (shodný znak u obou jedinců) znaky diskordantní (znak má pouze jeden člen páru)

Heritabilita – výpočet z dvojčecích studií KMZ - KDZ H = 100 - KDZ H = 0 – 0.2 nízký podíl dědičnosti H = 0.2 – 0.5 střední podíl dědičnosti H = 0.5 – 1.0 vysoký podíl dědičnosti Nízké H = větší možnost prevence K = konkordance = shoda v %

Genet. Zevní f. H = 0 vady způsobené pouze zevními faktory 100% H = 1 Monogenní vady

Teratogeneza

Teratogeneza Morfogenetické procesy proliferace distribuce a migrace integrace redukce

Morfogenetické systémy: embryonální - orgán.soustavy, orgány fetální - orgánové složky perinatální - integrované systémy (nervový, endokrinní, imunitní) postnatální - krvetvorba, imunitní systém Regulační mechanismy v morfogenezi: vnitrobuněčné - regulace transkripce mezibuněčné - kontakty buněč. membrám mediátory působící na krátkou vzdálenost - cAMP hormony - působí na delší vzdálenost

Vrozené vývojové vady - extinkce 16% oplozených vajíček se nerýhuje 15% se neimplantuje 27% ztráty během prvních týdnů těhotenství 1-2% novorozenců - vvv

VVV- příčiny: 20% vvv příčiny genetické (monogenní nebo chrom. abnormalita) 10% - polygenní (genetické + prostředí) 10% viry 5% léky, chemické látky zevní příčiny, ale interakce s genotypem 5% metabolická dysbalance matky 1% radiace 50% vůbec neznáme příčinu - předpoklad interakce genetických a exogenních faktorů

Teratogeneza embryotoxický efekt smrt malformace růstová retardace porucha funkce Citlivost k teratogenům: genotyp matky + embrya druh teratogenu a dávka prostupnost placentou období, kdy teratogen působí

Kritická perioda: období, kdy se daný morfogenet.systém vyvíjí v terminačním bodě-kritická velikost období, do kdy je možno vyvolat vvv Sensitivní perioda teratogenu: závisí na typu teratogenu a dávce posunuje se s dávkou Průnik kritické a sensitivní periody - vznik vvv

- obecně cytotoxické - působí na proliferaci Teratogeny: - obecně cytotoxické - působí na proliferaci záleží na tom, co se právě vyvíjí - specifické – receptorové Vzrůst znečištění život. prostředí: frekvence vad se nezvyšuje, ale mění se spektrum vad - ubývá těžkých vad - potratí se

funkční maturace implantace histogeneze oplození embryogeneze organogeneze porod 0 5- 6 25 60 29 týden dny období embryonální fetální perinatální postnatální vše/nic vznik velkých vad funkční vady (karcinogeneze) menší vady

Teratogeny: Fyzikální: radiace (vyšetření radioizotopy) hypertermie (horečka >39oC>2 dny, lázeň) Chemické: léky, drogy 1. prokázané: vit. A a jeho analogy cytostatika warfarin 2. pravděpodobné : antiepileptika lithium (psychofarmakum) 3. možné: hormonální preparáty inhibitory enzymů diazepam salicyláty drogy: alkohol, kokain, LSD, cigarety

Biologické: 1. viry: zarděnky, neštovice, chřipka, CMV 2. bakterie: Treponema pallidum – syfilis 3. parazité: Toxoplasma gondii (akutní infekce) Plasmodium Mateřské faktory: 1.výživa: jod, vápník, vitamin D, kys. listová, bílkovinná podvýživa 2.choroby: diabetes mellitus, fenylketonurie, hypo(hyper)thyreosa, hypoxie

Thompson &Thompson: Klinická genetika, 6.vyd. Kap.15: Genetika onemocnění s komplexní dědičností - nepokrývá plně rozsah tematu + doplnění informací z prezentace http://dl1.cuni.cz/course/view.php?id=191

Biologické: 1. viry: zarděnky, neštovice, chřipka, CMV 2. bakterie: Treponema pallidum – syfilis 3. parazité: Toxoplasma gondii (akutní infekce) Plasmodium Mateřské faktory: 1.výživa: jod, vápník, vitamin D, kys. listová, bílkovinná podvýživa 2.choroby: diabetes mellitus, fenylketonurie, hypo(hyper)thyreosa, hypoxie