Patologie T lymfocytů Jan Novák

T lymfocyty Centrální populace imunitního systému Rozpoznávání antigenu Přímá eliminace antigenů Koordinace imunitní odpovědi Suprese imunitní odpovědi

T a B lymfocyty Minimální morfologické rozdíly Rozlišení na základě identifikace povrchových znaků B lymfocyty: CD19, B220, T lymfocyty: TCR, CD3, CD4, CD5, CD8 atd.

Fenotyp T lymfocytů T cell receptor (TCR) Receptory pro rozpoznání antigenu a signalizaci (CD4, CD8, CD3) Receptory a molekuly pro migraci T lymfocytů Receptory pro cytokiny Aktivační znaky (CD25, CD28, CD69)

Populace T lymfocytů  T cells  T cells T-helpers (CD4+) Cytotoxic T cells (CD8+) NKT cells Regulatory T cells (CD4+CD25+)  T cells

CD4+ T lymfocyty – T helpers IL-12 Th2 Th0 Th0 APC IL-4 TGF-b TGF-b + IL-6 Th3 Th17

Th1 lymfocyty Prozánětlivé buňky Pomoc makrofágům Pomoc T lymfocytům Aktivace a stimulace jejich cytotoxických funkcí  Eliminace of intracelulárních agens Pomoc T lymfocytům Proliferace, Th1 diferenciace Sekrece cytokinů (IFN-g, TNF-a, IL-2)

Th1 lymfocytů Eliminace intracelulárních patogenů Reakce pozdní přecitlivělost – IV- typu Autoimunitní choroby

Th2 lymfocyty Pomoc B lymfocytům Regulační funkce Vývoj Sekrece protilátek Regulační funkce Sekrece cytokinů (IL-4,IL-5,IL-6,IL-13)

Th2 lymfocytů Obrana proti extracelulárním agens Participace v alergických reakcích Th3

Th3 lymfocyty Vývoj v prostředí bohatém na TGF-b, IL-10 a IL-4 Sekrece TGF-b a IL-10 Rozvoj indukován orální administrací antigenu. Hrají roli v indukci orální tolerance Th3

Th17 Vývoj v prostředí bohatém na TGF-b a IL-6, IL-21, IL-23 Sekrece IL-17, IL-21, IL-22 Prozánětlivé cytokiny Role v imunitní odpovědi proti Klebsielle a citrobacteru Pravděpodobně se podílí na rozvoji některých orgán-specifických autoimunitních onemocnění v experimentálním modelu Th3

Cytotoxické CD8+ T lymfocyty Eliminace of nebezpečných buněk vlastního organismu Eliminace buněk napadených intracelulárními antigeny Eliminace poškozených buněk

Cytotoxicita CD8+ T lymfocytů Systém perforin-granzyme (degranulace, perforace, apoptotická smrt) Fas-FasL interakce (apoptotická smrt) Na cytokinech závislá - lymphotoxin

CD8+ T lymfocyty v imunitních reakcích Eliminace infekčních agens Onco-immunosurveillance

Regulační T lymfocyty CD8+ T lymfocyty nejsou supresoři !!! CD4+CD25+ T lymfocyty Th3 T lymfocyty T reg lymfocyty  T lymfocyty

Funkce regulačních T lymfocytů Inhibice immunitních reakcí Udržování immunologické tolerance Regulace přehnané imunitní reakce proti infekci Suprese protinádorové imunitní odpovědi

Funkce regulačních T lymfocytů - mechanismus Závislý na přímých mezibuněčných kontaktech Sekrece cytokinů (IL-4, IL-10, TGF-) Zabíjení efektorových buněk

NK buňky NK = natural killer Velké granulární lymfocyty Vznik v kostní dřeni

Funkce NK buněk Antigen – nespecifické Rozpoznání dosud neznámých antigenů na povrchu cílových struktur

Funkce NK buněk Aktivace a funkce NK buněk je závislá na interakci aktivačních a inhibičních receptorů na povrchu NK buněk Aktivace: Fc receptor CD16 ADCC – antibody-dependent cellular cytotoxicity Inhibice – killer inhibitory receptors – KIR (Ly49, CD94-NKG2)

Funkce NK buněk Cytotoxicita – závislá na systému perforin-granzyme

NKT buňky Natural Killer T cells Fenotyp a funkce obou - NK buněk a T lymfocytů Restrikčním elementem NKT buněk je molekula CD1d prezentující glykolipidy a lipidy

Fenotype NKT buněk Exprese TCR, CD3, CD4 Exprese povrchových znaků typických pro NK buňky Omezený TCR repertoár Rozpoznání konzervovaných struktur na bázi lipidů a glykolipidů

Funkce NKT buněk Sekrece Th1 i Th2 cytokinů Role v Th1/Th2 diferenciaci naivních T lymfocytů Activace B lymfocytů Activace NK buněk Activace dendritických a dalších antigen prezentujících buněk Cytotoxické funkce Regulační funkce

T lymfocyty v patologiích Obrana proti infekci - immunodeficity Alergické reakce Autoimmunita Onkologická onemocnění

Immunodeficience Primární (SCID, RAG, common  chain) Sekundární (HIV, tumory, metabolické poruchy, malnutrice, sepse)

Immunodeficience - klinické charakteristiky Od život ohrožujících po asymptomatické infekce (viry, houby, intracelulární bakterie)

Human immunodeficiency virus Retrovirus, RNA virus Selektivní deplece CD4+ T lymfocytů, macrofágů a dendritických buněk

HIV infekce 1. 3-12 týdny po infikování: Flu-like syndrom 2. Asymptomatické období, produkce protilátek anti-HIV, pokles CD4+ T lymfocytů

HIV infekce 3. AIDS related complex: generalizovaná lymfadenopatie, průjem, candidiasa, horečka

HIV infekce 4. AIDS: infekce oportunními patogeny pneumocysty, kryptokoky, toxoplazmoza, CMV retinitis, enteritidis, pneumonitis, encefalitis, maligní nádory - Kaposhi sarkom, primární lymfom mozku - NHL B, HIV encefalopatie

Alergická onemocnění a hypersenzitivní reakce Reakce časné přecitlivělosti Patologická produkce IgE protilátek 1.: vazba IgE na žírné buňky a bazofily, degranulace sekrece histaminu a bradykininu  odém 2.: eozinofily, Th2 T lymfocyty – sekrece leukotrienů a prostaglandinů  constrikce hladkých svalů. Participace Th2 a NKT buněk, produkce IL-4, IL-13.

Alergické a hypersensitivní reakce Evolučně – reakce proti červům a parazitům Alergické reakce – červy, paraziti, prach, potrava…

Autoimmunita Reakce imunitního systému proti vlastním tkáním Způsobené ztrátou schopnosti imunitního systému eliminovat autoreaktivní buňky

Autoimmunita Th1 reakce Prevence Th2 deviací Tkáňová destrukce - Th1 a CD8+ T lymfocyty

Autoimmunita Snížené množství a porucha funkce regulačních buněk

Onkoimunologie Buňky imunitního systému jsou schopny detekovat a zničit nádorové buňky Exp. zvířata knock-out pro T lymfocyty – zvýšená incidence nádorů Zvýšená incidence nádorů u immunosuprimovaných pacientů

Proč není imunitní systém schopen zničit všechny nádorové buňky? Stejný HLA fenotyp Zhoršená prezentace antigenu nádorovými buňkami Selekce méně imunogenních buněk uvnitř jednoho tumoru Sekrece imunosupresivních faktorů nádorovými buňkami

Je možné léčit onkologické pacienty manipulací imunitního systému? Detekce nádorově specifických nebo asociovaných Ag CEA, -fetoprotein, MAGE

Je možné léčit onkologické pacienty manipulací imunitního systému? Imunostimulace Vakcíny založené na zvýšení schopnosti prezentovat antigeny In vitro expanze T lymphocytů specifických pro nádorové antigeny

Rituximab (anti CD20) Účinek Rituximabu in vivo – deplece B lymfocytů až na 1 % Standartně používán v léčbě B lymfomů a B-lymfocytárních leukemií Registrována pro klinické použití od r. 1997 Úplné vyléčení, prodloužení celkového přežívání, prodloužení kompletní remise

Transplantace kostní dřeně Náhrada imunitního systému transplantovaným štěpem – kostní dření Graft versus leukemia reakce Graft versus host disease Pomalý rozvoj plné imunokompetence u transplantovaných pacientů

Literatura Immunobiology – The immune system in health and disease: Charles A. Janeway Jr., Garland Publishing, 2001 The autoimmune diseases: Noel A. Rose, Academic Press – Third edition, 1998 Medical Immunology: Tristam G. Parslow, Lange – Tenth edition, 2001 Nature Reviews Immunology