PROTINÁDOROVÁ IMUNITA

Úvod Vliv infekce na nádorové bujení Nádorové antigeny Mechanismy protinádorové imunity Mechanismy odolnosti nádorů Terapie nádorů

ÚVOD Třetí nejčastější příčina smrti Příčina: Vyšší věk Změněné potravní zvyklosti Expozice fyzikálním a chemickým faktorům Důsledek – toxický účinek na DNA člověka Mutace DNA Poškození enzymů, které zpracovávají informace z DNA

Poškození DNA Exogenní faktory Endogenní faktory Ionizující záření UV světlo Chemické sloučeniny: cigaretový kouř, potraviny, pracovní prostředí Infekce Endogenní faktory Vrozené genetické poruchy Kyslíkové radikály

Charakteristika nádorové buňky Důsledek poškození DNA – zlomy, inzerce, delece, mutace…mění smysl kodónů Opravné machanismy DNA – žádný není universální…vznik geneticky podmíněných nádorů Charakteristika nádorové buňky Ztráta schopnosti apoptózy Schopnost nekonečného dělení Schopnost invadovat

V genomu normální buňky – protoonkogeny Bílkoviny pro přenos signálů z povrchu buňky do jádra a cytoplazmy – ragulace růstu a diferenciace buňky Mohou se změnit na - abnormální onkogeny Jejich produkty se podílejí na maligní transformaci buňky

Přeměna protoonkogenů na onkogeny = první nutná podmínka pro maligní transformaci buňky Inzerce retrovirů Mutace protoonkogenů Amplifikace protoonkogenů Translokace protoonkogenů

Druhá podmínka pro maligní transformaci buňky – porucha v tumorsuprimujících genech = antionkogeny Jsou blokovány, inaktivovány, dysfunkční Příklad: gen pro protein p53 – stimuluje apoptózu buněk s příliš poškozeným genomem; jeho funkci negativně ovlivňuje EBV

VLIV INFEKCE NA NÁDOROVÉ BUJENÍ Druhá nejčastější příčina (po kouření), 15% všech případů Působení infekce Přímá maligní transformace buňky Chronická zánětlivá reakce kyslíkové radikály Proliferační aktivita buněk – nedostatek času na opravu DNA Imunosupresivní účinky Jednoznačný průkaz…infekce => maligní transformace je obtížný

VIROVÉ INFEKCE EBV : lymfomy, Hodgkinova choroba, nasoferynfeální karcinom, Burkittův lymfom HHV-8 : Kaposhiho sarkom, B-NHL Papilomaviry : karcinom děložního čípku, účast genů E6 a E7…rozklad p53 Virus hepatitidy B : hepatocelulární karcinom Retroviry HTLV-1 (Human Thymus-derived-cell Leukemia Virus) :T-leukemie HIV-1

BAKTERIÁLNÍ INFEKCE Helicobacter pylori : chronická gastritida – zánětlivá reakce – aktivita NEU – poškození genomu epitelových buněk žaludku - adenokarcinom

NÁDOROVÉ ANTIGENY Předpoklad pro rozpoznání nádorové buňky imunitním systémem Dvě kategorie nádorových Ag Ag specifické pro nádory (Tumor Specific Ag, TSA) Ag asociované s nádory (Tumor Associated Ag, TAA)

Ag specifické pro nádory (TSA) Na membránách normálních buněk se nevyskytují, mohou vznikat abnormálním štěpením normálních proteinů Komplex HLA+abnormální fragment proteinu buňky Nádory vyvolané chemikáliemi Filadelfský chromosom- translokace 9.-22. chr…protein Bcr-Abl Komplex HLA+fragment onkogenního viru Abnormální glykoproteiny – sializace TCR, BCR

Ag asociované s nádory (TAA) Vyskytují se i na normálních buňkách – různá síla exprese, různé časové období Diagnostické znaky – markery Onkofetální Ag – normálně na embryonálních buňkách, abnormálně na nádorech GIT α- fetoprotein (AFP) : karcinom jater Karcinoembryonální Ag (CEA) : karcinom tlustého střeva Melanomové Ag : MAGE-1, Melan-A Ag HER2/neu : receptor pro růstový hormon na epiteliích EPCAM : na metastázách Ag leukemických buněk : CALLA (Common Acute Lymfoblastoid Leukemia Ag) = CD10, pre-B-ly

MECHANISMY PROTINÁDOROVÉ IMUNITY Imunitní reakce – poslední bariéra Genetická porucha – opravné mechanismy Vyšší věk – akumulace genetických chyb Maligní buňka odvozena od normální – nastavena imunologická toleranace Imunitní dozor – hypotéza: nádory vznikají z malého počtu buněk, které unikly imunitnímu dozoru a nebyly odstraněny T-ly (tzn. Ag specifickou imunitní raekcí) NESPRÁVNÁ: lidé s poruchou funkce T-ly jsou stejně často postiženi nádorem, jako lidé bez poruchy T-ly

K účinné prezentaci Ag je třeba, aby DC byla aktivována Současná představa: za únik nádoru z imunitního dozoru je zodpovědná porucha v prezentaci nádorových Ag na dendritických buňkách T-lymfocytům (tzn. Ag nespecifickou imunitní reakcí) K účinné prezentaci Ag je třeba, aby DC byla aktivována Nádorová tkáň – hypoxie – nekróza – zánět - aktivace Abnormální Ag rozpoznávány jako „nebezpečné vzory“ – zánět –aktivace Cooley : těžká bakteriální infekce vedla k remisi nádorového onemocnění (devitalizace)

Další složky nespecifické imunitní odpovědi NK buňky : cytolýza po převládnutí aktivačních signálů Chybění molekul HLA I.tř. Interferonový systém : antiproliferativní, cytotoxický vliv na nádorové buňky INFγ – vyzrávání DC

MECANISMY ODOLNOSTI NÁDORŮ VŮČI IMUNITNÍMU SYSTÉMU Často analogické jako únikové mechanismy mikroorganismů Ztráta nádorových Ag Nízká exprese nádorových Ag Zamaskování nádorových Ag Nádorové buňky nejsou profesionální APC – nemají CD80, CD86 – navozují útlum Tc, Th1 Protinádorové Ab podporují růst nádoru Produkce faktorů, které inaktivují T-ly a DC Nádorové buňky expromují FasL – indukce apoptózy protinádorových T-ly

TERAPIE NÁDORŮ Základ: chirurgické odstranění, chemoterapie, radioterapie Imunoterapie Indukce protinádorové imunity Cílené směřování léčiva Odstranění minimální reziduální choroby

Imunoterapie pomocí protilátek – Ab slouží jako nosič léčiva, nebo se využívá jejich fyziologických funkcí (opsonizace, indukce ADCC, aktivace komplementu) Monoklonální Ab proti nádorovým Ag : monoAb proti nádorovému Ag+toxin…do místa nádoru; komplikace-poškozovány zdravé buňky; Hercepin, Rituximab(anti-CD20) Bispecifické Ab -dvě vazebná místa: proti nádorovému Ag + proti CD2, CD3, CD16 Čištění buněk KD pro autologní transplantaci

Imunoterapie založená na buněčných mechanismech – slouží k aktivaci buněk imunitního systému Nespecifická stimulace zánětu – mykobakteriální vakcina Stimulace buněk LAK a TIL LAK(Lymfokine Activated Killers): stimulace T-ly a NK působením IL-12, někdy potlačí růst nádoru TIL(Tumor Infiltrating Lymphocytes)- ly z nádoru + cytokiny, účinější než LAK

Zlepšení Ag prezentující funkce nádorových buněk – in vitro úprava genomu tak, aby exprimovaly kostimulační molekuly + cytostatika…návrat pacientovi Nádorové vakciny – stimulace Tc nebo Th1 působením TAA…autoimunita Imunoterapie dendritickými buňkami – z PK monocyty + IL-4….DC + nádorové Ag…návrat pacientovi

Nádorové „kmenové buňky“ Původní model vzniku nádoru – akumulace mutací v jedné buňce – maligní transformace – nádorové buňky klon buňky původní všechny by měly být schopny vyvolat nádor Experimentální model – pouze některé buňky vyvolají leukemii, většina buněk po několika děleních hyne

„nádorové kmenové buňky“ Zdroj nepřetržitě vznikajících buněk nádoru Většinou v klidovém stavu – odolnější k léčbě Lépe opravují DNA Dávají vznik agresivnější formě nádoru, která se objevuje po prvotním vyléčení Specifické povrchové molekuly: CD133 – tvorba panožek Receptory pro chemokiny CD44 – prostup do zdravých tkání ____________________________________________________ Hermann (2007) – odstranění kmenových buněk rakoviny slinivky břišní – potlačení tvorby metastáz