PATOFYZIOLOGICKÉ RYSY ALERGICKÝCH STAVŮ Přednáška z patologické fyziologie 29.3.2006

Imunopatologické reakce Krejsek et al., 2004

Alergické choroby celosvětově řazeny mezi závažnou skupinu civilizačních nemocí, v posledních 20-30 letech prudký nárůst incidence „Alergie“ - z řečtiny (allos ergeia) = změněná schopnost reakce (von Pirquet,1906) „anafylaktická reakce“ - už z r. 2140 př. n. l. (faraon Menes po bodnutím hmyzem) Astma - už v Homérově Iliadě - Hipokrates, Galén Rinitis - první lékařský záznam z r. 1533

Definice základních pojmů (dle EAACI) Hypersenzitivita (přecitlivělost) - popisuje objektivní reprodukovatelné příznaky a projevy, které jsou spouštěny kontaktem s definovaným podnětem, na který normální jedinci nereagují Atopie - sklon k tvorbě IgE protilátek jako odpovědi na expozici alergenům (geneticky podmíněná reaktivita vytvářet po expozici alergenu  množství IgE) - alergické příznaky u atopického jedince mohou být označeny jako atopické - pozitivní kožní prick test nebo průkaz protilátek IgE nestačí pro označení atopie Alergie humorálními – je reakce přecitlivělosti (hypersenzitivity) navozená imunologickými mechanizmy buněčnými

Alergie Alergie zprostředkovaná protilátkami IgE - I. typ přecitlivělosti - vyjádřen u osob s atopickou reaktivitou - nejčastější typ alergické reakce Alergie NEzprostředkovaná protilátkami IgE - III. typ přecitlivělosti - anafylaxe vyvolaná imunitními komplexy - sérová nemoc Alergie zprostředkovaná buňkami - IV. typ přecitlivělosti, buněčná složka alergického zánětu - alergická kontaktní dermatitida - non-IgE asociovaná AD

Rozmanitost alergických reakcí : je dána účastí různých efektorových mechanismů z nichž každý navodí vznik zánětlivých změn vlastním způsobem

Rozvoj alergického onemocnění Aby došlo v organismu k rozvoji alergického onemocnění, musí být splněny základní předpoklady, působící ve vzájemné součinnosti: genetická predispozice senzibilizace vůči alergenům působení nespecifických adjuvantních vlivů

Riziko vzniku alergie 1923 – R. Coca a Cooke: atopie- zvláštní schopnost alergiků „reagovat jinak“ + skutečnost , že se tato schopnost dědí Špičák et al. 2004

GENETICKÁ PREDISPOZICE Prasad M, Chest 1997 Bomprezi et al. 2003

Genetické dispozice pro atopickou reaktivitu Krejsek et al. 2004

Ober C and Hoffjan S 2006

Zevní faktory – příčina zvýšené prevalence v posledních desetiletích? 2 hlavní hypotézy: 1. Nové rizikové faktory – spojené se „západním“ stylem života 2. Chybění protektivních faktorů – tzv. hygienická hypotéza

Působení nespecifických adjuvantních vlivů Nepříznivé působení znečištěného ovzduší - tabákový kouř - exhalace dieselových motorů - oxidy dusíku a síry Nezdravý životní styl včetně bydlení Nevhodná strava Psychické vlivy…

ATOPICKÁ REAKTIVITA – důsledek genetické dispozice a působení zevních vlivů Krejsek et al. 2004

Vliv vnějších proměnných faktorů na ontogenetické vyzrávání T-lymfocytů Krejsek et al. 2004

Th1/Th2 balance in utero a po narození Juust et al. 2002

Faktory ovlivňující vyzrávání Th1/Th2 lymfocytů Krejsek et al. 2004

Fáze alergické odpovědi SENZIBILIZACE: Bousquet et al. 2002

ALERGICKÁ REAKCE Krejsek et al. 2004

ČASNÁ A POZDNÍ FÁZE ALERGICKÉ REAKCE: Špičák et al. 2004

Centrální úloha T buněk v patofyziologii alergických chorob Bousquet et al. 2002

Th2 paradigma patogeneze atopických nemocí El Biaze et al. 2003

Th1 paradox u atopických nemocí El Biaze et al. 2003

Od atopie k astmatu (hypotéza) El Biaze et al. 2003

Žírné buňky (mastocyty) Preformované mediátory: - histamin, heparin, chondroitinsulfát, chymáza, tryptáza, faktor chemotaktický pro eozinofily Nově syntetizované mediátory: - leukotrieny, prostaglandiny, PAF Cytokiny: - TNF-alfa (aktivace fagocytů) - TGF-beta (fibrotizace stěny bronchů) - IL-5 (stimulace tvorby eozinofilů) - IL-6 (mj. stimulace tvorby Ig, vč. IgE) Špičák et al. 2004

Biologické efekty histaminu H1 receptory: Bronchokonstrikce, vazodilatace (x vazokonstrikce v plicích)  permeability cévní stěny  sekrece hlenu chemotaktický faktor pro eosinofily a neutrofily H2 receptory:  sekrece HCl H3 receptory: převážně v CNS Špičák et al. 2004

Novotvořené mediátory žírných buněk Prostaglandiny: - PGD2 : zarudnutí, zvýšená permeabilita kapilár, bronchokonstrikce, aktivace eos., chemotaxe Leukotrieny: - LTC4, LTD4, LTE4 (SRS-A):  propustnosti cév, spasmus bronchů - LTB4: chemotaxe granulocytů PAF (faktor aktivující destičky): – významný chemoatraktant

Bazofily Dlouho považovány za buňky podobné mastocytům - jen primárně se nacházející v krvi Liší se dynamikou a spektrem produkovaných mediátorů a cytokinů Základní funkce je však velmi podobná  degranulace a uvolnění prozánětlivých mediátorů Na IgE závislé uvolňování mediátorů z bazofilů je usnadněno cytokiny (zejm. IL-3)

Kontrakce hladkých svalů  Eoz a Th2 do dýchacích cest Eozinofily hlavním faktorem pro diferenciaci je IL-5 chemotaktickými faktory (z T-ly a mastocytů) jsou např.: LTB4, IL-16, eotaxin uvolňují řadu - prozánětl. mediátorů (bazické peptidy, TNF, PG, LT, cytokinů) - reaktivních O2 metabolitů - degradujících enzymů (např. elastáza, kolagenáza…) Eo v dýchacích cestách Uvolnění granul Přímé poškození tkání Kontrakce hladkých svalů Zvýšená permeabilita  Eoz a Th2 do dýchacích cest CHRONICKÝ ZÁNĚT

Eozinofilní granulocyty – významný zdroj biologicky aktivních látek Krejsek et al. 2004

Eozinofil – aktivační faktory a produkty Špičák et al. 2004

Epitel dýchacích cest Není pasívní bariérou, uvolňuje řadu mediátorů: Oxid dusnatý (NO), endotelin, metabolity kys. arachidonové, cytokiny, adhezívní molekuly Oxid dusnatý (NO): vysoce reaktivní látka tvořen z L-argininu syntetázami (3 typy) může potlačovat tvorbu Th1 cytokinů Má potenciálně příznivé i nepříznivé účinky u astmatu

Úloha epitelových buněk v alergickém zánětu Krejsek et al. 2004

Autonomní nervová regulace tonu bronchiálního svalstva Špičák et al. 2004

Klinické manifestace: Anafylaxe Bouřlivě se rozvíjející, život ohrožující reakce (bifázická) Alergická x Nealergická IgE non-IgE Etiopatogeneze: - léky, - potraviny, - jed hmyzu - latex, - námahou navozená Terapie: - zajištění vitálních funkcí - lékem 1. volby - ADRENALIN Krejsek et al. 2004

Úloha žírných buněk při anafylaxi

Chronická rýma: Je zánětlivé onemocnění nostní sliznice, jehož hlavními příznaky jsou: - svědění nosní sliznice - kýchání - hypersekrece a obturace nosu - nosní sliznice vybavena pro rozvoj alerg. reakce: v sekretu – bazofily, v epitelu a subepiteliálně histiocyty Zjednodušeně: nos odpovídá bronchiálnímu systému bez hladké svaloviny Často hyperreaktivita dolních DC- bez manifestace AB - kompenzační mechanizmy ??? Až u ½ rinitiků – AB = koncepce  one airway – one disease

Klasifikace rýmy: Původní klasifikace rýmy Špičák et al., 2004

Schematické znázornění vzniku nostních příznaků alergen + IgE degranulace mastocytů eozinofilní zánět hyperaktivita nostní sliznice nosní příznaky alergeny nespecifické vlivy kýchání svědění hyperreakce obturace

Atopický ekzém Synonyma: neurodermatitis (1891), prurigo Besnier (1903), atopická dermatitis (1933), AEDS (atopic eczema dermatitis syndrome) nejčasnější manifestace- 2.-6. měsíc, ale může se objevit kdykoliv (charakteristický vývoj klinického obrazu ) asi u 1/2 příznaky vymizí - ale může se později znovu objevit sama nebo v kombinaci s respiračními projevy  dermo-respirační syndrom

Lokalizace kožních projevů v závislosti na věku

Patogeneze AD Přesušená a citlivá pokožka Imunopatologie Autonomní nervová dysbalance Poruchy metabolizmu nenasycených MK Psychosomatické faktory Špičák et al., 2004

Patogenetické mechanizmy AD Krejsek et al., 2004

Diagnostická kritéria Nejsou jednoznačné kožní nebo laboratorní parametry Diagnóza je založena na tzv. velkých (atopická RA, chronický/relabující průběh, pruritus, typická morfologie) a malých kritériích (nutná přítomnost 3 hlavních a 3 vedlejších) Z laboratorních nálezů: hladiny IgE, eozinofilie, ECP

Astma bronchiale - jedno z nejběžnějších chronických onemocnění (postihujících cca 155 miliónů lidí na světě) - značná heterogenita jak fenotypu tak i patofyziologie - zvyšující se prevalence v posledních desetiletích (kolem 10-20% u dětí a 5% u dospělých)

Definice astmatu (GINA 2002) je chronický zánět dýchacích cest, v jehož etiopatogenezi hraje významnou roli řada buněk (žírné buňky, eozinofily a T-lymfocyty) a jejich působků zánět způsobuje průvodní zvýšení průduškové reaktivity, která vede k opakovaným epizodám pískotů při dýchání, dušnosti, tlaku na hrudníku a kašle, převážně v noci a časně nad ránem tyto stavy jsou obvykle provázeny rozsáhlou, ale proměnlivou bronchiální obstrukcí, která je často reverzibilní, ať již spontánně či po terapii

Anatomickým podkladem

Patologické rysy astmatu Charakteristickým rysem zánětu dýchacích cest je zvýšení počtu: - aktivovaných eozinofilů - žírných buněk - makrofágů - T lymfocytů Paralelně s chronickým zánětlivým procesem probíhají procesy reparační  strukturální i funkční změny - REMODELACE

Patogeneze astmatu

Zánět vs. remodelace tkání u astmatiků

Koncepce minimálního perzistujícího zánětu Passalacqua et al. 2002

Nové paradigma patogeneze astmatu

Vzájemné vztahy zánětu, atopie a bronchiální hyperreaktivity při rozvoji astmatu Prasad M, Chest 1997

IgE-nezprostředkované Typy astmatu Alergické astma Nealergické astma IgE-zprostředkované astma IgE-nezprostředkované astma

Klasifikace tíže astmatu – před léčbou

Klasifikace tíže astmatu – při léčbě

Potravinová alergie Špičák et al., 2004

Prevalence a patogeneza Prevalence je 2-3% - důležitý věk pacienta (do 3 let : 4-8%) Potravinové alergeny: vejce, mléko, ryby, burské ořechy, pšenice… (krajové diference) – zkřížená reaktivita Patogeneze: selhání tolerance – příčina rozvoje senzibilizace (klíčové období do 1 roku – prvé setkání s Ag potravy) Klinické projevy: Gastrointestinální projevy Orální alergické syndrom – u pacientů přecitlivělých na pyly (patofyziologicy zkřížená alergie) Eozinofilní gastroenteropatie Kožní projevy, Respirační projevy Anafylaxe

Alergie na léky a latex Léková alergie Nealergická lék. hypers. IgE mediovaná non-IgE mediovaná Aktivace komplementu (lok. anestetika, RTG látky) Neimunologicky mediované nežádoucí účinky (aspirinová intolerance- blokáda COX)

Epidemiologie Rizikové faktory pro vznik lékové alergie Časté reakce: ATB, ASA, NSA, lokální anestetika, RTG látky, .. Latex – zdravotníci, spina bifida, opakované operace… (zkřížená reakce s řadou potravin = latex – fruit syndrom)

Alergie na jed blanokřídlého hmyzu - taxonomie

U nás – včela, vosa Hlavní alergeny: fosfolipáza A2, hyaluronidáza, kyselá fosfatáza, mellitin … Patogeneze reakce na jed: toxická reakce IgE-mediovaná non IgE-mediovaná Th: - lokální ošetření - podání adrenalinu (EPI-PEN) - specifická alergenová imunoterapie

Diagnostika alergických onemocnění Anamnéza – rodinná, osobní, pracovní a sociální Fyzikální vyšetření Alergologické kožní testy (prick-test, intradermální test) Epikutánní testy Laboratorní vyšetření (stanovení celkového IgE, sIgE) Provokační testy (provokační, eliminační)

Léčba Cíle: Léky: potlačení akutního stavu prevence dalších atak redukce (bronchiálního) zánětu a asociované BHR + eliminace alergenů (pokud lze) Léky: Alergenová imunoterapie Bronchodilatancia ( mimetika, anticholinergika, methylxantiny) Imunosupresiva (kortikoidy – inhalační, systémové) Další (antileukotrieny, antihistaminika, apod.)

Alergenová imunoterapie Krejsek et al., 2004

Bronchodilatační látky 2 mimetika - selektivní 2 agonisté albuterol (krátce působící) salmeterol, formoterol (dlouhodobě působící)

Anticholinergní látky

Methylxantiny Inhibuje enzym fosfodiesterázu a tak zvyšuje cAMP Redukuje intracelulární Ca2+ Působí hyperpolarizaci membrány, což snižuje aktivaci hladké svaloviny Snižuje infiltraci eozinofilů do epitelu Eg. Theophylline (podobně jako kofein)

Kortikosteroidy inhibují vcestování zánětlivých buněk do místa alergické reakce blokují syntézu leukotrienů inhibují produkci cytokinů a aktivaci adhezních proteinů Zmenšují down-regulaci 2 receptorů

Schéma působení kortikoidů na buněčné úrovni Krejsek et al., 2004

Antileukotrieny - inhibitory 5-lipoxygenázy - antagonisté cysteinylových LT receptorů SINGULAIR® eg. SINGULAIR® (montelukast sodium): leukotriene D4 receptor antagonist