Psychotické poruchy: Neurobiologie, přehled Jiří Horáček Psychiatrické centrum Praha 3. LF UK Praha Centrum neuropsychiatrických studií

Psychóza - ztráta kontaktu s realitou spojená s halucinacemi nebo bludy nebo (a nejčastěji) halucinacemi i bludy

Funkční Organické Toxické Psychózy

Psychotické poruchy (ICD 10) F20: schizofrenie F21: schizotypní porucha F22: trvalé duševní poruchy s bludy F23: akutní a přechodné psychotické poruchy F24: indukovaná porucha s bludy F25: schizoafektivní poruchy

Schizofrenie: Diagnostická kritéria (ICD 10) A: slyšení, vkládání, odnímání, vysílání myšlenek B: bludy kontrolovanosti, ovlivňování nebo prožitky pasivity C: halucinatorní hlasy D: trvalé bludy v dané kultuře nepatřičné E: přetrvávající halucinace doprovázené prchavými bludy F: zárazy, inkoherence, neologismy G: katatonní projevy (vzrušenost, negativismus, stupor) H: „negativní“ příznaky (apatie, ochuzení řeči, afektu) I: změny v chování (ztráta zájmů, sociální stažení) 1 z A-E či dva z E-I po dobu nejméně měsíce

Schizofrenia: course Attack Defect (positive symptoms) (negative symptoms)

SCHIZOFRENIE Diagnostické podtypy Paranoidní – 35-40% Hebefrenní – 10% Katatonní – 10% Nediferencovaná – 20% Reziduální – 20%

Neurobiologie schizofrenie

Kde? Makroskopické nálezy Rozšíření komor (80% studií) – prediktor špatné odpovědi na léčbu Redukce celkového objemu mozku (mozky nemocných jsou o 6% lehčí a o 4% menší nežli u zdravých kontrol) (Lawrie et al., 1998, Bullmore 2000) většina abnormalit mozku u schizofrenie je přítomná již v době nástupu nemoci Strukturální zobrazovací metody: MRI: Redukce objemu ( k r. 2000) temporálního laloku, vč. hippokampu, amygdaly, g. parahippocampalis: 74% studií g. temporalis superior: 100% frontální lalok(PFC, OFC): 59% parietální lalok: 60% další abnormity: bazální ganglia: 68% thalamus: 42% mozeček: 31% (Shneton, 2001) Asymptomatická fáze (tedy to pod hladinou na příkladu ledovce) je podkladem rozsáhlé non-compliance. Subjektivně- není –li příznak, není co léčit. Takový intuitivní přístup souvisí zkrátka s naší psychologií všedního dne. Důvody ohromující non-compliance jsou dvojí. Vedlejší účinky přestávají být problémem s novými preparáty. Nedostatečné povědomí o nemoci , její podstatě a mechanismu udržovací terapie jsou nyní zcela v popředí.

Our sample Španiel, Hájek, et al. 2002

VBM (voxel-based morphometry) snížení GM u SCH zvětšení GM u SCH 52 = SCH, 44 = Controls: Optimized VBM: 1.5 3T Siemens, MP-RAGE, 1 mm isovoxels, SPM5, modulated, normalized 10 mm, p < 0.001 FDR (false discovery rate correction) Horáček, Španiel, 2007.

Metaanalýza- MRI volumetrické změny u schizofrenie (Fornito, 2009) většina abnormalit mozku u schizofrenie je přítomná již v době nástupu nemoci

Tloušťka a objem šedé hmoty a čas Cortical GM volume Neurovývoj Neurodegenerace  cortical surface area (gyrification index)+ no-gliosis !  cortical thickness cortical thickness and cortical volume are only partially overlapping variables. Gyrification refers to the development of the folding surface patterns on the brain that result in a dramatic increase in the cortical surface area and, thus, in the volume of cortical GM. Evidence suggests that the gyrification index, which represents the degree of cortical folding, is reduced in schizophrenia, 33,34 Results: The schizophrenia patients showed significantly reduced bilateral cortical folding relative to healthy comparison subjects. Such reductions were more pronounced in those with the disorganized subtype and showed an inverse correlation with negative symptoms and a positive correlation with positive symptoms. The paranoid subtype showed reduced cortical folding that was restricted to the left hemisphere. Sporn, 2003

Dvě hlavní skupiny příznaků schizofrenie Pozitivní příznaky: Halucinace Bludy Dezorganizace myšlení a řeči (=formální por. m.) Katatonie Negativní příznaky: Emoční oploštění Alogie (ochuzení řeči) Abluie Sociální stažení

Dvě hlavní skupiny příznaků schizofrenie Nápadnější, ale prognosticky lepší Méně morfologických abnormit Spojeny s dysfunkcí limbického systému Zvýšení dopaminu v mesolimb. dráze Dvě hlavní skupiny příznaků schizofrenie Pozitivní příznaky: Halucinace Bludy Dezorganizace myšlení a řeči (=formální por. m.) Katatonie Negativní příznaky: Emoční oploštění Alogie (ochuzení řeči) Abluie Sociální stažení Prognosticky výrazně horší (=defekt) Rozšíření komor a další morf. změny Horší odpověď na léčbu AP Spojeny s dysfunkcí PFC Snížení dopaminu v mesokortik. dráze

Mikroskopické nálezy Cytorachitektonické odchylky v oblasti entorhinální kůry (Jakob et al., 1986, Arnold et al., 1991, Falkai et al. 2000, Kovalenko et al. 2004) Redukce objemu pyramidálních neuronů v hipokampu a neokortexu (Benes et al., 1991, Arnold et al., 1995, Zaidel et al., 1997, Rajkowska et al., 1998, Pierri et al., 2001, Sweet et al., 2003) Asymptomatická fáze (tedy to pod hladinou na příkladu ledovce) je podkladem rozsáhlé non-compliance. Subjektivně- není –li příznak, není co léčit. Takový intuitivní přístup souvisí zkrátka s naší psychologií všedního dne. Důvody ohromující non-compliance jsou dvojí. Vedlejší účinky přestávají být problémem s novými preparáty. Nedostatečné povědomí o nemoci , její podstatě a mechanismu udržovací terapie jsou nyní zcela v popředí.

Schizophrenia Glantz 2006 17

Proč? Schizofrenie = funkční „konektopatie“ Narušená: Lokální konektivita (nadměrný synaptický pruning → snížená dentridická arborizace→zvýšená neurální densita. Odchylná funkce glutamatergních synapsí) Intrahemisferální k. (frontotemporální rozpojení, patologie WM) Interhemisferální k. (narušená funkční lateralizace) Globální k. daná dyssynchronizací v thalamokortikálních okruzích Asymptomatická fáze (tedy to pod hladinou na příkladu ledovce) je podkladem rozsáhlé non-compliance. Subjektivně- není –li příznak, není co léčit. Takový intuitivní přístup souvisí zkrátka s naší psychologií všedního dne. Důvody ohromující non-compliance jsou dvojí. Vedlejší účinky přestávají být problémem s novými preparáty. Nedostatečné povědomí o nemoci , její podstatě a mechanismu udržovací terapie jsou nyní zcela v popředí.

1) Nadměrná synaptická eliminace  hustota trnů a  dendritů pyramidových buněk PFC (Glantz, 2000, Garey 1998, Lewis, 99, Black, 1999) In vivo 31P MRS:  PME a  PDE (Pettegrew et al., 1991; Stanley et al., 1995; McClure, 1998)  mRNA pro synaptofyzin DLPFC (Karson 99, Glantz, 97, Honer, 99,Lenden, 99)  objemu mozku (Arango,, 99, Mc Carlkey, 99,Pearlson, 99)

Počet detekovaných slov Efekt synaptického prořezání na halucinace Počítačový model (Hoffman a McGlashan, 1997) Processing „externí“ řeči 90% Počet detekovaných slov 60% Spontánní halucinování v tichu 30% 80% 40% % prořezaných synapsí

2) Narušená lateralizace CNS u schizofrenie 19 studií preference HK- vyšší prevalence smíšené preference HK a leváctví u schizofrenie 39 studií anatomické asymetrie - snížená asymetrie planum temporale a Sylviovy fisury ↓ lateralizaci pro řeč v testu dichotického slyšení (Sommerová 2001) fMRI:↓ funkční lateralizace při řečovém testu (Sommerová et al., 2001a, Weiss et al., 2004)

Asymmetries of anatomical structures in the human brain

3) Porucha dozrávání DLPFC se „spící“ poruchou fronto-limbického spojení a dyskonekční teorie PRENATÁLNĚ POSTNATÁLNĚ MATURAČNÍ PROCESY Weinberger, Lipska, 1995

Regionální metabolismus a schizofrenie Dyskonekční hypotéza (PET centrum Nemocnice Na Homolce a Psychiatrické centrum Praha) Hypometabolismus v prefrontálním ctx Hypermetabolismus v mediotemporálním ctx (Ústav nukleární medicíny VFN a 1. LF UK Praha a Psychiatrické centrum Praha).

Patologie bílé hmoty u schizofrenie Redukce počtu a funkce oligodnedrocytů potvrzena: Ultrastrukturálně (Uranova et al., 2001) Cytoarchitektonicky (Hof et al., 2003, Uranova et al., 2004) Mikroarray (Hakak et al., 2001) MRI: Snížení objemu bílé hmoty  prefontální kůry (Sanfilipo et al., 2000, Buchanan et al., 1998, Sigmundsson et al., 2001, Breier et al., 1992) DTI (Diffusion Tensor Imaging): snížená anisotropie bílé hmoty v obl. PFC, temporoparietální, parietookcipitální oblasti, cingulu (Buchsbaum et al.,1998, Lim et al., 1999, Shihabuddin et al.,2000, Agartz et al., 2001) Asymptomatická fáze (tedy to pod hladinou na příkladu ledovce) je podkladem rozsáhlé non-compliance. Subjektivně- není –li příznak, není co léčit. Takový intuitivní přístup souvisí zkrátka s naší psychologií všedního dne. Důvody ohromující non-compliance jsou dvojí. Vedlejší účinky přestávají být problémem s novými preparáty. Nedostatečné povědomí o nemoci , její podstatě a mechanismu udržovací terapie jsou nyní zcela v popředí.

4) Porucha neurotransmise a neuromodulace dopamin glutamát

Glutamatergní hypotéza schizofrenie: NMDA hypotéza- důkazy Hypofunkce NMDA receptorů: důsledkem je abnormální neuronální vývoj, synaptická plasticita a neurodegenerace Antagonisté NMDA receptorů - PCP, ketamin: intoxikace připomínající sch více nežli LSD a tryptaminy Facilitace glycinového místa NMDA receptoru zlepšuje klinický stav nemocných

Glutamát a neuroplasticita Proteiny remodelace synapsí Neuroplasticita: adaptivní změny v průběhu života Krátkodobé změny: depolarizace Dlouhodobé změny: genová exprese a syntéza proteinů Glu, glycin Na+ Ca++ Schizofrenie: snížená flexibilita, kognice, paměť Specifické kinázy foforylace Kinázy, fosfatázy  zesílení CaM kinasa + calcineurin f.- TF RNA polymeráza CREB RNA oslabení Proteiny remodelace synapsí Proteiny

Redukce synaptické denzity Schizofrenie: Neurovývojové onemocnění Defektní konektivita Snížená synaptické denzita Redukce synapsí (trnů) a neuropilu Porucha konektivity fronto-temporální Snížení konektivty se projeví po pubertě-pruning 40% 50% 60% 70% Redukce synaptické denzity Věk, roky 10 20 30 Vážná SCH Maximální chronicita Střední SCH Nástup příznaků Mírná SCH Prodromy Norma

Glutamatergní teorie schizofrenie GABA NMDA/GlyB Psychóza Glut GABA Glut GABA GABA NMDA/GlyB PFC STR Thalamus Glut Cortex GABA Non-NMDA VTA/PC-SN NMDA/GlyB DA Glut PFC D2/D3 NACC, STR Psychóza (Millan, 2005, Konradi 2003 )

Glutamát a neurotoxicita NMDA L-Ca2+ kanál Ca2+ pumpa membr.pot. ATP DNA fragmentace ROO˙ Caspase-3  Cytochrom c AA mitochondrie Ca2+ Např.: Konradi, Hakers, 2003, Schinder, 1996, Choi, 1987, …

Schizofrenie: neurovývoj a neurodegenerace 10 20 30 40 50 60 Good Psychopathology Poor Age (years) Premorbid Prodroma l Progression Stable Relapsing J. A. Lieberman , 2000

Neurodegenerativní aspekty schizofrenie Thompson et al., 2001

Neurodegenerativní aspekty schizofrenie Thompson et al., 2001

Role monoaminů v neuromodulaci Serotonin Dopamin Noradrenalin Modulace korového zpracování informací (Glu a GABA) Ovlivnění poměru: Signál/šum

Key DA Pathways (a) The nigrostriatal pathway. (b) The mesolimbic pathway. (c) The mesocortical pathway (dorsolateral prefrontal cortex & ventromedial cortex). (d) The tuberoinfundibular pathway. (e) The thalamic DA pathway 01.07.2010 36 36

Role dopaminu ve zpracování informací (signál/šum) Cíl terapie: zvýšit D snížit D Hypodopaminergní stav PFC Hyperdopaminergní stav Nc.Acc. (Spitzer, 1995)

Drugs That May Induce Psychosis Amphetamines Marijuana Hallucinogens Cocaine NMDA antagonists

Genetické vlivy a schizofrenie Riziko výskytu schizofrenie v populaci: 1% Riziko výskytu u pokrevních příbuzných 10% Riziko výskytu u jednovaječných dvojčat 50% Co z toho plyne? 39

Jaké geny? Genetické vazebné studie Asociační studie

Jaké geny? A/ synaptická struktura a funkce: dysbindin (DTNBP1), neuregulin 1 (NRG 1) B/ glutamátergní (Glu) neurotransmise: oxidáza D-animokyselin (DAAO) a aktivátor DAAO (G72), metabotropní glutamátergní receptor 3 (GRM3) C/ monoaminergní a cholinergní transmise: D2, D3, 5-HT2A, COMT, transportér pro serotonin (SERT) a regulátor G-proteinové signalizace 4 (RGS4), α-7 N ACHE rec. D/ vývoj mozku: brain derived neurotrophic factor (BDNF), myelin-associated glycoprotein (MAG), Forkhead box P2 (FOXP2) a gen lateralizace LMO4. Horáček, 2006

Endofenotyp V populaci úzce spojen s vlastním onemocněním Má dědičných charakter Je přítomen, i když nejsou manifestní projevy nemoci V rámci rodin agreguje s vlastním onemocněním Je přítomen i u nepostižených členů rodiny (Gottesman, 2003)

Model povodí v patofyziologii schziofrenie Gen: COMT Gen: DISC1 Endofenotyp II: ? Dopamin v PFC Endofenotyp I: pracovní paměť Endofenotyp IV: ? Endofenotyp III: ? Fenotyp schizofrenie Vliv prostředí

Interakce genů a prostředí

Gene-environment interaction model morphological damage   risk of SCH genetic vulnerability + inf.  Další rizikové faktory prostředí: Infekce (pre- nebo postnatální) Rodinná konstelace a komunikační vzorce Drogy Porodní komplikace However, these epidemiological data indicating the influence of T. gondii on the risk of schizophrenia are only correlative in nature. The high prevalence of toxoplasmosis in non-schizophrenic subjects limits causal interpretation and indicates the importance of the interaction between toxoplasmosis and other pathogenetic factors. We suggest that the subjects with genetic vulnerability would be more sensitive to T. gondii induced biochemical changes resulting in more pronounced neurobiological and morphological damage underlying the higher risk of schizophrenia. To address the question of schizophrenia and latent toxoplasmosis interaction we studied the influence of seropositivity for latent toxoplasmosis on brain morphometry in schizophrenia patients investigated by magnetic resonance imaging (MRI).

Příběh chřipkové epidemie 1957 1957 pandemie A2 influenzy 1988 Finsko (oblast Uusimaa): nárůst výskytu u dětí, které ve 2. trimestru byly vystaveny pandemii (Mednick 1988) 88% nárůst schizofrenie v UK u dětí narozených v 5. měsíci po vrcholu pandemie (O’Callaghan, 1991) 46

Infekce a schizofrenie Interakce genů a prostředí Nemoc OR (RR) „Attributabe proportion“ Influenza 3,0 14% IgG T.gondii 2,6 13% Perikonc.inf.p.c.* 5,0 6% However, these epidemiological data indicating the influence of T. gondii on the risk of schizophrenia are only correlative in nature. The high prevalence of toxoplasmosis in non-schizophrenic subjects limits causal interpretation and indicates the importance of the interaction between toxoplasmosis and other pathogenetic factors. We suggest that the subjects with genetic vulnerability would be more sensitive to T. gondii induced biochemical changes resulting in more pronounced neurobiological and morphological damage underlying the higher risk of schizophrenia. To address the question of schizophrenia and latent toxoplasmosis interaction we studied the influence of seropositivity for latent toxoplasmosis on brain morphometry in schizophrenia patients investigated by magnetic resonance imaging (MRI). *endometritis, cervicitis, pánevní záněty, HSV 2 (OR=3), vaginitis, syphilis, condylomata, gonorrhea…. (Brown, 2010) 47

Role cytokinů v patofyziologii Porucha neurovývoje Trvalá nadprodukce IL-1 , TNF a IL-6 Infekční aktivace cytokinů Neurodegenerace Aktivace mikroglie IL-1  Migrace monocytů (Bilbo a Schwarz, 2009)

SCH sample: GM TG+ < TG– : bilat. caudate, median cingulate, thalamus and occipital cortex and left cerebellum. GM TG+ > TG– : 0 Controls: GM TG+ < TG– : 0 The comparison of T. gondii negative subjects between schizophrenia and the control group revealed a reduction in GM volume in patients in the left uncus and middle temporal gyrus, and bilaterally in the insula. However, the difference between patients and controls was more pronounced for T. gondii positive participants. T. gondii positive patients had a significantly reduced GM volume bilaterally in the precentral gyri, caudate and thalamus, temporal and mediotemporal regions including the parahippocampal gyrii and hippocampus, middle and posterior cingulate, occipital cortex and cerebellum (Table 2, Figure 1). T. gondii positive and negative controls did not differ in any cluster. In the schizophrenia sample we found a significant reduction of GM volume in T. gondii positive comparing with T. gondii negative patients bilaterally in the caudate, median cingulate, thalamus and occipital cortex and in the left cerebellar hemispheres. In T. gondii positive patients we did not find any regions of increase in GM The regional gray matter volume reduction in schizophrenia for the whole sample, T. gondii positive and T. gondii negative subjects. Significant results (p ≤ 0.05, FWE, cluster  50 voxels) are displayed on study specific 3D template and mean image slices. Legend: L or R, left or right hemisphere; sch or con, schizophrenia or control subjects, the bar in the lower left corner represents T value for slices. Horacek et al., WJBP, 2011 in press (doi:10.3109/15622975.2011.573809) 49

Úvod k terapii

Interakce 5-HT, D a Glu PFC — GABA PFC STRIATUM Limbický systém Ventrální tegmentum A10 Substantia Nigra A9 Mediální Raphe Dorzální Raphe Ereshfski, 1999

Interakce serotonin a dopamin PFC Inhibiční 5-HT2 rec. 5-HT VTA Dop.

Interakce serotonin a dopamin (Kuroki a kol., 1999) Dop. PFC Inhibiční 5-HT2 rec. SDA 5-HT VTA Dop.

Role dopaminu ve zpracování informací (signál/šum) Cíl terapie: zvýšit D snížit D Hypodopaminergní stav PFC Hyperdopaminergní stav Nc.Acc. (Spitzer, 1995)

Role dopaminu ve zpracování informací (signál/šum) Normodopaminergní stav PFC Normodopaminergní stav Nc.Acc. Efekt léčby by nahradil vývojovou dyskonekci PFC - limb. systém (Spitzer, 1995)

Glutamát a dopamin Neuroplasticita Neurotoxicita D2 inhib Dopamin PKA Na+ Ca2+ Glutamát a dopamin D2 rec. – inhibice NMDA R D2 antagonisté- agonizace NMDA (Cepeda 2001, Koga, 2000) Glu ve VT A zvyšuje výdej dopaminu (Meltzer, 1997) P P PKA Neuroplasticita Neurotoxicita D2 inhib Dopamin D2 antagonisté

D2 pozitivní příznaky, EPS, PRL M1 – kognice,paměť… H1 sedace, hmotnost 5-HT2A negativní příznaky, EPS 1 hypotenze, sex. dysfunkce 5-HT1A deprese a anxieta, negativní příznaky, EPS pozitivní efekt negativní efekt

Obsazení D2 receptorů haloperidolem 11C-Racloprid PET Scan 11C-Racloprid PET Scan Současný MRI Scan Před Léčbou Haloperidol 2 mg/d (74% okup.)

Okupance 5-HT2 a D2 receptorů (Farde 1995)