Diagnostika a terapie v mamologii Nemoci prsu Diagnostika a terapie v mamologii Bendová M. Gynekologicko-porodnická klinika 3.LF UK a FN KV PRAHA 10 1

Vývoj diagnostiky První diagnostika- samovyšetřování, vyšetření lékařem a následná terapie klinicky jasných stadií Ca prsu Zobrazovací metody - A.Salomon 1913 vyšetření prsu po operaci histologicky a rentgenologicky, zobrazení nádorových kalcifikací Kleinschmidt 1927 – zmínka o MG žijící ženy R.Bláha 1937 – RTG diferenciální diagnostika benigních a maligních lézí prsu

Diagnostika 70.let Zlepšování technických parametrů radiodiagnostických přístrojů (firmy Siemens, Philips, GE aj.) Nové MG postupy – xeromamografie 1965 Ruzicka, Wolfe 1972 Ultrasonografie B-mode 197l, dynamické zobrazení (real-time) Termografie, pararadiodiagnostické metody

Diagnostika 80.-90.let Další technické zlepšování mamografů (dvojitá filtrace, možnost zvětšení, sekundární clony, kontrola komprese, větší pohyblivost ramene atd.) Možnost stereotaxe, digitální display, nové chemikálie, vývoj nových folií, dokonalejší negatoskopy a vyvolávací automaty Screening MG - detekce choroby v co nejčasnějším kurabilním stadiu s cílem snížení úmrtnosti Genetické vyšetření –BRCA1,2, - detekce rizikových skupin populace

Karcinomy prsu Sporadické (náhodně vzniklé) - 90 % Hereditární (geneticky podmíněné) – 10 % Geny pro vznik nádorových onemocnění : onkogeny supresorové geny DNA reparační geny

BRCA 1 a BRCA 2 podíl odpovědnosti na dědičných Ca mammae BRCA 1 52 % rodin BRCA 2 32 % rodin Jiné geny 16% rodin Celoživotní riziko nositelek mutace: Ca mammae 85 %, běžná populace 10%. Ca ovarii 60% (BRCA 1), resp. 20% (BRCA 2), běžná populace 2%

VYŠETŘOVACÍ METODY ULTRAZVUK BIOPSIE - FNB, core – cut biopsy MAMOGRAFIE ULTRAZVUK BIOPSIE - FNB, core – cut biopsy DUKTOGRAFIE VAKUOVÁ MAMOTOMIE MAGNETICKÁ REZONANCE CT, PET - CT CT LASEROVÁ MAMOGRAFIE 7

DALŠÍ METODY - staging u metastazujícího karcinomu prsu VAKUOVÁ MAMOTOMIE - podtlakově se odsaje několik silnějších válečků z místa mikrokalcifikací většinou pod MG kontrolou za použití mamotomu - specializovaná pracoviště PET - CT, CT - dokáže zobrazit téměř všechny solidní nádory - staging u metastazujícího karcinomu prsu - detekce relapsu při elevaci tumorových markerů a selhání standardních metod - náhodný nález nádoru prsu TERMOGRAFIE MIKROVLNNÁ RADIOMETRIE IMPEDANČNÍ TOMOGRAFIE CTLM - COMPUTED TOMOGRAPHY LASER MAMOGRAPHY - se již nepoužívá – zobrazovala cévy i u benigních lézí 8

SCREENINGOVÁ MG - SMG SMG je určena pro asymptomatické ženy (bez hmatné léze) od 45 do 69 let - indikuje pouze gynekolog či praktický lékař - frekvence 1 x za 2 roky SMG hrazená pojišťovnou - lze si zaplatit SMG v mezidobí po 1 roce od hrazené MG - ženy od 40 do 45,resp.nad 69 let si mohou preventivní MG zaplatit po 1-2 letech - doplnění UZ či dalšího vyšetření dle nálezu na MG indikuje rentgenolog - celostátně sledovaná kvalita screeningových center, datový audit, účast asi 1/3 žen - CÍL SMG – snížení mortality na Ca mammae (záchyt nádorů nízkých stadií (nehmatných lézí) úspěšněji léčitelných, návrat žen do života) 9

ULTRAZVUK - SONO - bez omezení věku, lze dle potřeby opakovat - sonda 8 až 12 MHz - small parts breast - bez omezení věku, lze dle potřeby opakovat - základní vyšetřovací metoda do 40-ti let, - dle klinického stavu se doplňuje MG - kombinace s MG, kontroly zachycených benigních ložisek - sledování pooperačních stavů - kontrola léčebné odpovědi při neoadjuvantní terapii - zobrazení axilárních uzlin je standardní součástí každého UZ vyšetření prsů

BIOPSIE TENKOJEHLOVÁ - FNB - spíše punkce (léčebná) cyst či kolekcí tekutin, nežli ověřování solidních lézí CORE - CUT BIOPSIE - k ověření podezřelých ložisek, ke stanovení histologického typu (a dalších parametrů) karcinomů - měla by být provedena před každou léčbou (podle toho následná sekvence léčby) - pod UZ kontrolou - z volné ruky - pod MG - stereotaktická biopsie – k ověření suspektních mikrokalcifikací - Informovaný souhlas (event.interní příprava)

DUKTOGRAFIE - ke stanovení intraduktálních lézí v prsu při patologické sekreci z bradavky - mléčná či serózní sekrece není většinou indikací k duktografii - použití jodové kontrastní látky, lymfografická jehla, stříkačka - sondáž mlékovodu, pak aplikujeme cca 2 ml k.l. - pak MG snímek, hledáme defekty v kontrastní náplni mlékovodů

MAGNETICKÁ REZONANCE - umožňuje rozlišení maligních a benigních nádorů bez radiační zátěže - napomáhá při hledání vícečetných a neidentifikovatelných ložisek, zejména při výskytu lobulárního invazivního karcinomu a při + RA - podání k.l. i.v. (gadolinium) - typická postkontrastní křivka při karcinomu - Implantáty - při podezření na jejich rupturu

CT LASEROVÁ MAMOGRAFIE CTLM k dispozici ve FN KV v Praze 10 přes 1 rok (od 2/2007) k testaci

Rizikové faktory pro vznik Ca mammae Faktory život. stylu (kouření, alkohol, stravovací návyky, obezita, fyzická aktivita aj.) Osobní anamnéza (rasa, geografická oblast, věk, pohlaví, tělesná výška, TK, histopatologické změny v prsní tkáni – benigní zněmy, úrazy, DCIS, LCIS) Hormonální a gynekologické (menarché, menopauza, věk při prvním porodu, počet porodů, kojení, gynekol. operace – ovarektomie, hormonální manipulace a léčba) Genetické (mutace onkogenů) Ostatní faktory (vzdělání, bydliště, životní prostředí, psychologické aspekty)

Klinické vyšetření prsů a axil Samovyšetřování lx ročně vyšetření gynekologem Vyšetření praktickým lékařem Vyšetření v rámci celkového vyšetření při jakékoliv hospitalizaci Vyšetření ve specializované mamologické ambulanci Vyšetření onkologem, mamologickým týmem

Příčiny a důsledky pozdní diagnostiky C 50 v éře screeningu Rozložení nově diagnostikovaných nádorů prsu podle stádia

Epidemiologie C 50 - ČR Incidence Ca mammae ženy…120, muži 1 (absolutní počet 2008 : ženy 6416, muži 50) Mortalita ………………..31,2 (absolutní počet 1660) Prevalence ……………99 000 Procento žen v MG screeningu 30-69%, průměr 51 % (pro statisticky významné snížení mortality nutné zapojení cílové skupiny min.70% !)

Doporučená péče o nositelky (-le) genových mutací - zdravé Dispenzarizace Chemoprevence Profylaktické chirurgické výkony : (po 35-40 roce věku) - subkutánní bilater.mastektomie - primární nebo sekundární rekonstrukce (bradavka, dvorec) - bilaterální adnexektomie

Invazivní diagnostické metody - perkutánní Diagnostická punkce cyst Fine-needle aspirační cytologie (FNB) Core cut biopsie tumoru i uzliny (stereotaktický odběr) Vakuová biopsie (mamotomie) Preoperční lokalizační techniky (lokalizační dráty, pigment, klip) peroperační RTG kontrola, peroperační biopsie + okraje chirurgického řezu Lokalizace (označení) sentinelové uzliny – patent blau, scintigraficky Tc- gamasonda

Prognostické a prediktivní faktory u BC Hrají důležitou roli při výběru terapie u pacientek s karcinomem prsu. Chování tumoru je determinováno expresí genů, jež jsou nositeli určitých vlastností, pro hostitelský organismus rozhodující.

Konvenční prognostické znaky Staging Histololický typ a grading tumoru Fenotyp tumoru Zastoupení S-fáze buněk v nádoru Proliferační indexy Receptorová analýza (ER,PR, HER 2/neu a další) Lymfangioinvase

Metody microarray analýzy Hybridizační Radiační Fluorescenční (FISH) Laserové Následně pomocí softweru adaptovaného pro microarray analýzu je možné porovnávat genové vybavení různých tumorů a srovnávat s referenčními tumory.

Microarray analýza BC Nový, silný a nezávislý prognostický faktor v diagnostice umožňující predikci biologického chování tumoru. Z těchto informací lze vycházet při tvorbě individuálního cíleného léčebného plánu (tailoring therapy) pacientek s BC.

Anatomická struktura prsu Tkáň žlazová, podpůrná (pojivová), tuková Systém duktů a lobulů s radiálními jizvami Kožní kryt (s areolomamilárním komplexem) Cévní zásobení - variabilní (venózní, arteriální, lymfatické) Na růst a strukturu prsu : - vliv hormonální (HR) -fyziologický, iatrogenní, vlastní produkce hormonů v prsní tkáni vliv dalších proliferačních faktorů (prolaktin, enzymy, růstové faktory) genetické faktory, mutageny (aktinoterapie), věk, laktace

Poruchy vývoje a tvaru prsu Gigantomastie, hypoplasie, ptóza, změny tvaru (po porodu a laktaci), asymetrie, chybějící části prsu či celého prsu (pooperační, traumatické). Po vyloučení malignity (specializované mamologické poradny) řešení v kompetenci plastického chirurga. Redukční mamaplastiky, modelace, doplnění chybějící tkáně (tukem, metakrylem, silikonem), TRAM, DIEP aj. přesuny kožních či muskulokutánních laloků apod.

Mastodynie - příčiny Anamnéza (vazba na cyklus – premenstruální napětí, necyklická – asymetrické involuční procesy, fibrocystické změny v prsu) Hormonální dysbalance (E/P,prolaktin,FSH/LH,A) Nehormonální (metylxantin, nikotin, stres aj.) Poruchy prokrvení (nevhodné podprsenky, kostice) Dráždění prádlem (krajky) Benigní útvary v prsech (cysty) Traumata, hematomy, kontuze Bolesti prsních svalů po cvičení, hrudní stěny (neuropatie,cervikální radikulopatie) Tíha v prsech při ptóze velkých prsů

Sekrece z bradavky Typ : jedno-, oboustranná - čirá,vodnatá, zelená, hnědá,černá (vyprazdňování cyst, duktektázie, průvodní periduktální mastitis – MG,UZ,cytologie?, vyloučit maligní proces při jednostranné s. zobraz.metodami) - mléčná-galaktoroa (vliv prolaktinu – persistence po laktaci, hyperprolaktinemie /noční, stresová/, mikro- nebo makroprolaktinom – MRI hypofýzy- neurochirurgie, nadměrná stimulace bradavek mechanicky,antiprolaktinemika,agonisté dopaminu x iatrogenně léky /antidepresiva,neuroleptika/) - hnisavá (abscesy – UZ,ATB, chir. léčba, excise duktu po nástřiku kontrast.látkou) 30

Sekrece z bradavky Typ : jednostranná - krvavá (intracystické papilomy, intraduktální papilomy, intraduktální karcinom 20-50% ) UZ, MG, duktografie, biopsie, event. otevřená biopsie -mokvání, krvácení, retrakce bradavky – susp. karcinom (Paget.karcinom – biopsie) x ekzém, kožní manifestace boreliózy /noduly, erytém/, kožní lymfocytom, erytema chronicum migrans

Zánětlivé změny Difúzní – mastitis flegmonosa x inflamatorní karcinom Ohraničené - mastitis circumscripta - mastitis abscendens Pagetův karcinom bradavky – mokvání a krvácení z bradavky Stadium IV karcinomu mammae (penetrace do kůže) Mondorova choroba (žilní trombóza) Po neúspěšné ATB terapii nutná biopsie (excise), s výsledkem chirurgická, resp.onkologická léčba (neoadjuvantní chemoterapie, radikální operace)

Patologie axily Lymfadenopatie : - zánětlivá - meta karcinomu prsu ipsilaterální strany - meta (vzdálené) karcinomu prsu kontralaterální strany, event. z jiného origa - lymfom Diagnostika – UZ, biopsie, ATB při elevaci zánětlivých markerů, MG, MRI, CT,CT-PET (nehmatná léze!)

Nezhoubné tumory- epitelové, stromální, smíšené, vzácné Fibrom, fibromatosa Adenom Fibroadenom, sklerotický fibroadenom Fibrocystické změny Mastopatické uzly Lipom, fibroadenolipom Cysta, konvolut cyst Hyperplazie (duktální), apokrinní cysty Adenóza,sklerozující adenóza, radiální jizva Makro-, mikrokalcifikace Fyloidní tumor hamartom

Management nezhoubných lézí (solidních) Terapeutický postup : Exstirpace Core cut biopsy Kryodestrukce pod UZ konzervativně Faktory: Věk Rodinná anamnéza Kancerofobie Klinické potíže Solitární x mnohočetné Velikost, lokalizace Rychlost růstu Strukturální změny

Zhoubné nádory DCIS, LCIS Smíšené Duktální invazivní karcinom ( papilární,medulární, skirhotický, apokrinní, neuroendokrinní,skvamózní, adenokarcinom) Lobulární invazivní karcinom Karcinosarkom Maligní fyloidní tumor Maligní fibrózní histiocytom Inflamatorní Pagetův karcinom Metastatický karcinom z jiného origa

Prevence karcinomu prsu Vyhýbání se či odstranění příčiny, která nemoc vyvolává Primární prevence - nemožná (modifikace apoptózy, genová terapie či zabránění mutací) Příčina vzniku karcinomu prsu ne zcela jasná, v 70 % případů neexistují ani tzv. rizikové faktory Sekundární prevence (časná diagnostika, samovyšetřování, screening, dispenzarizace rizikových skupin)

Chemoprevence karcinomu prsu Antiestrogeny (tamoxifen) SERM (raloxifen - Evista, toremifen, droloxifen, idoxifen) agonisté (antagonisté) gonadoliberinů inhibitory aromatázy vitamíny (karotenoidy, retinoidy, vitamin A,E,C,D) selen tibolon ?

20.století Technický rozvoj radioterapie – ozáření prsu pooperační (1908 Hans Meyer) a předoperační (1921 Viktor Schmieden) Hormonální terapie (1935 Lacassange, 1938 Loester) Biologická (target) Karcinom prsu vnímán : jako systémové, nikoli lokální onemocnění

Vývoj operační techniky (1.pol.20.století) 1. Modifikace Halstedova (Meyer, Stewart) 2. Rozšíření radikality – sternotomie, resekce l.žebra, otevření předního mediastina) (Wangensteen, Dahl, Urban) 3. Pouze amputace prsu, na oblast axily aktinoterapie (Barak 1936, Mitchiner 1937, Grace 1937) 4. Lokální exstirpace nádoru, aktinoterapie - před- i pooperační (Fitzwilliams, Jacoby, Mustakalio, Hirsch, Keynes 1927) – konzervativní operace

Prs zachovávající operace 1945 Mustakalio, 1949 Baclese – reference o stejném přežití pacientek po radikálním i konzervativním výkonu s aktinoterapií 60.léta řada prací z evropských i amerických pracovišť obhajujících konzervativní operační výkony Dnes – rozšíření indikační skupiny pro konzervativní operativu, úbytek kontraindikací díky využití dalších léčebných modalit a časné detekci nádorů

Chirurgické výkony (na prsu, v axile) Radikální (modifikovaná radikální mastektomie) Parciální – konzervativní - lumpektomie, segmentektomie, tumorektomie, kvadrantektomie (prs zachovávající) - clear margins (do zdravé tkáně) Paliativní (sanační mastectomie, ne vždy do zdravé tkáně) Rekonstrukční plastické Subkutánní mastektomie (se zachováním dvorce a bradavky, kůži šetřící) Profylaktické - bilaterální mastektomie (subkutánní), bilaterální adnexektomie (nositelky genetických mutací) Exenterace axily, exstirpace sentinelové uzliny (SLN) Celkově ústup od operační radikality

Indikace k radikální operaci Velké nádory (i po neoadjuvantní terapii) Nepoměr velikosti prs x tumor Mulitcentrické nádory (různé kvadranty, lobulární typ) Rozsáhlý DCIS Invazivní Ca v kombinaci s DCIS v okolí Pagetův karcinom Recidiva (lokální) Karcinom po ozáření prsu, příp.hrudníku (pro lymfom) Karcinom v graviditě Genetické postižení pacientky Přání pacientky (kancerofobie, nesouhlas z následnou radioterapií, věk, již po operaci kontralaterální strany)

Úbytek indikací k radikálním operacím (na prsu i v axile) Vlivem časné detekce při MG screeningu Zlepšením operační techniky (multifokalita, centrální uložení tumoru) Vlivem efektu neoadjuvantní terapie (chemo-, hormono-, biologická terapie) Fenomén SLN Výhody konzervativních operací (menší krevní ztráta, menší počet komplikací časných i pozdních, psychický a kosmetický dopad)

Plastická úprava Redukce, mamaplastika Augmentace (silikon, vlastní tuková tkáň, makrolein) Korekce deficitu (tuk, makrolein, metakryl) Rekonstrukce po ME (TRAM, DIEP, posuny muskulokutánních laloků, silikon) Subkutánní mastectomie – prim. Prevence Před plastickou úpravou – vyloučení patologie prsů : mamologické vyšetření MG, sono, MRI Další monitorace obtížnější.

Diagnosticko-terapeutický algoritmus - chyby - pacient (pozdní diagnostika) (Ne)pochopitelné obavy i symptomatických pacientek z potvrzení maligní diagnózy Zahájení nekonvenční terapie (léčitel, nutriční metody, přírodní preparáty, Ovosan,Iscador aj.) Odklad diagnostiky a terapie z osobních důvodů (rodinných, náboženských, psychických-deprese, obavy z negativních průvodních jevů terapie) Nezájem o vlastní zdraví – sociálně slabší skupiny, staré osamělé osoby, seniorské domy vysoce pracovně zaneprázdněné skupiny

Diagnosticko-terapeutický algoritmus - chyby - první linie (pozdní diagnostika) Nezainteresovanost v péči o prsy Opomenutí anamnestických dat a rizikových faktorů Podcenění varovných klinických a subklinických signálů : inflamatorní karcinom léčený jako zánět kožní meta léčené jako vyrážka podcenění nálezů u kojících žen Riziková věková skuúina 40-45 let Opomenutí konzultace sporných či suspektních nálezů na specializovaném pracovišti : provádění neadekvátních operací operace plastické bez konzultace s onkomamologem chybné sekvence terapeutických modalit

Diagnosticko-terapeutický algoritmus - chyby - specialista (pozdní diagnostika) Podíl specializovaných center (akreditace, standardy personální, přístrojové, počty vyšetření aj.) chyba v metodě (až 15 % falešně negat.MG) Inflamatorní tumor Intervalový tumor Excentricky lokalizovaný tumor mimo dosah MG Vysoce denzní tkáň, gigantomastie Paget tumor Technicky chybné provedení Neprovedení 2.čtení u sporných případů

Závěr Zvýšit informovanost žen (o zhoubných i nezhoubných chorobách prsu) ambulantní pohovor,osvěta, media, propagační akce – časnější záchyt nádoru, lepší prognóza Identifikace rizikové skupiny (praktický lékař, gynekolog, jiný specialista ?) rodinná zátěž,rizikové faktory, věk, Lynchův sy, BRCA pozitivita Screeningová mamografie - rozšířit počet cílové skupiny žen (možnost reference všemi lékaři, ne jen gynekologem a praktikem jako dosud) - Správný diagnostický postup bez časové prodlevy - Správný léčebný postup – týmová spolupráce