Propojení metabolických drah Alice Skoumalová

? Významné metabolické dráhy z hlediska integrace metabolismu: Syntéza a degradace glykogenu Glykolýza Glukoneogeneze Syntéza a oxidace MK Lipogeneze, lipolýza Syntéza a degradace proteinů Močovinový cyklus Kde probíhají Kdy probíhají Jak jsou kontrolovány ?

Metabolické stavy 1. Resorpční fáze po dobu vstřebávání živin z GIT (~ 2 h) glukóza je hlavní energetický zdroj 2. Postresorpční fáze mezi jídly (~ 2 h po jídle - do dalšího jídla) mastné kyseliny jsou hlavní energetický zdroj 3. Hladovění více než 3 dny mozek začne metabolizovat ketolátky

Hormonální řízení přechodu mezi metabolickými stavy:

Resorpční fáze:

Regulace po jídle:

++ - + Oxidace substrátů po jídle: Tkáň Glukóza MK Ketolátky Ak Nervová ++ - Svaly + Srdce Játra GIT Ledviny

Resorpční fáze: pankreas: vstřebání glukózy a aminokyselin do portální cirkulace vstřebání triacylglycerolů v chylomikronech do systémové cirkulace zvýšení koncentrace glukózy v portální krvi pankreas: zvýšená sekrece inzulínu, snížená sekrece glukagonu jaterní tkáň: syntéza jaterního glykogenu syntéza triacylglycerolů syntéza proteinů svalová tkáň: syntéza svalového glykogenu syntéza proteinů tuková tkáň: syntéza triacylglycerolů ukládání triacylglycerolů z chylomikronů

oxidace živin z potravy: Resorpční fáze: 1 oxidace živin z potravy: oxidace glukózy, mastných kyselin, aminokyselin ZISK ENERGIE konečné produkty metabolické přeměny živin: CO2, H2O, ATP, močovina 2 tvorba zásob: syntéza glykogenu (játra, svaly) syntéza triacylglycerolů (tuková tkáň) syntéza proteinů (játra, kosterní svaly)

Klinická korelace 56 letý pacient s váhou 120 kg při výšce175 cm - BMI 39,18, centrální typ obezity - nízká fyzická aktivita, zadýchává se - zvýšený krevní tlak Diagnóza: Obezita Laboratorní vyšetření: celkový cholesterol ↑ Rodinná anamnéza: hypercholesterolémie, AIM Rizika: metabolický syndrom, kardiovaskulární choroby, DM typ II Terapie: redukce váhy

Metabolické změny u obesity: Nadměrné ukládání tuků Delší doba resorpční fáze x krátká doba postresorpční fáze

Postresorpční fáze:

Regulace nalačno:

Postresorpční fáze: pankreas: snížená sekrece inzulínu, zvýšená sekrece glukagonu A) aktivace lipolýzy v tukové tkáni uvolnění mastných kyselin a glycerolu stoupající hladina volných mastných kyselin v plazmě využití mastných kyselin jako energetického substrátu šetření glukózy (zejména srdce a kosterní svaly) zvýšení hladiny volných mastných kyselin v játrech syntéza ketolátek (energie pro srdce, svaly, ledviny) B) aktivace glukoneogeneze syntéza glukózy de novo (játra, ledviny) zajištění zásobení mozkové tkáně glukózou

oxidace substrátů ze zásob: Postresorpční fáze: 1 oxidace substrátů ze zásob: glukózy (tkáně závislé na glukóze) mastných kyselin (svaly, játra) ketolátek (svaly, ledviny): tvorba ketolátek z mastných kyselin uvolněných z triacylglycerolů 2 homeostáza glukózy: degradace jaterního glykogenu glukoneogeneze 3 degradace proteinů a syntéza močoviny

Coriho a alaninový cyklus Degradace proteinů: aminoskupiny přeneseny na pyruvát, vznik alaninu Alanin transportován do jater: uhlíkový skeleton přeměněn na glukosu, dusík konvertován na močovinu Coriho cyklus: Laktát (anaerobní glykolysa) -transportován do jater -konvertován na glukosu (glukoneogenese, ATP) Glukosa na místo spotřeby

Hladovění:

Hladovění: pankreas: snížená sekrece inzulínu, zvýšená sekrece glukagonu A) svaly sníží oxidaci ketolátek zvýší se koncentrace ketolátek v krvi mozek začne oxidovat ketolátky šetření glukózy šetření proteiny B) snížení glukoneogeneze snížená produkce močoviny

Kapacita tkání pro metabolické dráhy: Proces Játra Tuková tkáň Ledviny Svaly Mozek Erytrocyty Krebsův cyklus + + + + + - - β-oxidace MK Syntéza ketolátek + Oxidace ketolátek + + + hladovění Glykolýza (aerobní) Glykolýza (anaerobní) - - - + + + cvičení Syntéza a degradace glykogenu Glukoneogeneze Močovinový cyklus Lipogeneze

++ - + Oxidace substrátů během hladovění: Tkáň Glukóza MK Ketolátky Ak Nervová ++ - + Svaly Srdce Játra GIT Ledviny

Změny v koncentracích energetických substrátů v krvi během hladovění:

Klinická korelace 23 letá pacientka s 40 kg při výšce175 cm s potřebou dále hubnout - BMI 13,06 - stále unavená - 5 měsíců amenorhea Diagnóza: Mentální anorexie Hospitalizace (snížená teplota, puls a tlak) Laboratorní vyšetření: krev glukóza 3,6 mmol/l ketolátky 4200 μM/l (norma 70) moč ketolátky Terapie: výživa, psychiatr

Mechanismy zapojené do „přepínání“ metabolických drah v játrech Dostupnost substrátu Allosterické efektory Kovalentní modifikace Indukce/represe enzymů rychlá odpověď pomalá odpověď

Allosterické regulace po jídle

Allosterické regulace hladovění Další allosterické efektory: cAMP, AMP

Metabolické změny u nízkosacharidové ketogenní diety: Játra zůstávají glukogenní a ketogenní i po jídle AK jsou konvertovány na glukózu, glykogen, ketolátky Neodbourávají se svalové proteiny

AMP-aktivovaná proteinkináza (nedostatek energie) Kovalentní modifikace Hormony (hladovění x jídlo) AMP-aktivovaná proteinkináza (nedostatek energie) Po jídle inzulín → defosforylace

Kovalentní modifikace po jídle defosforylace enzymů

Kovalentní modifikace hladovění fosforylace enzymů

Indukce/represe enzymů po jídle

Indukce/represe enzymů hladovění

Indukce/represe enzymů Jaterní enzymy ovlivněné indukcí/represí: Enzym Stav metabolismu Ovlivněný proces Glukokináza Po jídle Glu → TG Citrátlyáza Acetyl-CoA-karboxyláza Syntáza MK Malic enzym Produkce NADPH Glukóza-6-P-dehydrogenáza Glukóza-6-fosfatáza Hladovění Produkce krevní glukózy Fruktóza-1,6-fosfatáza Fosfoenolpyruvát-karboxykináza

Metabolické změny v těhotenství: Inzulinová rezistence (placentární steroidy) → po jídle ↑ Glu a inzulin Rychlejší přechod do postresorpční fáze (rychlejší pokles Glu, inzulinu, AK) → rozvoj hypoglykémie Stimulace lipolýzy (placentární laktogen) Glukagon → ketogeneze

Meziorgánové výměny aminokyselin Udržování poolu aminokyselin:

Metabolismus aminokyselin nalačno:

Metabolismus dusíku v játrech:

Glukózo-alaninový cyklus:

Metabolismus glutaminu:

Meziorgánová výměna aminokyselin během postresorpční fáze:

Hormonání regulace jaterního metabolismu aminokyselin v postresorpčním stavu

Principy řízení toku aminokyselin mezi tkáněmi: NH3 je toxické → alanin, glutamin Glutaminový pool exkrece protonů (NH4+) živina (střevo, ledviny, buňky imunitního systému) zdroj dusíku pro biosyntetické reakce (buňky imunitního systému) transport glutamátu v mozku BCAA (valin, leucin, isoleucin) → konverze na meziprodukty TCA (většina tkání) Aminokyseliny jsou hlavní substráty pro glukoneogenezi Turnover proteinů determinuje velikost poolu aminokyselin

Funkce glutaminu: Zdroj energie (střevo, ledviny, imunitní systém) Proteosyntéza Exkrece protonů Donor dusíku pro syntézu purinů, pyrimidinů, NAD+, aminocukrů, asparaginu Donor glutamátu pro syntézu glutationu, GABA, ornitinu, argininu, prolinu

Souhrn: Metabolismus „přepíná“ mezi více metabolickými stavy v závislosti na jídle aby byl dostatek substrátů pro oxidace (i během hladovění) aby organismus vydržel déle bez jídla (šetření proteiny) řízeno hormonálně Mechanismy řízení „přepínání“ metabolismu (dostupnost substrátu, allostericky, fosforylací, množství enzymu) Změny v cyklu jídlo/hlad u různých metabolických stavů Různé orgány spolupracují ve vzájemných přeměnách aminokyselin

Schémata použitá v prezentaci: Marks´ Basic Medical Biochemistry, A Clinical Approach, third edition, 2009 (M. Lieberman, A.D. Marks) Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, sixth edition, 2006 (T.M. Devlin)